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中藥聯(lián)合化療的減毒增效作用研究進(jìn)展
- 來(lái)源： 新特藥房藥訊 作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽： 發(fā)布時(shí)間：2007/11/19 17:20:00
《中華現(xiàn)代中西醫(yī)雜志》 2005 年 8 月 第 3 卷 第 16 期
李航 潘立群 郁忠新
作者單位: 1 210029 江蘇南京，南京中醫(yī)藥大學(xué)（2003級(jí)碩士研究生）
2 210029 江蘇南京，江蘇省中醫(yī)院心胸外科
3 210029 江蘇南京， 《江蘇中醫(yī)藥》編輯部
【摘要】 目的 研究中藥在腫瘤化療中的減毒增效作用。方法 綜述有關(guān)中藥在此方面的動(dòng)物研究和臨床應(yīng)用的文獻(xiàn)。結(jié)果 中藥能提高腫瘤的化療療效和減輕毒副反應(yīng)。結(jié)論 中藥制劑在腫瘤治療中的應(yīng)用有廣闊的前景。
【關(guān)鍵詞】 中藥;腫瘤化療;減毒增效作用
保護(hù)正常組織免受化療的損害從而減輕毒副作用，提高腫瘤組織對(duì)化療的敏感性，無(wú)疑是提高惡性腫瘤治療效果的重要途徑。多年來(lái)，我國(guó)在運(yùn)用中藥防治化療毒副作用和提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療敏感性的研究中，已取得較大進(jìn)展。本文就近10年來(lái)中藥對(duì)腫瘤化療增效減毒作用的實(shí)驗(yàn)與臨床研究進(jìn)展加以綜述。
保護(hù)正常組織免受化療的損害從而減輕毒副作用，提高腫瘤組織對(duì)化療的敏感性，無(wú)疑是提高惡性腫瘤治療效果的重要途徑。多年來(lái)，我國(guó)在運(yùn)用中藥防治化療毒副作用和提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療敏感性的研究中，已取得較大進(jìn)展。本文就近10年來(lái)中藥對(duì)腫瘤化療增效減毒作用的實(shí)驗(yàn)與臨床研究進(jìn)展加以綜述。
1 中藥對(duì)化療毒副反應(yīng)的防治或減輕作用
11 減緩胃腸道反應(yīng) 彭成等［1］通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)四君子湯可以升高胃腸細(xì)胞線粒體數(shù)目，增進(jìn)琥珀酸脫氫酶和細(xì)胞膜Na+－K+－ATP酶活性，降低血清LPO含量，增強(qiáng)SOD活性，能擴(kuò)張腸系膜微動(dòng)脈管徑，增加毛細(xì)血管開(kāi)放，并能增加正常小鼠胃黏膜血流量，這能加強(qiáng)化療藥物對(duì)胃腸細(xì)胞所引起的損傷修復(fù)作用，降低化療藥物的消化道反應(yīng)。臨床觀察用參苓白術(shù)散加味防治化療患者的消化道毒副反應(yīng),通過(guò)設(shè)立治療組與對(duì)照組比較,發(fā)現(xiàn)惡心嘔吐、食欲不振及腹瀉的反應(yīng)率均有降低,統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果差異有顯著性(Ｐ<0.05)［2］。設(shè)西藥鹽酸昂丹斯瓊為對(duì)照組，用旋覆代赭湯加味對(duì)72例化療的惡性腫瘤患者進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)對(duì)順鉑(DDP)化療組與非DDP化療組的止嘔有效率分別為927%、935%,高于西藥對(duì)照組的878%、87%［3］。半夏瀉心湯在食管癌化療中的減毒作用證明,在療程完成率、控制胃腸道反應(yīng)等諸方面均有滿意的療效［4］。另外,有研究表明小半夏加茯苓湯［5］、止吐合劑［6］等均有防治嘔吐反應(yīng)的作用。
12 改善骨髓抑制 研究表明，頤康沖劑對(duì)阿霉素(ADM)、絲裂霉素(MMC)和5-氟尿嘧啶（5-FU）所致小鼠白細(xì)胞下降有極顯著提升效果,與單用ADM、MMC、5-FU組相比,分別提升60.04%、71.41%、72.26%,能使荷瘤小鼠白細(xì)胞數(shù)超過(guò)空白水平［7］。此外,益元化濁湯［8］、補(bǔ)腎生精化血湯等［9］均能減輕化療的毒副作用,促進(jìn)造血功能的恢復(fù)。皋聰?shù)龋?0］對(duì)養(yǎng)正合劑的升白作用進(jìn)行了研究，用該合劑按生藥計(jì)(15～30)g/kg給小鼠灌胃連續(xù)10天，對(duì)CTX引起的正常及S180肉瘤小鼠白細(xì)胞和骨髓DNA含量的降低有顯著的升高作用。十全大補(bǔ)沖劑也顯示對(duì)化療藥物所致白細(xì)胞下降起到明顯保護(hù)作用［11］。通過(guò)研究參芪補(bǔ)苦復(fù)方(GAFS)對(duì)粒系造血的影響,結(jié)果表明,GAFS對(duì)CTX所致外周血白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)下降具有對(duì)抗和促恢復(fù)作用,能防治骨髓有核細(xì)胞數(shù),粒－巨噬系祖細(xì)胞(CFU－GM)數(shù)的減少,促進(jìn)CFU-GM增殖并誘導(dǎo)其向粒－巨噬系分化［12］。
13 減輕免疫抑制 實(shí)驗(yàn)研究表明,中藥合劑補(bǔ)腎抗衰靈可以增強(qiáng)荷瘤小鼠NK細(xì)胞活性,并能顯著增強(qiáng)巨噬細(xì)胞（MΦ）的吞噬能力［13］。對(duì)枸杞多糖（LBP）的研究發(fā)現(xiàn)，其能夠恢復(fù)和提高S180荷瘤小鼠脾細(xì)胞數(shù)及活化T細(xì)胞增殖能力,明顯促進(jìn)NK細(xì)胞活性和TNF分泌水平［14］。曲衛(wèi)敏等［15］用紅細(xì)胞C3b花環(huán)和免疫復(fù)合物花環(huán)形成試驗(yàn)觀察了四君子湯與CP合用對(duì)S180荷瘤小鼠紅細(xì)胞免疫功能的影響及抑瘤作用，結(jié)果表明:四君子湯能增強(qiáng)小鼠紅細(xì)胞C3b花環(huán)形成率和血清中紅細(xì)胞黏附促進(jìn)因子水平，降低免疫復(fù)合物花環(huán)形成率以及免疫黏附抑制因子的水平，并能拮抗CP的免疫抑制作用,增強(qiáng)抑瘤效應(yīng)。扶正復(fù)方中藥白龍片配合化療治療中晚期惡性腫瘤患者41例,以單純化療22例作為對(duì)照,結(jié)果表明治療組患者CD3+和CD4+/CD8+比值升高(Ｐ<0.01)［16］;用參芪扶正注射液配合化療治療消化道腫瘤,證實(shí)該注射液可以提高自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及Ｔ淋巴細(xì)胞亞群的活性［17］。肺癌患者化療期間應(yīng)用香菇多糖（lentinan）治療,結(jié)果許多免疫學(xué)指標(biāo)包括Ｔ細(xì)胞亞群、NK細(xì)胞活性、SIL－1R及IL－2水平均差異有顯著性(Ｐ<0.01，Ｐ<0.05)［18］。
14 防止多器官功能損傷 周世文等［19］以十全大補(bǔ)加減方對(duì)DDP的腎毒性防治效果進(jìn)行了觀察，結(jié)果對(duì)小鼠腹腔注射DDP(5mg/kg，連續(xù)5天)所致的尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）含量升高和乳酸脫氫酶(LDH)活性升高有顯著的降低作用，對(duì)BUN和Cr的降低效果劑量以每只小鼠0.8ml/d（生藥1g/ml）為最好，而對(duì)LDH的降低以1.0 ml/d為最佳，說(shuō)明了本品能明顯抑制DDP的腎毒性反應(yīng)。如研究參麥注射液對(duì)ADM化療后小鼠心、肝、腎功能的影響,結(jié)果表明ADM化療后,小鼠肝功能受到明顯損害(Ｐ<0.01),而ADM加參麥組則無(wú)明顯影響(Ｐ>0.05),證實(shí)參麥注射液能減輕ADM對(duì)小鼠肝臟的毒性作用［20］。還有實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明人參皂苷（PE）對(duì)DDP所致大鼠腎損害具有保護(hù)作用［21］。
2 中藥對(duì)化療藥物具有增敏作用
21 中藥逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥 多藥耐藥(multi drug resistance，MDR)是指腫瘤細(xì)胞對(duì)一種抗腫瘤藥物產(chǎn)生抗藥性的同時(shí),對(duì)其他結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制不同的抗腫瘤藥物產(chǎn)生交叉耐藥性。MDR是腫瘤化療失敗的重要原因之一。能夠逆轉(zhuǎn)MDR的藥物稱化療增敏劑(chemosensitizer),近來(lái)發(fā)現(xiàn)一些西藥具有抑制MDR的作用 ,但其中不少有嚴(yán)重的心血管及腎臟毒性,降低了它們的臨床應(yīng)用價(jià)值,國(guó)內(nèi)學(xué)者將更多注意力轉(zhuǎn)向無(wú)毒或低毒的中藥。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)多種中藥單體成分如漢防己堿(TTD)、輪環(huán)藤堿(CCN)、蝙蝠葛堿(DRC)和小檗胺(BBM)等可逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性［22］。中藥復(fù)方制劑R1經(jīng)體外研究證實(shí)能夠逆轉(zhuǎn)耐ADM的人乳腺癌細(xì)胞MCF-7/adr對(duì)羅丹明123或ADM的耐藥,經(jīng)R1處理后,MCF-7/adr細(xì)胞的mdr-1mRNA表達(dá)降低,p-gp表達(dá)下降［23］。在體內(nèi)試驗(yàn)后,以TTD行裸鼠腹腔注射,能明顯延緩耐ADM的人乳腺癌MCF-7/adr實(shí)體瘤的生長(zhǎng)(抑瘤率為54.9%)。而TTD在體內(nèi)逆轉(zhuǎn)ADM耐藥性的有效劑量?jī)H為該藥LD50的1/19［23］。
22 中藥誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡又稱程序性死亡(programmed cell death,PCD)，是在內(nèi)外因素誘導(dǎo)下,由多基因參與調(diào)控的主動(dòng)的細(xì)胞死亡。如能提高腫瘤細(xì)胞凋亡率或逆轉(zhuǎn)其凋亡抗性,就有可能提高化療效果。目前發(fā)現(xiàn),許多中藥可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。鄭瑾等［24］經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn):活血化瘀復(fù)方具有抑制白血病細(xì)胞生長(zhǎng),誘導(dǎo)白血病K562細(xì)胞凋亡的作用。陳培豐［25］結(jié)合清熱消積方和單味蛇六谷的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果,認(rèn)為清熱解毒法誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡是其抗腫瘤作用機(jī)制之一。有實(shí)驗(yàn)表明,將中藥蟾酥靈與人急性早幼粒白血病細(xì)胞共育時(shí),能明顯抑制細(xì)胞生長(zhǎng),細(xì)胞呈典型的凋亡形態(tài)學(xué)改變［26］。許多學(xué)者對(duì)劇毒中藥雄黃的抗癌機(jī)制進(jìn)行了大量研究［27］,雄黃可通過(guò)誘導(dǎo)荷瘤(L1210和H22)小鼠的腫瘤細(xì)胞凋亡,抑制細(xì)胞DNA的合成等多種因素發(fā)揮抗腫瘤作用。
3 其他
有研究發(fā)現(xiàn),不同劑量的豬苓多糖（757）與DDP合用,與單用DDP相比,可明顯提高DDP對(duì)小鼠移植腫瘤S180、Lewis及H22三種瘤株的抑瘤率(P<0.01)［28］。單獨(dú)應(yīng)用欖香烯（elemene）、ADM、5-FU時(shí),腎透明細(xì)胞癌細(xì)胞株(KCC)可表現(xiàn)出對(duì)這些藥物不同程度的抗拒,而elemene與ADM或與5-FU合用后,對(duì)KCC的抑制率則明顯增強(qiáng)［29］。采用57.8nmol/L與115.6nmol/L的6F（中藥半邊旗的有效成分）對(duì)人早幼粒白血病HL-60細(xì)胞的殺傷率分別為10.7%和41.7%,而與2-cldado、CDDP、VCR及5-FU合用后,均可不同程度增加殺傷作用。研究表明,6F可使腫瘤細(xì)胞停滯在S期,部分在G2/M期,6F還可抑制腫瘤細(xì)胞的TOPO酶活性,升高細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度,這些因素可能是6F使化療藥物增效的重要原因［30］。有報(bào)道人參總皂苷(TSPG)可刺激白血病祖細(xì)胞(CFU-AML)在體外增殖,并使高三尖杉酯堿(homoharringtonine)、CAR、ADM和足葉乙苷(etoposide)對(duì)CFU-AML的抑制率提高1.84～2.23倍［31］。以荷S180瘤小鼠為模型,發(fā)現(xiàn)小檗胺衍生物(EBB)分別與CTX和MMC聯(lián)合使用時(shí),能使后兩者抑瘤能力增強(qiáng),并提高生活質(zhì)量［32］。除中藥單體成分外,在復(fù)方制劑研究中,也有不少成功的經(jīng)驗(yàn)。用古方十全大補(bǔ)沖劑(JTT-1)配合MMC與5-FU的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示:JTT-1沖劑能使化療藥對(duì)3種荷瘤動(dòng)物模型抑瘤率分別提高460%～18.80%(S180)、14.29%～15.91%(Lewis)、1280%～12.95%(H22),且結(jié)果重現(xiàn)性好［33］。實(shí)驗(yàn)表明,固本抑瘤Ⅱ號(hào)方能顯著增強(qiáng)CTX、5-FU抗小鼠肉瘤S180和肝癌的作用,且未見(jiàn)有明顯毒性增加［34］。
4 未來(lái)展望
我國(guó)中藥資源豐富,中藥在對(duì)腫瘤化療增效減毒方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，具有廣泛的臨床應(yīng)用前景。但是,目前在中藥聯(lián)合化療的抗腫瘤增效作用研究中,仍存在較多問(wèn)題:（1）與臨床研究相比,實(shí)驗(yàn)研究相對(duì)滯后,有些甚至還在低水平上重復(fù),許多實(shí)驗(yàn)還停留在表面現(xiàn)象的觀察和機(jī)制的推測(cè)上；（2）很多中藥配合化療增效機(jī)制的研究著眼點(diǎn)較多局限在對(duì)機(jī)體免疫功能的影響,比較單一；（3）當(dāng)前對(duì)化療增效減毒作用的實(shí)驗(yàn)研究指標(biāo)大多數(shù)局限在生化、免疫等檢查上，缺乏分子水平的探討，尤其是耐藥基因(如MDR)、P－糖蛋白(PGP)、拓?fù)涿福?(TOPO－2)、鈣調(diào)素(Ca－m)等反映腫瘤細(xì)胞耐藥性的分子水平上的檢測(cè)指標(biāo)；（4）對(duì)于化療后出現(xiàn)的中醫(yī)證型特點(diǎn)的研究比較少，今后應(yīng)加強(qiáng)對(duì)化療后出現(xiàn)的中醫(yī)證型變化的研究，以滿足臨床實(shí)踐的需要。
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