治療中國HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者的療效和安全性研究

　　目的：評價代丁^TM治療服用拉米夫定后抗藥或證實YMDD變異的HBeAg陽性慢性乙型肝炎病毒感染者的療效和安全性。

 

　　方法：在中國的六個研究中心共入組了服用拉米夫定后抗藥的或證實YMDD變異的209例可評價病例。這些患者停用原來的拉米夫定，105例隨機進入代丁^TM 100mg/天治療組，104例隨機進入拉米夫定100mg/天治療組，療程48周。在進入研究前，這些患者的基礎情況有可比性，代丁^TM組和拉米夫定組各有男性81.0%和90.4%，基線1og10 (HBV-DNA) 拷貝/毫升分別為7.30±1.20和7.28±1.21。

 

　　療效結果：在治療48周時，1og10(HBV-DNA) 拷貝/毫升水平的下降均值代丁^TM組為2.71±2.458，顯著高于拉米夫定組的1.07±2.181，P<0.001；代丁^TM使用HBV-DNA降至10⁴拷貝/毫升以下或較用藥前降低2log10(HBV-DNA) 拷貝/毫升的受試者比例為61.9%，顯著高于拉米夫定組的29.8%，P<0.001；代丁^TM組受試者的ALT復常率為54.3%，顯著高于拉米夫定的33.7%，P<0.01。代丁^TM組和拉米夫定組的HBeAg陰轉率、血清轉換率和聯合應答率比較無統計學差異。

 

　　安全性結果：代丁^TM治療48周后不良事件發生率為10.5%，與拉米夫定組的20.2%比較無統計學差異。代丁^TM對生命體征、血常規、BUN、Cr、血糖、電解質等沒有顯著臨床意義的影響。代丁^TM組和拉米夫定組分別有1例和2例因不良事件退出。

 

　　結論：在既往服用拉米夫定抗藥的HBeAg陽性慢性乙型肝炎病人中，代丁^TM10mg/天治療48周的療效顯著優于拉米夫定，不良事件發生率較低，未發現對腎功能的損害。

 

　　乙型肝炎是由乙型肝炎病毒 (HBV) 引起的一種嚴重危害人類健康的疾病。據統計，世界上大約有3.5億慢性HBV攜帶者。在中國，人群中HBV的感染率達到10%--20%。我國現患乙肝2800萬，現患率為2770/10萬，且三分之一的人會演變成慢性肝炎、肝硬化或肝癌。用抗病毒治療來清除HBV是根本的治療措施。目前在美國已經批準的抗HBV藥物有干擾素、拉米夫定，阿德福韋酯和恩替卡韋。阿德福韋酯 (adefovirdipivoxil) 是腺嘌呤酸酯化合物阿德福韋(adefovir) 的前藥，口服后可迅速水解為阿德福韋而發揮抗病毒作用。阿德福韋在細胞內的活性代謝物為二磷酸阿德福韋，后者選擇性抑制HBV  DNA聚合酶。由于阿德福韋的磷酸酯基帶負電荷，阿德福韋口服后在腸內吸收不佳，因此開發了前藥—阿德福韋酯，以提高生物利用度�？诜�后前藥部分迅速被酯酶水解釋放出游離的阿德福韋進入門靜脈和全身循環。有大規模臨床研究證實，阿德福韋對HBeAg陽性或HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者均有很好的療效和安全性。我國第一個研制成功的阿德福韋酯——代丁^TM，已經在2003年8月——2004年10月在六個研究中心完成了治療慢性乙型肝炎的臨床研究。現將結果報告如下。

 

　　評價代丁^TM治療服用拉米夫定后抗藥或證實YMDD變異的HBeAg陽性慢性乙型肝炎病毒感染者的療效和安全性。

 

　　本研究是隨機、拉米夫定對照、雙盲雙模擬設計。符合入組條件的受試者在兩周內進入研究，停用原來服用的拉米夫定，按1：1隨機接受代丁^TM每日10mg或拉米夫定每日10mg治療，療程48周。在用藥后第4、8、16、24、36、48周進行隨訪。每次隨訪時進行生命體征、血常規、ALT的檢查。治療前、治療24周和治療48周時將血清送至中心實驗室，統一以熒光PCR法進行HBV-DNA定量檢測，用于療效評估。在整個研究期間不允許使用全身抗病毒、抗腫瘤、全身皮質激素或免疫調節治療，也不允許使用有或可能有抗HBV療效或降酶作用的其它藥物。研究者記錄所有治療過程中發生的不良事件。

 

　　必須滿足以下所有標準才能入組：1) 年齡≧18歲，并≦65歲； 2) 篩選前連續應用拉米夫定≧6個月； 3) HBsAg陽性，HBeAg陽性，同時HBsAg陰性，并且在篩選期內HBV-DNV≧10⁵拷貝/ml；4) 研究藥物首劑前6個月期間兩次升高的血清ALT>ULN但≦10×ULN，至少有一次檢測時間距離首次給藥不超過14天； 5) 明確的YMDD變異，或在拉米夫定治療期間曾出現過1og10 (HBV-DNA) 水平下降后又長高2og10拷貝/ml； 6) 育齡婦女在研究藥物首劑前24小時內尿或血妊娠實驗陰性。

 

　　如果受試者符合以下任一標準，將不能參加該項研究： 1) 孕婦或哺乳期女性；  2) 在前6個月內接受過干擾素治療、免疫調節治療、細胞毒治療，或在研究期間預期可能需要進行這些治療；  3) 抗HAN-IgM、HCV-RNA或抗HDV、抗HEV或抗HIV陽性；  4) 血清肌酐>正常上限的1.5倍；  5) 疑有肝癌或甲胎蛋白值>100ng/ml；  6) 有食管靜脈曲張出血史、腹水或其它肝臟失代償證據 (Childs B-C) ；  7) 進入試驗前的一年內酗酒或吸毒；  8) 有肝炎以外其他任何嚴重疾病，研究者認為可能影響患者的治療、隨訪或評估；  9) 篩選前3個月接受過其他研究藥物；  10) 對核苷或核苷類似物過敏；  11) 不能或不愿提供知情同意或不能遵守試驗要求者。

 

 

　　主要療效指標：主要療效指標為：治療48周時1og10(HBV-DNA) 水平的下降值。

 

　　次要療效指標：次要療效指標為：1) 治療24周時1og10 (HBV-DNA) 水平的下降值；  2) 治療24周和48周時病毒應答率：即與基線相比1og10 (HBV-DNA) 水平下降≧2(1og10拷貝/ml) 或HBV  DNA水平≦10⁴拷貝/ml的病人比例；  3) 治療24周和48周時血清生化應答率，即血清ALT復常的病人比例；  4) 治療24周和48周時HBeAg陰轉和血清轉換的病人比例，血清轉換定義為：血清HBeAg陰轉及HbeAg出現。

 

　　探索性分析指標：本研究還分析了如下探索性指標：1) 治療48周時的聯合應答率，指治療48周時同時出現HBeAg血清陰轉、ALT復常和1og10(HBV-DNA) 水平下降≧2(1og拷貝/ml) 或HBV-DNA水平≦104拷貝/ml的病人比例；  2) 治療前YMDD檢測陽性的患者在治療48周時的以上療效參數。

 

　　安全性指標：對生命體征和實驗室參數，比較各組中發生異常檢測值的比例。比較組間不良事件的發生率。對提前退出的病例，和嚴重不良事件進行描述分析。

 

 

　　受試者及其基礎情況：本研究實際入組210例。1例隨機后沒有任何數據，故ITT分析人群為209例，其中代丁^TM組105例，拉米夫定組104例；共有10例受試者沒有完成48周治療或48周的中心實驗室數據缺失從PP分析中剔除，故PP分析人群199例，其中代丁^TM組98例，拉米夫定組101例。療效分析以ITT分析為主，當PP分析與ITT分析結果不一致時，進一步分析討論。兩組受試者治療前的基礎情況有可比性，見表1。

性別 (男性)   例數 (1%)       　85 (81.0%)          　94 (90.4)           >0.05

體重 (kg)    均值±標準差     　64.9±10.54           66.7±11.91         >0.05

ALT (U/L)    均值±標準差     　112.0±90.60          116.3±92.3         >0.05

肝硬化        例數 (%)        　6 (5.7%)            　3 (2.9%)            >0.05

 

　　1.在治療24周和48周時，代丁^TM10mg/天治療組的血清Log10 (HBV-DNA) 下降、病毒應答率和ALT復常都較拉米夫定100mg/天治療組有非常顯著性提高。見表2。

　　　　　　　　　　24周        2.40±2.217         　　0.94±2.056     P<0.001

Log10(HBV-DNA)下降  48周        2.71±2.485           　1.07±2.181     P<0.001

病毒應答率*         24周        62 (59.0%)              31 (29.8%)      P<0.001

例數 (%)            48周        65 (61.9%)              31 (29.8%)      P<0.001

ALT復常率           24周        57 (54.3%)              36 (34.6%)      P<0.001

　　*病毒應答率定義為：HBV-DNA降至10⁴拷貝/毫升以下或較用藥前降低2log10 (HBV-DNA) 的患者比例。

　　

　　2.在治療24周和48周時，代丁^TM10mg/天治療組的血清HBeAg 陰轉率、HBeAg血清轉換率與拉米夫定100mg/天治療組之間沒有統計學差異。見表3。

 

　　　　　　　　　　　　　　　　代丁^TM10mg        拉米夫定100mg   

 　　　　　　　　　　　　　　　　(n=105)            (n=104)

HBeAg陰轉        24周           14 (13.3%)        18 (17.3%)          P>0.05

HBeAg血清轉換*   24周            5 (4.8%)         11 (10.6%)          P>0.05

　　*HBeAg血清轉換定義為血清HBeAg陰轉時出現HBeAg。

 

　　3. 代丁^TM治療組與拉米夫定治療組在聯合應答率分別為18.1%和10.6%，雖然代丁^TM組略高于拉米夫定組，但兩組沒有統計學顯著性差異。

 

　　4. 代丁^TM治療組和拉米夫定治療組分別有30例和28例患者進行了YMDD檢測，結果陽性的分別為29例 (29/30) 和28例 (28/28) 。在治療48周時，對YMDD陽性患者中進行的療效分析與整體分析的結果是一致的。見表4。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　 代丁^TM10mg      拉米夫定100mg

Log10(HBV-DNA)下降   均值±標準差   3.23±2.849      0.72±2.501       P<0.001

病毒應答率            例數(%)       22 (75.9%)       4 (14.3%)         P<0.001

ALT復常率             例數(%)       20 (69.0%)       9 (32.1%)         P<0.01

血清轉換率            例數(%)        6 (20.7%)       5 (17.9%)         P<0.05

血清HBeAg陰轉率       例數(%)        7 (24.1%)       7 (25.0%)         P<0.05

 

　　代丁^TM10mg/天治療48周后不良事件發生率為10.5%，與拉米夫定100mg/天治療組生的不良事件為：肝區不適，腹瀉，下肢酸痛等。對腎功能無顯著影響。

 

　　乙肝病毒對拉米夫定抗藥性的出現已經被廣泛注意到。慢性乙型肝炎受試者應用拉米夫定治療3個月后，即使正在治療當中，HBV  DNA也會升高到用藥前水平，即產生了拉米夫定的抗藥性。在治療一年后有16—32%的受試者發生YMDD變異，當治療五年后這一比例升高到69%。隨著拉米夫定治療時間的延長，抗藥性大約每年增加25%。因此，幾乎所有的乙肝病毒感染受試者在持續拉米夫定治療中都會在某個時間發生拉米夫定搞藥性。已經發現拉米夫定抗藥性與乙型肝炎病毒聚合酶基因M550V，M550I，L526M和L526M/M550V有關。而無論這些受試者在治療前有哪種變異，都不影響阿德福韋酯的療效。

　　　Marion Peters等曾開展了一項對照阿德福韋酯單藥10mg/天、拉米夫定單藥100mg/天或兩藥聯合治療有YMDD變異的拉米夫定抗藥性的慢性乙型肝炎受試者。結果表明，在治療16周時，單用阿德福韋酯使1og10(HBV  DNA) 平均下降3.11±0.94，ALT復常率為32%；在治療48周時，單用阿德福韋酯組1og10（HBV  DNA）平均下降4.04，ALT復常率47%，HBeAg陰轉率為16%；與聯合治療組無統計學差異；而顯著高于單用拉米夫定組P<0.05。本研究的設計與上述研究相似，只是沒有聯合治療組。本研究中代丁^TM10mg/天對既往拉米夫定抗藥HBeAg陽性慢性乙型肝炎的治療48周時的病毒應答率為61.9%，ALT復常率為54.3%，使1og10（HBV  DNA）平均下降2.71，各參數均顯著高于拉米夫定組。本研究結果與上述研究相似。本研究中代丁^TM10mg/天治療48周時的HBeAg陰轉率和血清轉換率較拉米夫定組無統計學差異。

　　本研究對聯合應答率進行了探索性分析。發生聯合應答的患者數在代丁^TM組和拉米夫定組均較少，分別為19例(18.1%)和11例(10.6)，主要受限于出現HBeAg陰轉率的患者數較少，兩組間聯合應答率無顯著性差異。

　　本研究中代丁TM組中有29例（29/30）、拉米夫定組中有28例（28/28））在治療前YMDD檢測陽性。雖然YMDD陽性的例數較少，但在這些病例中，治療48周時Log10（HBV  DNA）下降水平、病毒應答率和血清生化應答率在代丁TM組非常顯著高于拉米夫定組。在YMDD陽性患者中的HBeAg陰轉率和HBeAg血清轉換率以及聯合應答率，兩組間沒有顯著性差異。以上結果與本研究的總體結果是一致的。雖然只有58例受試者接受了YMDD檢測，但有文獻報道98%臨床觀察到拉米夫定抗藥的患者都有YMDD變異，由此可說明基本上可以用臨床指征來判斷是否患者發生了變異。

　　本研究采用阿德福韋酯的推薦劑10mg/天，未發現對腎功能有影響，兩組的不良事件發生率相當，沒有統計學差異，且多為輕度~中度。

 

　　在既往拉米夫定抗藥的HBeAg陽性慢性乙型肝炎受試者中，代丁^TM10mg/天治療48周的療效顯著優于拉米夫定。代丁^TM治療的不良事件發生率與拉米夫定組相當，對腎功能無影響。