治療中國HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者的療效和安全性研究

　　目的：評(píng)價(jià)代丁^TM治療服用拉米夫定后抗藥或證實(shí)YMDD變異的HBeAg陽性慢性乙型肝炎病毒感染者的療效和安全性。

 

　　方法：在中國的六個(gè)研究中心共入組了服用拉米夫定后抗藥的或證實(shí)YMDD變異的209例可評(píng)價(jià)病例。這些患者停用原來的拉米夫定，105例隨機(jī)進(jìn)入代丁^TM 100mg/天治療組，104例隨機(jī)進(jìn)入拉米夫定100mg/天治療組，療程48周。在進(jìn)入研究前，這些患者的基礎(chǔ)情況有可比性，代丁^TM組和拉米夫定組各有男性81.0%和90.4%，基線1og10 (HBV-DNA) 拷貝/毫升分別為7.30±1.20和7.28±1.21。

 

　　療效結(jié)果：在治療48周時(shí)，1og10(HBV-DNA) 拷貝/毫升水平的下降均值代丁^TM組為2.71±2.458，顯著高于拉米夫定組的1.07±2.181，P<0.001；代丁^TM使用HBV-DNA降至10⁴拷貝/毫升以下或較用藥前降低2log10(HBV-DNA) 拷貝/毫升的受試者比例為61.9%，顯著高于拉米夫定組的29.8%，P<0.001；代丁^TM組受試者的ALT復(fù)常率為54.3%，顯著高于拉米夫定的33.7%，P<0.01。代丁^TM組和拉米夫定組的HBeAg陰轉(zhuǎn)率、血清轉(zhuǎn)換率和聯(lián)合應(yīng)答率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

 

　　安全性結(jié)果：代丁^TM治療48周后不良事件發(fā)生率為10.5%，與拉米夫定組的20.2%比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。代丁^TM對(duì)生命體征、血常規(guī)、BUN、Cr、血糖、電解質(zhì)等沒有顯著臨床意義的影響。代丁^TM組和拉米夫定組分別有1例和2例因不良事件退出。

 

　　結(jié)論：在既往服用拉米夫定抗藥的HBeAg陽性慢性乙型肝炎病人中，代丁^TM10mg/天治療48周的療效顯著優(yōu)于拉米夫定，不良事件發(fā)生率較低，未發(fā)現(xiàn)對(duì)腎功能的損害。

 

　　乙型肝炎是由乙型肝炎病毒 (HBV) 引起的一種嚴(yán)重危害人類健康的疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，世界上大約有3.5億慢性HBV攜帶者。在中國，人群中HBV的感染率達(dá)到10%--20%。我國現(xiàn)患乙肝2800萬，現(xiàn)患率為2770/10萬，且三分之一的人會(huì)演變成慢性肝炎、肝硬化或肝癌。用抗病毒治療來清除HBV是根本的治療措施。目前在美國已經(jīng)批準(zhǔn)的抗HBV藥物有干擾素、拉米夫定，阿德福韋酯和恩替卡韋。阿德福韋酯 (adefovirdipivoxil) 是腺嘌呤酸酯化合物阿德福韋(adefovir) 的前藥，口服后可迅速水解為阿德福韋而發(fā)揮抗病毒作用。阿德福韋在細(xì)胞內(nèi)的活性代謝物為二磷酸阿德福韋，后者選擇性抑制HBV  DNA聚合酶。由于阿德福韋的磷酸酯基帶負(fù)電荷，阿德福韋口服后在腸內(nèi)吸收不佳，因此開發(fā)了前藥—阿德福韋酯，以提高生物利用度。口服后前藥部分迅速被酯酶水解釋放出游離的阿德福韋進(jìn)入門靜脈和全身循環(huán)。有大規(guī)模臨床研究證實(shí)，阿德福韋對(duì)HBeAg陽性或HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者均有很好的療效和安全性。我國第一個(gè)研制成功的阿德福韋酯——代丁^TM，已經(jīng)在2003年8月——2004年10月在六個(gè)研究中心完成了治療慢性乙型肝炎的臨床研究。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

 

　　評(píng)價(jià)代丁^TM治療服用拉米夫定后抗藥或證實(shí)YMDD變異的HBeAg陽性慢性乙型肝炎病毒感染者的療效和安全性。

 

　　本研究是隨機(jī)、拉米夫定對(duì)照、雙盲雙模擬設(shè)計(jì)。符合入組條件的受試者在兩周內(nèi)進(jìn)入研究，停用原來服用的拉米夫定，按1：1隨機(jī)接受代丁^TM每日10mg或拉米夫定每日10mg治療，療程48周。在用藥后第4、8、16、24、36、48周進(jìn)行隨訪。每次隨訪時(shí)進(jìn)行生命體征、血常規(guī)、ALT的檢查。治療前、治療24周和治療48周時(shí)將血清送至中心實(shí)驗(yàn)室，統(tǒng)一以熒光PCR法進(jìn)行HBV-DNA定量檢測(cè)，用于療效評(píng)估。在整個(gè)研究期間不允許使用全身抗病毒、抗腫瘤、全身皮質(zhì)激素或免疫調(diào)節(jié)治療，也不允許使用有或可能有抗HBV療效或降酶作用的其它藥物。研究者記錄所有治療過程中發(fā)生的不良事件。

 

　　必須滿足以下所有標(biāo)準(zhǔn)才能入組：1) 年齡≧18歲，并≦65歲； 2) 篩選前連續(xù)應(yīng)用拉米夫定≧6個(gè)月； 3) HBsAg陽性，HBeAg陽性，同時(shí)HBsAg陰性，并且在篩選期內(nèi)HBV-DNV≧10⁵拷貝/ml；4) 研究藥物首劑前6個(gè)月期間兩次升高的血清ALT>ULN但≦10×ULN，至少有一次檢測(cè)時(shí)間距離首次給藥不超過14天； 5) 明確的YMDD變異，或在拉米夫定治療期間曾出現(xiàn)過1og10 (HBV-DNA) 水平下降后又長高2og10拷貝/ml； 6) 育齡婦女在研究藥物首劑前24小時(shí)內(nèi)尿或血妊娠實(shí)驗(yàn)陰性。

 

　　如果受試者符合以下任一標(biāo)準(zhǔn)，將不能參加該項(xiàng)研究： 1) 孕婦或哺乳期女性；  2) 在前6個(gè)月內(nèi)接受過干擾素治療、免疫調(diào)節(jié)治療、細(xì)胞毒治療，或在研究期間預(yù)期可能需要進(jìn)行這些治療；  3) 抗HAN-IgM、HCV-RNA或抗HDV、抗HEV或抗HIV陽性；  4) 血清肌酐>正常上限的1.5倍；  5) 疑有肝癌或甲胎蛋白值>100ng/ml；  6) 有食管靜脈曲張出血史、腹水或其它肝臟失代償證據(jù) (Childs B-C) ；  7) 進(jìn)入試驗(yàn)前的一年內(nèi)酗酒或吸毒；  8) 有肝炎以外其他任何嚴(yán)重疾病，研究者認(rèn)為可能影響患者的治療、隨訪或評(píng)估；  9) 篩選前3個(gè)月接受過其他研究藥物；  10) 對(duì)核苷或核苷類似物過敏；  11) 不能或不愿提供知情同意或不能遵守試驗(yàn)要求者。

 

 

　　主要療效指標(biāo)：主要療效指標(biāo)為：治療48周時(shí)1og10(HBV-DNA) 水平的下降值。

 

　　次要療效指標(biāo)：次要療效指標(biāo)為：1) 治療24周時(shí)1og10 (HBV-DNA) 水平的下降值；  2) 治療24周和48周時(shí)病毒應(yīng)答率：即與基線相比1og10 (HBV-DNA) 水平下降≧2(1og10拷貝/ml) 或HBV  DNA水平≦10⁴拷貝/ml的病人比例；  3) 治療24周和48周時(shí)血清生化應(yīng)答率，即血清ALT復(fù)常的病人比例；  4) 治療24周和48周時(shí)HBeAg陰轉(zhuǎn)和血清轉(zhuǎn)換的病人比例，血清轉(zhuǎn)換定義為：血清HBeAg陰轉(zhuǎn)及HbeAg出現(xiàn)。

 

　　探索性分析指標(biāo)：本研究還分析了如下探索性指標(biāo)：1) 治療48周時(shí)的聯(lián)合應(yīng)答率，指治療48周時(shí)同時(shí)出現(xiàn)HBeAg血清陰轉(zhuǎn)、ALT復(fù)常和1og10(HBV-DNA) 水平下降≧2(1og拷貝/ml) 或HBV-DNA水平≦104拷貝/ml的病人比例；  2) 治療前YMDD檢測(cè)陽性的患者在治療48周時(shí)的以上療效參數(shù)。

 

　　安全性指標(biāo)：對(duì)生命體征和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)，比較各組中發(fā)生異常檢測(cè)值的比例。比較組間不良事件的發(fā)生率。對(duì)提前退出的病例，和嚴(yán)重不良事件進(jìn)行描述分析。

 

 

　　受試者及其基礎(chǔ)情況：本研究實(shí)際入組210例。1例隨機(jī)后沒有任何數(shù)據(jù)，故ITT分析人群為209例，其中代丁^TM組105例，拉米夫定組104例；共有10例受試者沒有完成48周治療或48周的中心實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)缺失從PP分析中剔除，故PP分析人群199例，其中代丁^TM組98例，拉米夫定組101例。療效分析以ITT分析為主，當(dāng)PP分析與ITT分析結(jié)果不一致時(shí)，進(jìn)一步分析討論。兩組受試者治療前的基礎(chǔ)情況有可比性，見表1。

性別 (男性)   例數(shù) (1%)       　85 (81.0%)          　94 (90.4)           >0.05

體重 (kg)    均值±標(biāo)準(zhǔn)差     　64.9±10.54           66.7±11.91         >0.05

ALT (U/L)    均值±標(biāo)準(zhǔn)差     　112.0±90.60          116.3±92.3         >0.05

肝硬化        例數(shù) (%)        　6 (5.7%)            　3 (2.9%)            >0.05

 

　　1.在治療24周和48周時(shí)，代丁^TM10mg/天治療組的血清Log10 (HBV-DNA) 下降、病毒應(yīng)答率和ALT復(fù)常都較拉米夫定100mg/天治療組有非常顯著性提高。見表2。

　　　　　　　　　　24周        2.40±2.217         　　0.94±2.056     P<0.001

Log10(HBV-DNA)下降  48周        2.71±2.485           　1.07±2.181     P<0.001

病毒應(yīng)答率*         24周        62 (59.0%)              31 (29.8%)      P<0.001

例數(shù) (%)            48周        65 (61.9%)              31 (29.8%)      P<0.001

ALT復(fù)常率           24周        57 (54.3%)              36 (34.6%)      P<0.001

　　*病毒應(yīng)答率定義為：HBV-DNA降至10⁴拷貝/毫升以下或較用藥前降低2log10 (HBV-DNA) 的患者比例。

　　

　　2.在治療24周和48周時(shí)，代丁^TM10mg/天治療組的血清HBeAg 陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率與拉米夫定100mg/天治療組之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表3。

 

　　　　　　　　　　　　　　　　代丁^TM10mg        拉米夫定100mg   

 　　　　　　　　　　　　　　　　(n=105)            (n=104)

HBeAg陰轉(zhuǎn)        24周           14 (13.3%)        18 (17.3%)          P>0.05

HBeAg血清轉(zhuǎn)換*   24周            5 (4.8%)         11 (10.6%)          P>0.05

　　*HBeAg血清轉(zhuǎn)換定義為血清HBeAg陰轉(zhuǎn)時(shí)出現(xiàn)HBeAg。

 

　　3. 代丁^TM治療組與拉米夫定治療組在聯(lián)合應(yīng)答率分別為18.1%和10.6%，雖然代丁^TM組略高于拉米夫定組，但兩組沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。

 

　　4. 代丁^TM治療組和拉米夫定治療組分別有30例和28例患者進(jìn)行了YMDD檢測(cè)，結(jié)果陽性的分別為29例 (29/30) 和28例 (28/28) 。在治療48周時(shí)，對(duì)YMDD陽性患者中進(jìn)行的療效分析與整體分析的結(jié)果是一致的。見表4。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　 代丁^TM10mg      拉米夫定100mg

Log10(HBV-DNA)下降   均值±標(biāo)準(zhǔn)差   3.23±2.849      0.72±2.501       P<0.001

病毒應(yīng)答率            例數(shù)(%)       22 (75.9%)       4 (14.3%)         P<0.001

ALT復(fù)常率             例數(shù)(%)       20 (69.0%)       9 (32.1%)         P<0.01

血清轉(zhuǎn)換率            例數(shù)(%)        6 (20.7%)       5 (17.9%)         P<0.05

血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率       例數(shù)(%)        7 (24.1%)       7 (25.0%)         P<0.05

 

　　代丁^TM10mg/天治療48周后不良事件發(fā)生率為10.5%，與拉米夫定100mg/天治療組生的不良事件為：肝區(qū)不適，腹瀉，下肢酸痛等。對(duì)腎功能無顯著影響。

 

　　乙肝病毒對(duì)拉米夫定抗藥性的出現(xiàn)已經(jīng)被廣泛注意到。慢性乙型肝炎受試者應(yīng)用拉米夫定治療3個(gè)月后，即使正在治療當(dāng)中，HBV  DNA也會(huì)升高到用藥前水平，即產(chǎn)生了拉米夫定的抗藥性。在治療一年后有16—32%的受試者發(fā)生YMDD變異，當(dāng)治療五年后這一比例升高到69%。隨著拉米夫定治療時(shí)間的延長，抗藥性大約每年增加25%。因此，幾乎所有的乙肝病毒感染受試者在持續(xù)拉米夫定治療中都會(huì)在某個(gè)時(shí)間發(fā)生拉米夫定搞藥性。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)拉米夫定抗藥性與乙型肝炎病毒聚合酶基因M550V，M550I，L526M和L526M/M550V有關(guān)。而無論這些受試者在治療前有哪種變異，都不影響阿德福韋酯的療效。

　　　Marion Peters等曾開展了一項(xiàng)對(duì)照阿德福韋酯單藥10mg/天、拉米夫定單藥100mg/天或兩藥聯(lián)合治療有YMDD變異的拉米夫定抗藥性的慢性乙型肝炎受試者。結(jié)果表明，在治療16周時(shí)，單用阿德福韋酯使1og10(HBV  DNA) 平均下降3.11±0.94，ALT復(fù)常率為32%；在治療48周時(shí)，單用阿德福韋酯組1og10（HBV  DNA）平均下降4.04，ALT復(fù)常率47%，HBeAg陰轉(zhuǎn)率為16%；與聯(lián)合治療組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；而顯著高于單用拉米夫定組P<0.05。本研究的設(shè)計(jì)與上述研究相似，只是沒有聯(lián)合治療組。本研究中代丁^TM10mg/天對(duì)既往拉米夫定抗藥HBeAg陽性慢性乙型肝炎的治療48周時(shí)的病毒應(yīng)答率為61.9%，ALT復(fù)常率為54.3%，使1og10（HBV  DNA）平均下降2.71，各參數(shù)均顯著高于拉米夫定組。本研究結(jié)果與上述研究相似。本研究中代丁^TM10mg/天治療48周時(shí)的HBeAg陰轉(zhuǎn)率和血清轉(zhuǎn)換率較拉米夫定組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

　　本研究對(duì)聯(lián)合應(yīng)答率進(jìn)行了探索性分析。發(fā)生聯(lián)合應(yīng)答的患者數(shù)在代丁^TM組和拉米夫定組均較少，分別為19例(18.1%)和11例(10.6)，主要受限于出現(xiàn)HBeAg陰轉(zhuǎn)率的患者數(shù)較少，兩組間聯(lián)合應(yīng)答率無顯著性差異。

　　本研究中代丁TM組中有29例（29/30）、拉米夫定組中有28例（28/28））在治療前YMDD檢測(cè)陽性。雖然YMDD陽性的例數(shù)較少，但在這些病例中，治療48周時(shí)Log10（HBV  DNA）下降水平、病毒應(yīng)答率和血清生化應(yīng)答率在代丁TM組非常顯著高于拉米夫定組。在YMDD陽性患者中的HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBeAg血清轉(zhuǎn)換率以及聯(lián)合應(yīng)答率，兩組間沒有顯著性差異。以上結(jié)果與本研究的總體結(jié)果是一致的。雖然只有58例受試者接受了YMDD檢測(cè)，但有文獻(xiàn)報(bào)道98%臨床觀察到拉米夫定抗藥的患者都有YMDD變異，由此可說明基本上可以用臨床指征來判斷是否患者發(fā)生了變異。

　　本研究采用阿德福韋酯的推薦劑10mg/天，未發(fā)現(xiàn)對(duì)腎功能有影響，兩組的不良事件發(fā)生率相當(dāng)，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且多為輕度~中度。

 

　　在既往拉米夫定抗藥的HBeAg陽性慢性乙型肝炎受試者中，代丁^TM10mg/天治療48周的療效顯著優(yōu)于拉米夫定。代丁^TM治療的不良事件發(fā)生率與拉米夫定組相當(dāng)，對(duì)腎功能無影響。