百濟(jì)新特藥房提供那西妥單抗注射液(達(dá)佑澤)說明書，讓您了解那西妥單抗注射液(達(dá)佑澤)副作用、那西妥單抗注射液(達(dá)佑澤)效果、不良反應(yīng)等信息。百濟(jì)新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫(yī)保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導(dǎo)用藥，那西妥單抗注射液(達(dá)佑澤)說明書如下:

【達(dá)佑澤藥品名稱】
通用名稱:那西妥單抗注射液商品名稱:DANYELZA英文名稱:NaxitamabInjection漢語拼音:NaxituoDankangZhusheye
【達(dá)佑澤成份】
活性成分:那西妥單抗，可結(jié)合雙唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂(GD2)的重組人源化單克隆lgG1抗體，由中國倉鼠卵巢細(xì)胞系生產(chǎn)。輔料:無水枸櫞酸、泊洛沙姆188、氯化鈉、枸櫞酸鈉和注射用水。
【達(dá)佑澤性狀】
澄明至微乳光，無色至淺黃色溶液。
【達(dá)佑澤適應(yīng)癥】
達(dá)佑澤與粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)聯(lián)合給藥，適用于伴有骨或骨髓病變，對既往治療表現(xiàn)為部分緩解、輕微緩解或疾病穩(wěn)定的復(fù)發(fā)性或難治性高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤的兒童(1歲及以上)或成人患者。達(dá)佑澤為基于替代終點獲得附條件批準(zhǔn)上市，暫未獲得臨床終點數(shù)據(jù)，有效性和安全性尚待上市后進(jìn)一步確證。
【達(dá)佑澤規(guī)格】
40mg(10mL)/瓶
【達(dá)佑澤用法用量】
建議劑量在每個治療周期的第1、3和5天，達(dá)佑澤的建議劑量為3mg/kg/天(最高1.50mg/天),在稀釋后靜脈輸注[請參閱用法用量]，與皮下注射的GM-CSF聯(lián)合給藥,如表1所示。請參閱GM-CSF說明書并遵醫(yī)囑。治療周期每4周重復(fù)一次,直至完全緩解或部分級解，隨后再連續(xù)用5個周期(每4周一個周期)。后續(xù)周期可每8周重復(fù)一次。如發(fā)生疾病進(jìn)展或不可接受的毒性，考慮停用達(dá)佑澤和GM-CSF。在輸注期間酌情給予預(yù)先藥物和支持治療。[請參閱用法用量]每個治療周期的建議劑量方案如下和表1所示:●第4天至第0天:通過皮下注射給予GM-CSF250ug/m2/天，從達(dá)佑澤輸注前5天開始。●第1天至第5天:通過皮下注射給予GM-CSF500ug/m2/天。在第1、3和5天，GM-CSF給藥須發(fā)生在達(dá)佑澤給藥至少1小時之前。●第1、3和5天:通過靜脈輸注給予達(dá)佑澤3mg/kg/天(最高150mg/天)。遺漏劑量如果發(fā)生達(dá)佑澤某劑輸注遺漏，則在下一周(第10天內(nèi))給予遺漏的劑量。分別在達(dá)佑澤輸注的第一天以及第二次和第三次輸注的前一天和當(dāng)天給予GM-CSF500μg/m2/天(即500μg/m/天，共五天)。預(yù)先用藥和支持性用藥輸注前和輸注期間的疼痛管理[詩參閱注意事項]:●在每個周期首次輸注達(dá)佑澤前5天，開始一個12天療程(第4天至第7天)的針對神經(jīng)病理性疼痛的預(yù)防性用藥，如加巴噴丁。●每次達(dá)佑澤輸注開始前45-60分鐘給予口服阿片類藥物，并在輸注期間根摭需要額外靜脈給予阿片類藥物以緩解爆發(fā)性疼痛。●考慮使用氯胺酮治療阿片類藥物未能完全控制的疼痛。預(yù)先用藥:隆低輸注相關(guān)反應(yīng)和惡心/嘔吐的風(fēng)險[訪參閱注意事項以及不良反應(yīng)]。●在首次輸注達(dá)佑澤前30分鐘至2小時給予靜脈注射皮質(zhì)類固醇(如甲基強的松龍2mg/kg(最大劑量80mg)或其他皮質(zhì)類固醇的等效劑量)。如果在既往輸注中或在既往周期中發(fā)生了重度輸注反應(yīng)，則在后續(xù)輸注前給予皮質(zhì)類固醇預(yù)先用藥。一●在每次輸注前30分鐘給予抗組胺藥、H2受體拮抗劑、對乙酰氨基酚和止吐藥。不良反應(yīng)的劑量調(diào)整在表2中給出了針對不良反應(yīng)的達(dá)佑澤劑量調(diào)整建議。配制●使用適當(dāng)?shù)臒o菌技術(shù)。●給藥前目視檢查藥瓶中是否有顆粒物和變色。如果溶波變色、混濁或含有顆粒物，請丟棄藥瓶。●將適量的5％(人)白蛋白和0.9％氯化鈉注射液加入一個空的無菌靜脈輸液袋中，該輸液袋的體積應(yīng)足以容納表3所示的相應(yīng)劑量所需的體積。靜置5-10分鐘進(jìn)行被動混合。●取所需劑量的達(dá)佑澤，并注射到含有5％(人)白蛋白和0.9％氯化鈉注射液的輸液袋中。丟棄瓶中剩余的任何未使用的達(dá)佑澤。達(dá)佑澤的配制說明見表3。如果不立即使用，稀釋后的達(dá)佑澤注射液在室溫(15°C至25°C)下最多儲存8小時或冷藏(2°C至8°C)時最多24小時。一旦從冰箱中取出，在8小時內(nèi)開始輸注。給藥●按推薦的方式靜脈輸注稀釋后的達(dá)佑澤。不要以靜脈推注或彈丸注射的方式給予達(dá)佑澤[請參閱用法用量]。●第一次輸注(第1周期，第1天)時，在60分鐘內(nèi)靜脈給予達(dá)佑澤。對于隨后的輸注，如果耐受，可在30至60分鐘內(nèi)靜脈給予達(dá)佑澤。[請參閱用法用量]。●每次輸注后至少觀察2小時。
【達(dá)佑澤不良反應(yīng)】
對以下臨床顯著的不良反應(yīng)進(jìn)行描述:●嚴(yán)重的輸注相關(guān)反應(yīng)[請參閱注意事項]●神經(jīng)毒性[請參閱注意事項]●高血壓[請參閱注意事項]臨床試驗經(jīng)驗由于臨床試驗是在廣泛不同的條件下進(jìn)行的，因此一種藥物臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率無法與另一種藥物臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行直接比較，并且無法反映臨床實際中觀察到的發(fā)生率。在兩項開放標(biāo)簽、單臂研究(研究201[n=25]和研究12-230[n=72])中，在伴有復(fù)發(fā)性或難治性骨或骨髓病變，對初始或后續(xù)治療表現(xiàn)為部分緩解、輕微緩解或疾病穩(wěn)定的高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者和處于第二次完全緩解的患者中評估了達(dá)佑澤聯(lián)用GM-CSF的安全性。患者在每個周期的第1周分3次靜脈輸注3mg/kg的達(dá)佑澤(第1、3和5天，共9mg/kg/周期)。另外，患者在第-4至0天皮下注射GM-CSF250ug/m/天，在第1至5天皮下注射GM-CSF500ug/m2/天[請參閱臨床試驗]。研究201和研究12-230中最常見的不良反應(yīng)(任一研究中均≥25％)是輸注相關(guān)反應(yīng)、疼痛、心動過速、嘔吐、咳嗽、愚心、腹瀉、食欲減退、高血壓、疲勞、多形性紅斑、周圍神經(jīng)病變、蕁麻疹、發(fā)熱、頭痛、注射部位反應(yīng)、水腫、焦慮、局部水腫和易怒。最常見的3級或4級實驗室異常(任一研究中≥5％)是淋巴細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血紅蛋白降低血小板計數(shù)減少、鉀降低、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、血糖降低、鈣降低、白蛋白降低、鈉降低和磷降低。研究201在研究201中，接受達(dá)佑澤與GM-CSF聯(lián)合給藥的25名患者中，12％的患者暴露6個月或更長時間，沒有患者暴露超過1年。在接受達(dá)佑澤與GM-CSF聯(lián)合給藥的患者中有32％發(fā)生了嚴(yán)重不良反應(yīng)。超過1名患者發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括過敏反應(yīng)(12％)和疼痛(8％)。12％的患者因不良反應(yīng)而永久停用達(dá)佑澤。導(dǎo)致永久停用達(dá)佑澤的不良反應(yīng)包括過敏反應(yīng)(8％)和呼吸抑制(4％)。84％的患者因不良反應(yīng)而短暫中斷給藥達(dá)佑澤。導(dǎo)致>10％患者短暫中斯給藥的不良反應(yīng)包括低血壓和支氣管痙攣。表4總結(jié)了研究201中的不良反應(yīng)。1使用CTCAE4.0版對不良反應(yīng)進(jìn)行分級。2疼痛包括疼痛、腹痛、四肢痛、骨痛、頸部痛、背痛和肌肉骨骼疼痛。3輸注相關(guān)反應(yīng)包括低血壓、支氣管痙孿、潮紅、喘息、喘鳴、蕁麻疹、呼吸困難、發(fā)熱、輸注相關(guān)反應(yīng)、面部水腫、嘴水腫、舌頭水腫、嘴唇水腫、呼吸道水腫、寒顫、缺氧、癌癢和皮疹，發(fā)生在輸注當(dāng)天或輸注后第二天。4疲勞包括疲勞、虛弱。5未發(fā)生在輸注當(dāng)天或輸注后第二天的發(fā)熱。6心動過速包括竇性心動過速和心動過速。”7蕁麻疹，未發(fā)生在輸注當(dāng)天或輸注后第二天。8周圍神經(jīng)病變包括周圍感覺神經(jīng)病變、感覺異常、神經(jīng)痛。9眼部神經(jīng)病變包括瞳孔不等大、視物模糊和瞳孔放大。在≤10％接受達(dá)佑澤與GM-CSF聯(lián)合給藥的患者中發(fā)生的臨床相關(guān)不良反應(yīng)為外周性水腫(8％)。表5總結(jié)了研究201中的實驗室異常。該表列出了根據(jù)CTCAE4.0版進(jìn)行分級的實驗室參數(shù)。基線評估是達(dá)佑澤首次給藥前的最后一個非缺失值。每種檢查的發(fā)生率基于具有基線值和至少一項研究中實驗室測量值的患者數(shù)量(范圍:23至24名患者)。班究12-230在研究12-230，接受達(dá)佑澤與GM-CSF聯(lián)合給藥的72名患者中，32％的患者暴露6個月或更長時間，8％的患者暴露超過1年。在接受達(dá)佑澤與GM-CSF聯(lián)合給藥的患者中有40％發(fā)生了嚴(yán)重不良反應(yīng)。>5％的患者發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括高血壓(14％)、低血壓(11％)和發(fā)熱(8％)。8％的患者因不良反應(yīng)而永久停用達(dá)佑澤。4名(6％)患者因高血壓而永久停用達(dá)佑澤，1名(1.4％)患者因RPLS而停藥。表6總結(jié)了研究12-230中的不良反應(yīng)。1在研究12-230中，報告了在第1和第2周期中發(fā)生的所有不良反應(yīng)以及在后續(xù)周期中發(fā)生的嚴(yán)重程度≥3級的不良反應(yīng)。在劑量探索階段，還報告了第3周期及后續(xù)的2級非預(yù)期不良反應(yīng)。2使用CTCAE4.0版對不良反應(yīng)進(jìn)行分級。3輸注相關(guān)反應(yīng)包括低血壓、支氣管痙攣、潮紅、喘息、喘鳴、蕁麻疹、呼吸困難、發(fā)熱、面部水腫、眶周水腫、嘴屙腫脹、舌頭腫脹、寒顫、缺氧、瘙癢、斑丘疹、紅斑，發(fā)生在輸注當(dāng)天或輸注后第二天。4疼痛包括疼痛、腹痛、四肢痛、骨痛、頸部痛、背痛、非心源性胸痛、脅腹痛和肌肉骨骼疼痛。5疲勞包括疲勞、虛弱。6未發(fā)生在輸注當(dāng)天或輸注后第二天的發(fā)熱。7周圍神經(jīng)病變包括周圍感覺神經(jīng)病變、周圍運動神經(jīng)病變、感覺異常、神經(jīng)痛。8眼部神經(jīng)性病變包括瞳孔不等大、視物模糊、調(diào)節(jié)障礙、視力受損和畏光。在≤10％接受達(dá)佑澤與GM-CSF聯(lián)合給藥的患者中發(fā)生的臨床相關(guān)不良反應(yīng)包括呼吸暫停(4.2％)、呼吸淺慢(2.8％)、全身性水腫(2.8％)、外周性水腫(8.3％)和器械相關(guān)感染(4.2％)。表7總結(jié)了研究12-230中的實驗室異常。1該表列出了可根據(jù)CTCAE4.0版進(jìn)行分級的實驗室參數(shù)。基線評估是達(dá)佑澤首次給藥前的最后一個非缺失值。每種檢查的發(fā)生率基于具有基線值和至少一項研究中實驗室測量值的患者數(shù)量(范圍:19至72名患者)。兔疫原性與所有治療性蛋白質(zhì)一樣，該藥物可能具有免疫原性。抗藥抗體的檢測高度依賴于分析的靈敏度和特異性。另外,在分析中觀察到的抗藥抗體(包括中和抗體)陽性的發(fā)生率可能受到多種因素的影響，包括分析方法、樣品處理、樣品采集時間、伴隨用藥和基礎(chǔ)疾病。由于這些原因，將下述研究中抗藥物抗體發(fā)生率與其他研究或其他那西妥單抗產(chǎn)品的抗藥抗體發(fā)生率進(jìn)行比較可能會引起誤導(dǎo)。在研究201中,24名接受達(dá)佑澤治療的患者中有2名(8％)抗藥抗體(ADA)檢測呈陽性。在研究12-230中，117名接受達(dá)佑澤治療的患者中有27名(23％)ADA量陽性，但所使用的檢測方法未經(jīng)充分驗證，因此該ADA發(fā)生率可能并不可靠。上市后經(jīng)驗/自發(fā)報告以下不良反應(yīng)在使用達(dá)佑澤的擴(kuò)展報告中被識別。由于這些反應(yīng)是由一個無法確定規(guī)模的人群自發(fā)報告的，并不總能可靠地估計其發(fā)生頻率或建立藥物暴露的因果關(guān)系。神經(jīng)病學(xué):橫貫性脊髓炎
【達(dá)佑澤禁忌】
達(dá)佑澤禁用于對那西妥單抗有重度超敏反應(yīng)史的患者。這些反應(yīng)包括過敏反應(yīng)[請參閱注意事項]。
【達(dá)佑澤注意事項】
嚴(yán)重的輸注相關(guān)反應(yīng)達(dá)佑澤可引起需要緊急干預(yù)的嚴(yán)重輸注反應(yīng)，包括液體復(fù)蘇支氣管擴(kuò)張劑和皮質(zhì)類固醇給藥、重癥監(jiān)護(hù)病房入院降低輸注速度或暫時中斷達(dá)佑澤輸注。輸注相關(guān)反應(yīng)包括低血壓、支氣管痙攣、缺氧和喘鳴[請參閭不良反應(yīng)]。研究201中4％的患者和研究12-230中18％的患者發(fā)生了嚴(yán)重的輸注相關(guān)反應(yīng)。研究201中100％的患者和研究12-230中94％的患者發(fā)生了不同等級的輸注相關(guān)反應(yīng)。研究201中100％的患者和研究12-230中89％的患者發(fā)生了不同等級的低血壓。在研究201中,有68％的患者發(fā)生了3或4級輸注反應(yīng)在研究12-230中，有32％的患者發(fā)生了3或4級輸注反應(yīng)。在研究201中,有12％的患者發(fā)生了過敏反應(yīng),2名患者(8％)因過敏反應(yīng)而永久停用達(dá)佑澤。在完成達(dá)佑澤輸注1.5小時后，研究12-230中1名患者(1.4％)發(fā)生了4級心跳驟停。在研究201中，輸注反應(yīng)通常在完成達(dá)佑澤輸注后24小時內(nèi)發(fā)生，最常見的是在輸注后30分鐘內(nèi)。輸注反應(yīng)最頻繁發(fā)生于每個周期的第一次輸注期間。80％的患者需要降低輸注迷度，且有80％的患者因至少一個輸注相關(guān)反應(yīng)而短暫中斷輸注。建議使用抗組胺藥、對乙酰氦基酚、H2受體持抗劑和皮質(zhì)類固醇作為預(yù)先用藥[請參閱用法用量]。在備有心肺復(fù)蘇藥物和設(shè)備的環(huán)境中，密切監(jiān)測患者輸注期間和輸注完成至少2小時內(nèi)的輸注反應(yīng)體征和癥狀。根據(jù)嚴(yán)重程度降低輸注速度、暫時中斷輸注或永久停用達(dá)佑澤，并根據(jù)需要進(jìn)行適當(dāng)?shù)尼t(yī)療管理[請參閱用法用量和禁忌]。神經(jīng)毒性達(dá)佑澤可引起重度神經(jīng)毒性，包括重度神經(jīng)病理性疼痛、橫貫性脊髓炎和可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征。疼痛研究201中100％的患者和研究12-230中94％的患者發(fā)生了疼痛，包括腹痛、骨痛、頸部痛和四肢痛。研究201中72％的患者發(fā)生了3級疼痛。研究201中1名患者(4％)因疼痛而需要中斷輸注。在研究201中,疼痛通常在達(dá)佑澤輸注期間開始，中位持續(xù)時間低于1天(范圍:低于1天，最多62天)[請參閱不良反應(yīng)]。使用可治療神經(jīng)病理性疼痛的藥物(例如，加巴噴丁)和口服阿片類藥物進(jìn)行預(yù)先用藥。根據(jù)需要給予靜脈阿片類藥物治療爆發(fā)性疼痛[請參閱用法用量]。根據(jù)嚴(yán)重程度永久停用達(dá)佑澤[請參閱用法用量]。橫貫性脊髓炎使用達(dá)佑澤發(fā)生過橫貫性脊髓炎。發(fā)生橫貫性脊髓炎的患者應(yīng)永久停用達(dá)佑澤[請參閱用法用量]。可逆性后部自質(zhì)腦病綜合征(PLS)在研究12-230中，有2名(2.8％)患者發(fā)生了可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征(RPLS)(也稱為可逆性后部腦病綜合征或PRES)。事件發(fā)生于達(dá)佑澤第1周期輸注完成后的第2天和策7天。達(dá)佑澤輸注期間和輸注后應(yīng)監(jiān)測血壓，并評估神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[請參閱注意事項]。如果出現(xiàn)RPLS癥狀，永久停用達(dá)佑澤[請參閱用法用量和不良反應(yīng)]。固圍神經(jīng)病變研究201中32％的患者和研究12-230中25％的患者發(fā)生了周圍神經(jīng)病變，包括周圍感覺神經(jīng)病變、周圍運動神經(jīng)病變、感覺異常和神經(jīng)痛。神經(jīng)病變的大多數(shù)體征和癥狀開始于輸注當(dāng)天。在研究201中神經(jīng)病變的中位持續(xù)時間為5.5天(范圍:0至22天)，研究12-230中的中位持續(xù)時間為0天(范圍:0至22天)[請參閱不良反應(yīng)]。根據(jù)嚴(yán)重程度永久停用達(dá)佑澤[請參閱用法用量]。眼部神經(jīng)病變研究201中24％的患者和研究12-230中19％的患者發(fā)生了眼部神經(jīng)病變，包括瞳孔不等大、視力模糊、調(diào)節(jié)障礙、瞳孔放大、視力受損和畏光。在研究201中，眼部神經(jīng)病變的中位持續(xù)時間為17天(范圍:0至84天)，其中2名患者(8％)在數(shù)據(jù)截止時尚朱恢復(fù);研究12-230的中位持續(xù)時間為1天(范圍:小于1天至21天)。根據(jù)嚴(yán)重程度永久停用達(dá)佑澤/請參閱用法用量和不良反應(yīng)]。尿潴留延長研究201中的1名患者(4％)和研究12-230中的3名患者(4％)發(fā)生了尿潴留。兩項研究中所有事件均發(fā)生在達(dá)佑澤輸注當(dāng)天，持續(xù)時間為0至24天。對于停用阿片類藥物后尿潴留仍未消退的患者，應(yīng)永久停用達(dá)佑澤[請參閱用法用量和不良反應(yīng)]。高血壓研究201中44％接受達(dá)佑澤治療的患者和研究12-230中28％接受達(dá)佑澤治療的患者發(fā)生了高血壓。研究201中4％的患者和研究12-230中7％的患者發(fā)生了3或4級高血壓。研究12-230中有4名患者(6％)由于高血壓而永久停用達(dá)佑澤。在這兩項研究中，大多數(shù)事件發(fā)生在達(dá)佑澤輸注當(dāng)天，最長至達(dá)佑澤輸注后9天。高血壓未得到控制的患者請勿開始使用達(dá)佑澤。在達(dá)佑澤輸注期間以及每個周期第1-8天至少每天監(jiān)測血壓，并評估高血壓并發(fā)癥,(包括RPLS)[請參閱法意事項]。根據(jù)嚴(yán)重程度暫時中斷并降低速度恢復(fù)達(dá)佑澤的輸注,或永久停用達(dá)佑澤[請參閱用法用量和不良反應(yīng)]。胚胎-胎兒毒性根據(jù)其作用機制，達(dá)佑澤在妊娠女性使用后可能會造成眙兒傷害。應(yīng)告知育齡女性(包括妊娠女性)對胎兒的潛在風(fēng)險。建議育齡女性在使用達(dá)佑澤治療期間以及最后一劑給藥后的2個月內(nèi)使用有效的避孕方法。[請參閱孕婦及哺乳期婦女用藥]。
【達(dá)佑澤孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠風(fēng)險總結(jié)根據(jù)作用機制，達(dá)佑澤在妊娠女性使用后可能會造成胎兒傷害[請參閱藥理毒理]o目前尚無妊娠女性使用達(dá)佑澤的數(shù)據(jù)，也尚未使用本晶進(jìn)行動物生殖研究。隨著妊娠進(jìn)展，lgG1單克隆抗體可透過胎盤屏障并隨妊娠進(jìn)屐線性增加，在妊娠晚期透過量最大。應(yīng)告知妊娠女性對胎兒的潛在風(fēng)險。哺乳風(fēng)險總結(jié)尚無數(shù)據(jù)顯示人乳汁中是否存在那西妥單抗或者其對母乳喂養(yǎng)的兒童或泌乳量的影響，但人乳汁中是存在人lgG的。達(dá)佑澤可能增加母乳喂養(yǎng)的兒童出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的潛在風(fēng)險,因此建議女性在達(dá)佑澤治療期間以及最后一劑給藥后的2個月內(nèi)不要母乳喂養(yǎng)。育齡女性和男性達(dá)佑澤給予妊娠女性可能會造成胎兒傷害[請參閱孕婦及哺乳期婦女用藥]。妊娠試驗在開始使用達(dá)佑澤之前確認(rèn)育齡女性的妊娠狀態(tài)。避孕女性建議育齡女性在使用達(dá)佑澤治療期間以及最后一劑給藥后的2個月內(nèi)使用有效的避孕方法。
【達(dá)佑澤兒童用藥】
在1歲及以上兒童患者中建立了達(dá)佑澤聯(lián)合GM-CSF治療伴有骨或骨髓病變,對既往治療表現(xiàn)為部分緩解、輕微緩解或疾病穩(wěn)定的復(fù)發(fā)性或難治性高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤的安全性和有效性。在1歲以下兒童患者中尚未建立安全性和有效性。
【達(dá)佑澤老年用藥】
神經(jīng)母細(xì)胞瘤主要是兒童和年輕成年患者的疾病。達(dá)佑澤與GM-CSF聯(lián)合給藥的臨床研究未納入年齡65歲及以上的患者。
【達(dá)佑澤藥物相互作用】
未開展藥物相互作用相關(guān)研究。
【達(dá)佑澤藥物過量】
無藥物過量相關(guān)報告。
【達(dá)佑澤臨床藥理】
作用機制那西妥單抗可特異性結(jié)合神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞過表達(dá)的雙唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂2(GD2)的糖脂部分。GD2可在神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞和其他神經(jīng)外胚層細(xì)胞(包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng))中過表達(dá)。在體外試驗中，那西妥單抗能夠與細(xì)胞表面GD2結(jié)合并誘導(dǎo)CDC和ADCC效應(yīng)。藥效學(xué)用于評估那西妥單抗安全性和有效性的藥效動力學(xué)暴露反應(yīng)關(guān)系和經(jīng)時變化尚未被充分描述。藥代動力學(xué)在達(dá)佑澤3mg/kg靜脈輸注30分鐘后，那西妥單抗的幾何平均(CV％)血漿峰濃度(Cmax)為57.4ug/mL(49％)。消除那西妥單抗的平均終末半衰期為8.2天。代謝預(yù)期那西妥單抗會通過分解代謝途徑代謝為小分子肽。特殊人群群體藥代動力學(xué)分析表明，年齡(范圍:1至34歲)、性別和種族對那西妥單抗的清除率(CL)無臨床重要影響。體重超過50kg的患者150mg/天(每個周期450mg)的.那西妥單抗全身暴露量(AUC)與體重30-50kg的患者3mg/kg/天(每個周期9mg/kg)的那西妥單抗暴露量預(yù)期沒有臨床差異。
【達(dá)佑澤臨床試驗】
在伴有難治性或復(fù)發(fā)性骨或骨髓病變的高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患著中進(jìn)行的兩項開放標(biāo)簽、單臀試驗(研究201和研究12-230)中，評估了達(dá)佑澤聯(lián)合GM-CSF治療的有效性。研究201在研究201(NCT03363373，一項多中心、開放標(biāo)簽、單臂試驗)的伴有難治性或復(fù)發(fā)性骨或骨髓病變、對既往治療表現(xiàn)為部分緩解、輕微緩解或疾病穩(wěn)定的高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患耆亞群中,評估了達(dá)佑澤聯(lián)合GM-CSF的有效性。研究排除了存在疾病進(jìn)展的患者所有患者在入組前均接受了至少一種全身治療，以治療骨或骨髓以外的病變。患者在每個周期分3次靜脈輸注3mg/kg的達(dá)佑澤(第1、3和5天)，共9mg/kg/周期。患者在第4至0天皮下注射GM-CSF250ug/m2/天，在第1至5天皮下注射GM-CSF500ug/m2/天。允許對原發(fā)病灶進(jìn)行預(yù)先計劃的放療。主要有效性結(jié)局指標(biāo)是根據(jù)修訂版《國際神經(jīng)母細(xì)胞瘤緩解標(biāo)準(zhǔn)》(INRC)確定的總體緩解率(ORR),緩解由獨立的病理學(xué)和影像學(xué)審核決定，并由至少-項后續(xù)評估確認(rèn)。另一個有效性結(jié)局指標(biāo)是緩解持續(xù)時間(DOR)。在有效性分析納入的22名患者中，64％患有難治性疾病，36％患有復(fù)發(fā)性疾病;中位年齡為5歲(范圍:3至10歲),59％為男性;45％為白人，50％為亞洲人，5％為黑人。診斷時，14％的患者存在MYCN擴(kuò)增，86％的患者為國際神經(jīng)母細(xì)胞瘤分期系統(tǒng)(INSS)4期。病變部位為僅骨病變(59％)、僅骨髓病變(99％)和兩者均存在(32％)。既往治療包括手術(shù)(91％)、化療(95％)、放療(36％)、自體干細(xì)胞移植(ASCT)(1896)和抗GD2抗體治療(18％)。表8描述了研究201的有效性結(jié)果。a總體緩解率定義為根據(jù)修訂版INRC(2017)確定的完全或部分級解，該緩解由至少一次后續(xù)評估確認(rèn)。在骨、骨跪或骨和骨髓中均觀察到緩解。在對先前接受過抗GD2抗體治療的患者子集(n=4)進(jìn)行的探索性分析中，1名患者表現(xiàn)為經(jīng)確認(rèn)的完全緩解，無患者表現(xiàn)為部分緩解。研究12-230在研究12-230(NCT01757626,一項單中心、開放標(biāo)簽、單臂試驗)的伴有復(fù)發(fā)性或難治性骨或骨髓病變、對既往治療表現(xiàn)出部分緩解、輕微緩解或疾病穩(wěn)定的高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者亞群中，評估了達(dá)佑澤聯(lián)合GM-CSF的有效性。研究排除了存在疾病進(jìn)展的患者。所有患者在入組前均接受了至少一種全身治療，以治療骨或骨髓以外的疾病。要求患者至少接受過一劑3mg/kg或更高劑量的達(dá)佑澤，并且在基線時具有可評估的疾病(根據(jù)修訂版INRC進(jìn)行獨立審核)。患者在每個周期的第1周分3次靜脈輸注3mg/kg的達(dá)佑澤(第1、3和5天),共9mg/kg/周期。患者在第-4至0天皮下注射GM-CSF250μg/m2/天，在第1至5天皮下注射GM-CSF500ug/m2/天。研究者可酌情允許對非目標(biāo)的骨病變和軟組織病變進(jìn)行放療;緩解的評估排除接受放療的部位。主要有效性結(jié)局指標(biāo)為總體緩解率(ORR)和緩解持續(xù)時間(DOR),緩解由獨立的病理學(xué)和影像學(xué)審核決定(根據(jù)修訂版INRC)，并由至少一項后續(xù)評估確認(rèn)。在有效性分析納入的38名患者中,55％患有復(fù)發(fā)性疾病，45％患有難治性疾病;50％為男性,中位年齡為5歲(范圍:2至23歲),74％為白人，8％為亞洲人，5％為黑人，5％為美洲原住民/美洲印第安人/阿拉斯加原住民，3％為其他種族，5％不確定。16％的患者存在MYCN擴(kuò)增，大多數(shù)患者為國際神經(jīng)母細(xì)胞瘤分期系統(tǒng)(INSS)4期(95％)。僅累及骨的患者占50％，僅累及骨髓的患者占11％，兩者都累及的患者占39％。既往治療包括手術(shù)(100％6)、化療(100％)、放療(47％)、自體干細(xì)胞移植(ASCT)(42％)和抗GD2抗體治療.(58％)有效性結(jié)果在表9列出。C1=置信區(qū)問a總體緩解率定義為根據(jù)修訂版INRC(2017)確定的完全或部分緩解，該緩解由至少一次后續(xù)評估確認(rèn)。在骨、骨髓或骨和骨髓中均觀察到緩解。在對先前用過抗GD2抗體(n=22)治療的患者亞組進(jìn)行的探索性分析中，ORR為18％(95％CI5％,40％)，無患者存在6個月或以上的緩解記錄。達(dá)佑澤為基于替代終點獲得附條件批準(zhǔn)上市，暫未獲得臨床終點數(shù)據(jù)，有效性和安全性尚待上市后進(jìn)一步確證。
【達(dá)佑澤藥理毒理】
藥理作用那西妥單抗可特異性結(jié)合神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞過表達(dá)的雙唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂2(GD2)的糖脂部分。GD2可在神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞和其他神經(jīng)外胚層細(xì)胞(包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng))中過表達(dá)。在體外試驗中，那西妥單抗能夠與細(xì)胞表面GD2結(jié)合井誘導(dǎo)CDC和ADCC效應(yīng)。毒理研究一般毒性非臨床研究顯示，那西妥單抗誘導(dǎo)的神經(jīng)性疼痛是抗體與位于外周神經(jīng)纖維和髓磷脂表面的GD2抗原結(jié)合并隨后誘導(dǎo)免疫介導(dǎo)的細(xì)胞毒活性導(dǎo)致的。在大鼠重復(fù)給藥毒性試驗中,可見胃腺黏膜輕度、中度增生和糜爛，偶爾伴有彌漫性炎癥。在4周恢復(fù)期間可見雄性大鼠完全恢復(fù)，雌性大鼠胃中可見部分恢復(fù)。遺傳毒性那西妥單抗未進(jìn)行遺傳毒性研究。生殖毒性那西妥單抗未進(jìn)行生殖毒性研究。致癌性那西妥單抗未進(jìn)行致癌性研究。
【達(dá)佑澤貯藏】
達(dá)佑澤應(yīng)在外盒中2℃-8℃，冷藏避光保存和運輸，至使用前。
【達(dá)佑澤包裝】
Ⅰ型玻璃瓶、氯丁基膠塞包裝，1瓶/盒。
【達(dá)佑澤有效期】
24個月
【達(dá)佑澤執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】
JS20220041
【達(dá)佑澤批準(zhǔn)文號】
國藥準(zhǔn)字SJ20220019附條件批準(zhǔn)上市
【達(dá)佑澤上市許可持有人】
Y-mAbsTherapeutics,Inc.
【達(dá)佑澤生產(chǎn)企業(yè)】
PatheonManufacturingServicesLLC