百濟新特藥房提供來那度胺膠囊說明書，讓您了解來那度胺膠囊副作用、來那度胺膠囊效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫(yī)保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，來那度胺膠囊說明書如下:

【來那度胺膠囊藥品名稱】
通用名稱:來那度胺膠囊
英文名稱:LenalidomideCapsules
漢語拼音:Lainadu‘a(chǎn)nJiaonang
【來那度胺膠囊成份】
來那度胺膠囊主要成份為:來那度胺。
【來那度胺膠囊性狀】
來那度胺膠囊為硬膠囊，內(nèi)容物為白色或類白色的粉末。
5mg:不透明白色膠囊，印有"CY5mg"字樣。
10mg:不透明深綠色淡黃色膠囊，印有"CY10mg"字樣。
25mg:不透明白色膠囊，印有"CY25mg"字樣。
【來那度胺膠囊適應癥】
來那度胺膠囊與地塞米松合用，治療此前未經(jīng)治療且不適合接受移植的多發(fā)性骨髓瘤成年患者。
來那度胺膠囊與地塞米松合用，治療曾接受過至少-種療法的多發(fā)性骨髓瘤的成年患者。
來那度胺膠囊與利妥普單抗合用，治療既往接受過治療的濾泡性淋巴瘤(1-3a級)成年患者。
【來那度胺膠囊規(guī)格】
(1)5mg(2)10mg(3)25mg
【來那度胺膠囊用法用量】
服用方法
來那度胺膠囊應于每天大致相同的時間服用。不應打開、破壞和咀嚼膠囊，應將膠囊完整吞服，最好
用水送服，可與食物同服也可空腹服用。若某次錯過規(guī)定的服藥時間小于12小時，患者可補服該次用藥。若某次錯過規(guī)定的服藥時間大于12小時，則患者不應再補服該次用藥，而應在第二天的正常服藥時間服用下一劑量。不要因為漏服而同時服用2日的劑量。
用藥劑量
1多發(fā)性骨髓瘤
必須在有多發(fā)性骨髓瘤治療經(jīng)驗的醫(yī)生監(jiān)督下開始并提供治療用藥。
若患者的中性粒細胞絕對計數(shù)(ANC)<1.0x10％/L，和/或血小板計數(shù)<50x109/L，則不得
開始來那度胺膠囊的治療。
推薦劑量
來那度胺膠囊的推薦起始劑量為25mg。在每個重復28天周期里的第1-21天，每日口服來那度胺膠囊25mg,
直至疾病進展。推薦在每28天治療周期的第1、8、15和22天口服地塞米松，處方醫(yī)生應根據(jù)患者情況而變化
【來那度胺膠囊不良反應】
1.此前未經(jīng)治療且不適合接受移植的多發(fā)性骨髓瘤患者的安全性數(shù)據(jù)總結(jié)(MM-020)
在一項包含1623名患者的大型隨機、多中心、3組、開放性1III期研究(MM-020)中，其
中兩組的患者接受至少一次來那度胺加低劑量地塞米松(Rd)給藥，兩組的給藥持續(xù)時間不同(一組持續(xù)給藥直至疾病進展[Rd持續(xù)組;N=532],另一組給藥18個周期(每28天為一周
期)[72周，Rd18組;N=540]);第三組給予美法侖、潑尼松和沙利度胺(72周，MPT組;
N=541)最長12個周期(每42天為一周期)。Rd持續(xù)組的中位治療持續(xù)時間為80.2周(范圍
0.7-246.7周)或18.4個月(0.16-56.7個月)。
總體而言，Rd持續(xù)和Rd18組兩者報告的最常見不良反應相似，包括腹瀉、貧血、便秘、
外周水腫、中性粒細胞減少、疲乏、背痛、惡心、乏力和失眠。最常報告的3級或4級不良反應包括中性粒細胞減少、貧血、血小板減少、肺炎、乏力、背痛、低鉀血癥、皮疹、白內(nèi)障、淋巴細胞減少、呼吸困難、深靜脈血栓、高血糖和白細胞減少。與MPT組的感染發(fā)生率(56％)相比，Rd持續(xù)組的感染發(fā)生率最高(75％)。Rd持續(xù)組中3級、4級和嚴重不良反應的感染發(fā)生率高于MPT或Rd18組。
Rd持續(xù)組中，感染(28.8％)是導致來那度胺暫停給藥的最常見不良反應;總體上，至首次來那度胺暫停給藥的中位時間為7周。Rd持續(xù)組中，血液學事件(10.7％)是導致來那度胺劑量下調(diào)的最常見不良反應:總體而言，至首次來那度胺劑量下調(diào)的中位時間為16周。在Rd持續(xù)組，感染(3.4％)是導致來那度胺停藥的最常見不良事件。
除白內(nèi)障以外，兩個Rd組中的不良反應發(fā)生頻率一般均在治療期的前6個月最高，然后隨
時間延長而降低，或在整個治療過程中保持穩(wěn)定。而白內(nèi)障的發(fā)生頻率則隨時間延長而增加，
Rd持續(xù)組在前6個月中為0.7％，而到治療第二年時高達9.6％。
開始新一周期的來那度胺聯(lián)合低劑量地塞米松的治療(第1周期之后);
●來那度胺相關劑量限制毒性必須已經(jīng)緩解或改善
●中性粒細胞絕對計數(shù)(ANC)必須≥1.0x10％/L，且血小板計數(shù)必須≥50x10％/L
多發(fā)性骨髓瘤患者的其它3/4級毒性反應
如果發(fā)生了與來那度胺膠囊相關的其它3/4級毒性反應，如果毒性反應發(fā)生在一個治療周期的前15
天內(nèi)，則需暫停該周期剩余天數(shù)的治療，直到來那度胺停藥7天后，毒性反應緩解，重新開始該周期內(nèi)每日一次的治療:如果毒性反應發(fā)生在一個周期的第15天之后，那么在目前28天治療周期中的剩余天數(shù)，來那度胺將暫停給藥。待醫(yī)生判斷其下一個周期可恢復給藥時，再降低一個劑量水平給藥。
2既往接受過治療的濾泡性淋巴瘤
必須在有濾泡性淋巴瘤(FL)治療經(jīng)驗的醫(yī)生監(jiān)督下開始并提供治療用藥。
若患者的中性粒細胞絕對計數(shù)(ANC)<1.0x109/L和或血小板計數(shù)<50x10％，則不得開始來那度胺膠囊的治療，除非繼發(fā)于淋巴瘤的骨髓浸潤。
推薦劑量來那度胺膠囊與利妥昔單抗聯(lián)合使用。來那度胺的推薦起始劑量為20mg,每日--次。每28天為1個周期，每個周期的第1-21天給藥，最長可給藥12個周期。利妥昔單抗的推薦劑量為，在第1個周期的第1.8、15和22天給藥375mg/m2,在第2~5個周期的第1天給藥375mg/m2。
【來那度胺膠囊孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠(見[禁忌][注意事項])
來那度胺的結(jié)構(gòu)與沙利度肢相似。沙利度胺是一種已知的有人類致畸作用的活性物質(zhì)，會導致嚴重的威脅生命的出生缺陷。
在猴中來那度胺所誘發(fā)的畸形與沙利度胺的致畸結(jié)果相似(見I藥理毒理])。因此，預期來那
度胺可能會有致騎作用，故妊娠期間禁用來那度胺膠囊(見[禁忌])。
有可能懷孕的女性應同時使用兩種有效的避孕措施。如果女性患者在使用來那度胺期間發(fā)生
妊娠，必須立即停止治療，并且要求其向在畸胎學方面有專長或經(jīng)驗的醫(yī)生尋求評估和建議。如果男性患者在使用來那度胺期間其配偶發(fā)生了妊娠，則建議該懷孕女性向在騎胎學方面有專長或經(jīng)驗的醫(yī)生尋求評估和建議。
在給健康受試者用藥期間，來那度胺在人類的精液中含量極低;且停藥3天后，在精液中未能檢出來那度胺膠囊(見|藥代動力學I)。為慎重起見并考慮到特殊人群(如腎功能受損者)的藥物消除時間會有所延長，對于使用來那度胺的所有男性患者，如果其配偶已懷孕或有懷孕可能但未采取高度有效的避孕措施，則在整個治療期間、暫停給藥期間以及停止治療后的4周內(nèi)都應使用安全套避孕，即使該男性患者已經(jīng)輸精管結(jié)扎。
哺乳期婦女
尚不確定來那度胺是否通過人的乳汁分泌，因此建議哺乳期婦女在接受來那度胺膠囊治療期間停止哺
乳。
【來那度胺膠囊兒童用藥】
尚無兒童和青少年患者的用藥經(jīng)驗。因此，來那度胺膠囊不應在0-17歲患者中使用。
【來那度胺膠囊老年用藥】
由于老年患者更有可能存在腎功能下降，所以在選擇劑量時應謹慎并對腎功能進行監(jiān)測。
此前未經(jīng)治療且不適合接受移植的多發(fā)性骨髓瘤
總體上，MM-C20研究中接受藥物治療的1613名患者中，94％(1521/1613)為65歲以
上，35％(561/1613)為75歲以上。各研究組75歲以上的患者比例相近(Rd持續(xù):33％;Rd
18:34％;MPT:33％)。對于大部分不良反應類別(如所有不良反應，3/4級不良反應，嚴重
不良反應)的發(fā)生率，所有治療組中老年受試者(>75歲)均高于年輕受試者(≤75歲)。所有
組中老年受試者的全身性疾病和給藥部位狀況身體系統(tǒng)的3/4級不良反應發(fā)生率始終高于年輕受試者(差異至少5％)。所有組中老年受試者的傳染和感染、心臟疾病(包括心力衰竭和充血性心力衰竭)、皮膚和皮下組織疾病以及腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病(包括腎衰竭)SOC的3級或4級不良反應的發(fā)生率始終略高于年輕受試者(差異小于5％)。而在其他身體系統(tǒng)(如血液和淋巴系統(tǒng)疾病、感染和傳染、心臟疾病、血管病)的3/4級不良反應發(fā)生率方面。上述趨勢并不明確。所有組中著年受試者的嚴重不良反應的發(fā)生率總體上高于年輕受試者。
曾接受過至少-種療法的多發(fā)性骨髓瘤在MM-009和MM-010研究中接受來那度胺治療的703名多發(fā)性骨髓瘤患者中，45％的患者年齡≥65歲，12％的患者年齡≥75歲。來那度胺/地塞米松組和安慰劑/地塞米松組之間的≥65歲患者比例無顯著差異。在接受來那度胺/地塞米松的353名患者中，46％的患者年齡≥65歲。在這兩項研究中發(fā)現(xiàn)，其中接受來那度胺/地塞米松的患者，65歲以上患者比≤65歲患者更有可能發(fā)生深靜脈血栓、肺栓塞、房顫和腎衰，但未見兩者之間的療效差異。由于老年患者更有可能存在腎功能下降，所以在選擇劑量時應謹慎并對腎功能進行監(jiān)測。
濾泡性淋巴瘤
總體上，48％(282/590)的患者年齡≥65歲，14％(82/590)的患者年齡超過75歲。≥
65歲患者與<65歲患者的不良反應總體發(fā)生率相似(98％)。來那度膠+利妥昔單抗組≥65歲患者的3級或4級不良反應發(fā)生率高于<65歲患者，分別為71％和59％，其中，兩組差異>5％的不良反應包括血液及淋巴系統(tǒng)疾病(發(fā)生率分別為47％和40％)，感染及侵染類疾病(發(fā)生率分別為16％和11％)。來那度胺XxX利妥昔單抗組≥65歲患者的嚴重不良反應發(fā)生率高于<65歲患者，分別為37％和18％，其中，差異>5％的為感染及侵染類疾病(發(fā)生率分別為15％和6％)。
【來那度胺膠囊藥物相互作用】
對正接受來那度胺聯(lián)合地塞米松治療的多發(fā)性骨髓瘤患者，促紅細胞生成類藥物或其它藥物
(如激素替代治療)可能會使血栓風險升高，故應謹慎使用(見[注意事項]和[不良反應])。
口服避孕藥
尚未研究來那度按與口服避孕藥之間的相互作用。來那度胺不是酶誘導劑。在一項人體肝細胞體外研究中，發(fā)現(xiàn)不同濃度的來那度胺對CYP1A2、CYP2B6,CYP2C9.CYP2C19和CYP3A4/5沒有誘導作用。因此，預計單用來那度胺不會發(fā)生藥效降低(包括激素類避孕藥的藥效)的誘導作用。但是，已知地塞米松對CYP3A4有弱至中度的誘導作用，可能對其它酶以及轉(zhuǎn)運體也會有影響。因此無法排除聯(lián)合地塞米松治療會造成口服避孕藥藥效降低的可能性。必須采
取有效措施來避免懷孕(見[注意事項])。
華法林
合用多次劑量來那度胺(10mg)對R-或S-華法林的單劑量藥代動力學沒有影響。合用華法
林單次劑量25mg對來那度胺的藥代動力學沒有影響。但是，尚不清楚在具體臨床使用(與地塞米松合并用藥時)中是否會存在相互作用。地塞米松有較弱至中度的酶誘導作用，此誘導作用對華法林的作用暫不清楚。建議在治療過程中密切監(jiān)測華法林的濃度。
建議密切監(jiān)控華法林伴隨用藥的多發(fā)性骨髓瘤患者的凝血酶原時間(PT)和國際標準化比率
(INR)。地高辛在與來那度胺10mg/日合用時，地高辛(0.5mg，單劑量)的血漿暴露量可升高14％(90％C10.52％-28.2％).尚不知這一作用是否會因治療方案變化(如更高的來那度胺劑量或合用地塞米松)而有所差異。因此，建議在來那度胺膠囊治療期間對地高辛濃度進行監(jiān)測。
他汀類藥物
來那度胺合用他汀類藥物時，會增加橫紋肌溶解的風險，可能是兩藥風險的簡單疊加。在治
療的前幾周中尤其需要加強臨床和實驗室監(jiān)測。
地塞米松
來那度胺多次給藥(25mg/日)時，單次或多次合用地塞米松(40mg/日)對來那度胺的藥
代動力學沒有臨床意義的影響。
與P-gp抑制劑的相互作用
在體外來那度胺是P-糖蛋白(P-gp)的底物，但并不是其抑制劑。合用多劑量P-gp強效抑
制劑奎尼丁(60mg，每日兩次)或P-gp中效抑制劑/底物坦西莫司(25mg)對來那度胺(25mg)的藥代動力學未產(chǎn)生臨床意義的影響。合用來那度胺不會改變坦西莫司的藥代動力學。
【來那度胺膠囊藥物過量】
在多發(fā)性骨髓瘤、濾泡性淋巴瘤患者中尚無處理來那度胺藥物過量方面的經(jīng)驗。在研究對象
為健康受試者的劑量摸素研究中，部分受試者的服用劑量達200mg(100mg,每日兩次)，而單次給藥研究中部分受試者的服用劑量高達400mg。報告的主要不良事件為瘙癢、蕁麻修、皮疹和肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高。臨床研究中的劑量限制性毒性為中性粒細胞減少和血小板減少。
【來那度胺膠囊藥理毒理】
藥理作用
來那度胺是沙利度胺的類似物，具有免疫調(diào)節(jié)、抗血管生成和抗腫瘤的作用。來那度胺的細
胞活性是由其靶蛋白cereblon(CulinringE3泛素連接酶復合體的組成部分)介導的。體外試驗中，在藥物存在時，底物蛋白(包括Aiolos、Ikaros和CK1a)被靶向泛素化后降解，從而導致直接細胞毒作用和免疫調(diào)節(jié)作用。來那度胺在體外對某些造血系統(tǒng)腫瘤細胞(包括多發(fā)性骨髓瘤、套細胞淋巴瘤、(5q)缺失的骨髓增生異常綜合征，濾泡性淋巴瘤和邊緣區(qū)淋巴瘤)具有抑制增殖和促進凋亡的作用。來那度胺在體內(nèi)可延緩某些非臨床血液腫瘤模型(包括多發(fā)性骨髓瘤)的腫瘤生長。來那度胺的免疫調(diào)節(jié)作用包括:增加口T細胞和自然殺傷細胞的數(shù)量和活性，通過IL2和INF-r分泌的增加、自然殺傷T細胞數(shù)量的增加、抑制單核細胞的促炎性細胞因子(如TNF-a和IL-6)釋放而直接增強抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用(ADCC)。來那度胺和地基米松聯(lián)用可協(xié)同抑制多發(fā)性骨髓瘤細胞的增殖并誘導細胞凋亡。在體外試驗中，與利妥昔單藥相比，來那度胺和利妥昔單抗聯(lián)用可增強對濾泡性淋巴瘤細胞的ADCC作用，并導致腫瘤細胞直接凋亡，可增強對邊緣區(qū)淋巴瘤細胞的ADCC作用。
毒理研究
一般毒理:大鼠連續(xù)26周經(jīng)口給予來那度胺75、150、300mg/kg/天，3個劑量組均出現(xiàn)可逆的、與藥物相關的腎盂礦化，雄性大鼠表現(xiàn)更明顯，未見不良反應劑量(NOAEL)低于
75mg/kg/天(按體表面積計算，約為人每天用量的25倍以上)。猴連續(xù)20周經(jīng)口給予來那度胺4、6mg/kg/天，可見動物死亡和明顯毒性反應(體重顯著降低、紅細胞白細胞和血小板計數(shù)降低、多器官出血、胃腸道炎癥、淋巴和骨髓萎縮)。猴連續(xù)1年經(jīng)口給予來那度胺1,2mg/kg/天，出現(xiàn)可逆性改變，如骨髓細胞構(gòu)成改變、粒/紅細胞比率輕微下降以及胸腺萎縮，1mgikg/天(按體表面積計算，與人每天用量相當)引起白細胞計數(shù)下降。
遺傳毒性:來那度胺Ames試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗、小鼠淋巴瘤細胞試臉、敘利亞
倉鼠胚胎細胞形態(tài)轉(zhuǎn)化試驗、大鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。
生殖毒性:在生育力及早期胚胎發(fā)育試驗中，大鼠給予來那度胺達500mg/kg(按體表面積計
算，約為人推薦劑量25mg的200倍)時，對大鼠及大鼠生育力未見不良影響。
在胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠猴在器官形成期經(jīng)口給予來那度膠，可見致畸作用，包括
沙利度胺樣四肢缺陷，最低劑量的暴竭量(AUC)為人最大推薦劑量(MRHD)25mg的暴露量
的0.17倍;妊娠免給予相當于人最大推薦劑量20倍的來那度胺，可見胚胎致死作用，妊娠大鼠給予相當于人最大推薦劑量200倍的來那度胺，對大鼠的生殖未見不良影明。
在圍產(chǎn)期試驗中，妊娠大鼠從器官形成期至哺乳期給予來那度胺達5Dorroikc按體美回積比
算，約為人推薦劑量25mg的200倍)時，雄性子代出現(xiàn)輕微的性成熟延送那生代體重增長輕微降低。
與沙利度胺一樣，大鼠模型并不能充分顯示來那度肢對人胚胎眙仔發(fā)育的潛在影響0個中”
妊娠兔從妊娠第7天至妊娠第20天經(jīng)口給予來那度胺，胎仔血藥濃度約為母體最高血藥濃度的20％-40％。妊娠大鼠單次經(jīng)口給予放射性標記的來那度胺，檢測胎仔血漿和組織藥物濃度，顯示胎仔組織的放射性濃度-船低干母體組織的放射性濃產(chǎn)汶些結(jié)果警示中服席所可活過驗
【來那度胺膠囊禁忌】
●孕婦。
.未達到所有避孕要求的可能懷孕的女性。(見[注意事項]和l孕婦及哺乳期婦女用)
.對來那度胺膠囊活性成分或其中任何輔料過敏者。
【來那度胺膠囊注意事項】
妊娠警告
來那度胺是沙利度胺的化學類似物.結(jié)構(gòu)與沙利度胺相似。沙利度胺是一種已知的對人類有
致畸作用的活性物質(zhì)，會導致嚴重的威脅生命的出生缺陷。在猴中來那度胺所誘發(fā)的畸形與沙利度胺的作用相似。如果在妊娠期間服用來那度胺，可能會發(fā)生致畸作用。
為最大程度地降低與服用來那度胺膠囊相關的風險，特別是胎兒暴露，必須在預防妊娠的風險管理計
劃(RMP)的指導下方能對來那度胺膠囊開具處方。
該風險管理計劃(RMP)有以下強制要求:
●針對處方醫(yī)生與患者的培訓信息
.有控制的藥物發(fā)放系統(tǒng)
公司對RMP有效性的隨訪評估
該風險管理計劃將服用來那度胺膠囊的患者分為不同風險人群:
-有懷孕可能的女性(WCBP)
-無懷孕可能的女性
-男性
為最大程度地減少來那度胺膠囊治療時發(fā)生懷孕的風險，對每個風險類型的人群有不同的要求。
要求所有的患者都必須履行公司的風險管理計劃(RMP)以預防懷孕的發(fā)生,除非有可靠的
證據(jù)證明患者沒有懷孕的可能。
無懷孕可能的女性判定標準
下述女性被認為是沒有懷孕可能且不需要進行妊娠檢測或接受避孕的咨詢。
甲狀腺功能紊亂
服用來那度胺患者中已有甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進的病例報告。建議服用來那度胺膠囊治療
前，對影響甲狀腺功能的合并癥進行有效控制。推薦在基線時和治療中對甲狀腺功能進行持續(xù)監(jiān)測。
周圍神經(jīng)病變
來那度胺的結(jié)構(gòu)與沙利度胺相似，已知后者會誘導嚴重的周圍神經(jīng)病變。經(jīng)觀察長期使用來
那度肢治療此前未經(jīng)治療且不適合接受移植的多發(fā)性骨髓瘤患者，未見周圍神經(jīng)病變加重。
燃瘤反應和腫瘤溶解綜合征
由于來那度肢具有抗腫瘤活性，可能會發(fā)生腫瘤溶解綜合征(TLS)這一并發(fā)癥。TLS和燃瘤反應(TFR)在慢性淋巴細胞白血病(CLL)惠者中較為常見，而在接受來那度胺治療的淋巴瘤患者中少見。在來那度胺治療期間曾有致命性TLS事件報告。在治療前具有高腫瘤負荷的患者有發(fā)生TLS和TFR的風險。對這些患者進行來那度胺治療時應謹慎，應對這些患者進行密切監(jiān)測，尤其應注意第一個周期或劑量上調(diào)過程，并采取適當?shù)念A防措施。接受來那度胺治療的多發(fā)性骨髓瘤患者罕見TLS的報告，而來那度胺治療的MDS患者中則無相關報告。
在CC-5013-NHL-007研究中，來那度胺XxX利妥昔單抗組有19/176例(10.8％)患者出現(xiàn)
TFR.其中1例患者出現(xiàn)3級TFR事件。在CC-5013-NHL-008研究中，9/222例(4.1％)患者
出現(xiàn)TFR;所有事件均評估為1級或2級，其中1起事件被視為嚴重不良事件。
在CC-5013-NHL-007研究中，來那度胺XxX利妥普單抗組中有2例患者(1.1％)出現(xiàn)TLS。
在CC-5013-NHL-008研究中，來那度胺XxX利妥普單抗誘導期，有1例患者(0.5％)出現(xiàn)了
TLS，該事件為嚴重3級不良反應。
肝毒性
來那度胺聯(lián)合其他藥物治療的患者中報告了肝功能衰竭，包括死亡病例:已報告了急性肝功
能衰竭、中毒性肝炎、細胞溶解型肝炎、膽汁郁積型肝炎和細胞溶解膽汁郁積混合型肝炎。目前尚不知曉藥物誘導的重度肝毒性的機制，但在一些病例中，既存的病毒性肝臟疾病升高了基線肝酶，且使用抗生素治療也可能是危險因素。
常見異常肝功能檢測值的報告，總體為無癥狀性并在暫停給藥后可逆。一旦參數(shù)恢復至基線值，則可考慮按較低的劑量治療。
來那度胺通過腎臟排泄。對腎功能不全患者進行劑量調(diào)整尤為重要，以避免血藥水平升高可
能造成的較高血液學不良反應或肝毒性。建議進行肝功能監(jiān)測，尤其是在曾患有病毒性肝臟感染或并發(fā)病毒性肝臟感染時，或者來那度胺與已知可導致肝功能異常的藥物合用時。
感染伴或不伴中性粒細胞減少
多發(fā)性骨髓瘤患者更容易發(fā)生包括肺炎在內(nèi)的感染。對于此前未經(jīng)治療且不適合接受移植的
多發(fā)性骨髓瘤患者，來那度胺聯(lián)合地塞米松治療與MPT治療相比，前者感染發(fā)生率更高，對于既往經(jīng)過ASCT治療的初診多發(fā)性骨髓瘤患者，來那度胺維持治療與安慰劑相比，同樣是前者的感染發(fā)生率更高。發(fā)生3級感染伴中性粒細胞減少的患者不到三分，之一。建議所有患者在首次出現(xiàn)感染癥狀(如咳嗽、發(fā)熱等)時立即就醫(yī)，及早治療以減輕嚴重程度。
接受來那度肢治療的患者中已有病海再活化的病例報告，包括帶狀皰疹或乙肝病毒(HBV)
再活化的嚴重病例。
部分病毒再活化病例發(fā)生死亡。
部分帶狀皰疹病例轉(zhuǎn)為播散性帶狀皰疹，帶狀皰疹性腦膜炎或眼部帶狀皰疹，需要暫停或永
久停止來那度胺治療，并予以充分的抗病毒治療。
既往感染乙肝病毒(HBV)并接受來那度胺治療的患者罕見乙肝病毒再活化的報告。其中部
分病例已進展為急性肝衰竭，導致來那度胺停藥，并予以充分的抗病毒治療。應在開始來那度胺治療之前明確乙肝病毒狀態(tài)。對于HBV感染檢測結(jié)果陽性的患者，建議咨詢有乙肝治療經(jīng)驗的專科醫(yī)生。對于有HBV感染病史的患者，包括抗HBc抗體陽性但HBsAg陰性者，應謹慎使用來那度胺。應在整個治療過程中嚴密監(jiān)測這部分患者的活動性HBV感染體征和癥狀。
初診的多發(fā)性骨髓瘤成年患者:
合并使用來那度胺時，75歲以上、ISS川期、ECOGPS≤C或CLcr<60mUmin的患者中
不耐受(3級或4級不良事件、嚴重不良事件、停藥)的發(fā)生率更離。應根據(jù)年齡、ISSI期、
ECOGPS≤C或CLcr<60mlImin等情況，認真評估患者接受來那度胺合井治療的耐受性(見
[用法用量]和[不良反應])。
【來那度胺膠囊藥代動力學】
吸收
健康受試者在空腹條件下口服來那度胺后，來那度膠可被快速吸收，血漿濃度在服藥后0.5~
1.5小時內(nèi)達到最高。在患者以及健康受試者中，最大血漿濃度(Cmax)和藥漿濃度時間曲線下面積(AUC)均可隨劑量的增加而成比例地增加。多劑量給藥時并沒有導致顯著的藥物蓄積。來那度胺S-和R-對映異構(gòu)體在血漿中的相對暴露大約分別為56％和44％。
健康受試者如同時接受高脂和高熱量食物時會降低吸收程度，導致AUC下降約20％，Cmax
下降50％。但是，在確立來那度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的有效性和安全性的關鍵性注冊試驗中，給藥時并未考慮進食狀態(tài)。因此，來那度胺可與食物同服，也可空腹服用。
分布
在體外，[1XxXC]-來那度胺與血漿蛋白的結(jié)合率較低，在多發(fā)性骨髓瘤和健康受試者中與血漿
蛋白平均結(jié)合率分別為23％和29％。健康受試者服用來那度肢25mg/日后，可在精液中檢測出來那度胺(含量低于服用劑量的0.01％)，停藥3天后，在精液中未能檢出來那度胺(見[注意事項])。
代謝
人體體外代謝研究結(jié)果表明來那度胺不會被細胞色素P450酶代謝，提示同時給予來那度胺和抑制細胞色素P450酶的藥物不太可能弓|起入體內(nèi)的代謝性藥物相互作用。體外研究表明來那度胺對CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1.CYP3A或UGT1A1沒有抑制作
用。因此，來那度胺與這些酶的底物合并用藥時不太可能引起臨床意義的藥物間相互作用。
體外研究表明，來那度胺不是下列物質(zhì)的底物:人乳腺癌耐藥蛋白(BCRP);多藥耐藥蛋白
(MRT)轉(zhuǎn)運體MRP1、MRP2.或MRP3;有機陰離子轉(zhuǎn)運體(OAT)OAT1和OAT3;有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽181(OATP1B1);有機陽離子轉(zhuǎn)運體(OCT)OCT1和OCT2;多藥和毒索擠出蛋白(MATE)MATE1和新型有機陽離子轉(zhuǎn)運體(OCTN)OCTN1和OCTN2。
體外研究表明來那度胺對膽鹽輸出泵(BSEP)、BCRP.MRP2、OAT1.OAT3、OATP1B1.OATP1B3或OCT2均無抑制作用。來那度胺也不會抑制UGT1A1基因型為UGT1A1*1/*1.UGT1A1*1/*28以及UGT1A1*28/*28的人肝臟微粒體中膽紅素葡糖苷酸的形在5~-25mg/日劑量范圍內(nèi)，健康志愿者的血漿半衰期大約為3小時;多發(fā)性骨髓癟患者，骨髓增生異常綜合征或套細胞淋巴瘤患者為3至5小時。
排泄
來那度胺主要通過尿路排泄。在腎功能正常的受試者中，腎臟排泄占總清除率的90％，4％的來那度胺通過糞便排泄。
來那度胺很少被代謝，82％的劑量都以藥物原形的形式從尿液排出。羥基來那度胺和N乙酰
基來那度胺分別占排泄量中4.59％和1.83％。來那度胺的腎清除率超過了腎小球濾過率，因此該藥至少存在某種程度的主動分泌。
特殊人群
兒童患者
暫無18歲以下患者使用來那度胺的藥代動力學數(shù)據(jù)。
老年患者
尚未進行專了的臨床研究用于評估來那度胺在老年人群中的藥代動力學。群體藥代動力學分
析的人群包括了年齡從39歲到85歲的患者，分析結(jié)果顯示年齡對來那度胺的清除率(血漿暴露量)沒有影響。由于老年患者更有可能存在腎功能下降，所以在選擇劑量時應謹慎，并對腎功能
進行監(jiān)測。
腎功能不全患者
在非惡性腫瘤原因?qū)е碌哪I功能不全的美國患者中進行了來那度胺的藥代動力學研究。在本
項研究中，5例輕度腎功能不全患者(CLcr56~74mL/min)，6例中度腎功能不全患者(CLcr33-46mlJmin)，6例嚴重腎功能不全患者(CLcr17-29mL/min)和6例需要透析的終末期腎病患者均接受25mg來那度胺單次口服給藥。對照組是7例年齡相仿、腎功能正常(CLcr83-145mU/min)的健康受試者，也接受25mg來那度胺單次口服給藥。本項研究的結(jié)果表明，腎臟功能輕度受損的患者，其來那度胺的藥代動力學特征與健康人相似。中度至重度腎功
能不全的患者的半衰期延長了3倍，而其總清除率比健康受試者降低了66％至75％。需要血液透析的患者的半衰期延長了約4.5倍，其總清除率比健康受試者降低了80％。腎功能不全患者經(jīng)過4小時透析后可以清除體內(nèi)大約30％的藥物。對腎功能不全患者的推薦調(diào)整劑量詳細描述見(用法用量]。
肝功能不全患者
群體藥化動力學分析包括了輕度肝損傷(N=16、總膽紅素>1.0≤1.5xULN或AST>ULN)
的患者人群，結(jié)果表明輕度肝損傷并不影響來那度胺在體內(nèi)的分布。尚無中度至重度肝損傷患者數(shù)據(jù)。
其它影響藥代動力學的因素
群體藥代動力學分析表明，體重(33-135公斤)、性別、種族和不同類型的惡性血液腫瘤
均不影響在成年患者中來那度胺的清除率。
中國多發(fā)性骨髓瘤患者藥代動力學
對接受每天25mg劑量來那度胺的11名中國難治/復發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者進行了藥代動力學研究。給藥約1小時后來那度胺的血漿濃度達到峰值，平均終末半衰期約為3小時。在中國患者中觀察到的平均血漿暴露水平(Cmax和AUC)與從白種人患者中獲得的歷史數(shù)據(jù)相近。
【來那度胺膠囊貯藏】
密封，常溫<10~30C)保存。
【來那度胺膠囊包裝】
(1)鋁塑包裝，外加復合膜袋;7粒/板x1板/袋x1袋/盒。
(2)鋁塑包裝，外加復合膜袋;7粒/板x2板/袋x1袋/盒。
(3)鋁塑包裝，外加復合膜袋;7粒/板x3板/袋x1袋/盒。
【來那度胺膠囊有效期】
12個月
【來那度胺膠囊執(zhí)行標準】
YBH13042021
【來那度胺膠囊批準文號】
(1)5mg,國藥準字H20213802
(2)10mg，國藥準字H20213803
(3)25mg,國藥準字H20213804
【來那度胺膠囊藥品上市許可持有人】
企業(yè)名稱:常州制藥廠有限公司
生產(chǎn)地址:常州市勞動東路518號
郵政編碼:213018
電話號碼:0519-88813251
傳真號碼:0519-88828412
網(wǎng)址:www.czzyc.com
【來那度胺膠囊生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱:常州制藥廠有限公司
生產(chǎn)地址:常州市勞動東路518號
郵政編碼:213018
電話號碼:0519-88813251
傳真號碼:0519-88828412
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