百濟新特藥房提供依折麥布辛伐他汀片(葆至能)說明書，讓您了解依折麥布辛伐他汀片(葆至能)副作用、依折麥布辛伐他汀片(葆至能)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，依折麥布辛伐他汀片(葆至能)說明書如下:

【葆至能藥品名稱】
通用名稱:依折麥布辛伐他汀片
商品名稱:葆至能@
英文名稱:EzetimibeandSimvastatinTablets
漢語拼音:yizhemaibuxinfatatingpian
【葆至能成份】
葆至能為復方制劑，其組份為:依折麥布10mg和辛伐他汀20mg
【葆至能性狀】
葆至能為白色或類白色片。
【葆至能適應癥】
原發性高膽固醇血癥
葆至能適用于原發性(雜合子家族性或非家族性)高膽固醇血癥或混合性高脂血癥患者飲食控制以外的輔助治療。葆至能可降低總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白B(ApoB)、甘油三酯(TG)和非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)水平，并能升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。
純合子家族性高膽固醇血癥(HoFH)
葆至能適用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。葆至能可作為其他降脂治療(例如LDL血漿分高置換法)的輔助療法，或尚無其他降脂治療時，葆至能用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。
【葆至能規格】
每片含10mg依折麥布及20mg辛伐他汀
患者在接受葆至能治療前和治療過程中，應保持標準的低膽固醇飲食。按照患者
的基線LDL-C水平、推薦的治療目標以及患者的反應，劑最應個體化。葆至能為每日
【葆至能用法用量】
對于原發性高膽固醇血癥或混合性高脂血癥患者，葆至能劑量范圍為每日10/10mg
至每日10/40mg。一般推薦的起始劑量為每日10/10mg或每日10/20mg。對于需要
大幅度降低LDL-C(大于55％)的、不伴有中度至重度腎功能不全(腎小球濾過率<
60ml/min/1.73m2)的患者，起始劑量可為每日10/40mg:一般在初始治療或調整劑
一次，晚上服用，可空腹或與食物同時服用。
量2周后需測定血脂水平，必要時應調整劑量。
純合子家族性高膽固醇血癥患者的推薦劑量為每日10/40mg，晚上服用。對于
這類患者，葆至能可與其他降脂療法聯合應用(如低密度脂蛋白血漿分離置換法)。當
無法使用這些方法時，可單獨使用葆至能。
純合子家族性高膽固醇血癥的劑量
洛美他派和葆至能聯合用藥時，葆至能的劑量應減少50％，不應超過10/20mg/天(見
注意事項肌病/橫紋肌溶解和藥物相互作用)。
藥物在肝功能不全患者中的應用
輕度肝功能不全患者不需要調整劑量(見注意事項肝功能不全)。
藥物在腎功能不全患者中的應用
輕度腎功能不全患者中(腎小球濾過率(GFR)≥60ml/min/1.73m2)不需要
做劑量調整。在慢性腎臟疾病和腎小球濾過率<60ml/min/1.73m2的患者中，葆至能劑
量為10/20mg，每日一次，晚上服用。對于服用高劑量的患者應密切監測(見[臨床
試驗]和[藥代動力學]特殊人群)。
藥物在老年患者中的應用
老年患者不需要調整劑量(見[藥代動力學]特殊人群)。
與膽酸贅合劑合用
應在服用膽酸整合劑之前2小時以上或在服用以后4小時以上才能服用葆至能(見
[藥物相互作用])。
服用維拉帕米、地爾硫卓、決奈達隆的患者
對于正在服用維拉帕米、地爾硫卓、決奈達隆的患者，葆至能的每日劑量不能超
過10/10mg(見[注意事項]肌病/橫紋肌溶解和[藥物相互作用]其他藥物相互作
用)。
服用胺碘酮、氨氯地平、雷諾嗪、elbasvir、grazoprevin的患者
對于正在服用胺碘酮、氨氯地平、雷諾嗪、elbasvir、grazoprevir的患者，葆至能的
每日劑量不能超過10/20mg(見[注意事項]肌病/橫紋肌溶解和[藥物相互作用))。
與其他降脂療法合用的患者
葆至能與貝特類藥物聯合應用的安全性和有效性尚未確立，故應避免葆至能與貝特
類藥物聯合應用(見[注意事項]肌病/捕鴕肌溶解和[注意事項]藥物相互作用，
其他藥物相互作用)。
在葆至能國外臨床研究中，對大約12,000名使用葆至能(或與葆至能等效的依折麥
布與辛伐他汀聯合使用)的患者進行了安全性評價。患者普遍對葆至能耐受性良好。
以下是服用葆至能患者(n=2404)報告的常見的(發生率≥1/100,<1/10)或不常
見的(發生率≥1/1000,<1/100)以及發生率高于安慰劑組(N=1340)與藥物相關
的不良事件:
【葆至能不良反應】
各類檢查:
常見的:ALT和/或AST升高;血液CK升高。
不常見的:血液膽紅素升高;血液尿酸升高;y-谷氨酰轉肽酶升高;國際標準
化比值升高;出現蛋白尿;體重下降。
神經系統異常:
不常見的:頭暈;頭痛。
消化系統異常:
不常見的:腹痛;腹部不適;上腹部疼痛;消化不良;腸胃氣脹;惡心;嘔吐。
皮膚和皮下組織異常:
不常見的:瘙癢;皮疹。
肌肉骨骼和結締組織方面的異常:
不常見的:關節疼痛;肌肉痙攣;肌肉無力;肌肉與骨骼不適;頸部疼痛;肢體疼痛。
全身性障礙和用藥部位異常:
不常見的:虛弱;疲勞:全身不適;外周性水腫。
精神異常;
不常見的:睡眠異常。
據報告下述常見(發生率≥1/100,<1/10)或不常見(發生率≥1/1000,<1/100)的
藥物相關不良事件發生于服用葆至能的患者(n=9595)中且發生率大于單獨服用他汀的
患者(n=8883):
各類檢查:
常見的:ALT和/或AST升高。
不常見的:血液膽紅素升高;血液CK升高;y-谷氨酰轉肽酶升高。
神經系統異常:
不常見的:頭痛，感覺異常。
消化系統異常:
不常見的:腹脹;腹瀉;口干;消化不良;腸胃氣脹;胃食道反流;嘔吐。
皮膚和皮下組織異常:
不常見的:瘙癢;皮疹;風疹。
肌肉骨骼和結締組織方面的異常:
不常見的:關節疼痛;背痛;肌肉痙攣;肌肉無力;肌肉與骨骼疼痛;肢體疼痛。
全身性障礙和用藥部位異常:
常見的:肌痛
不常見的:虛弱;胸部疼痛;疲勞;外周性水腫。
精神異常:
不常見的:失眠。
在葆至能(依折麥布/辛伐他汀)安慰劑對照的臨床試驗數據庫中，共1420名患者
(年齡范圍20-83歲，52％為女性，87％為高加索人，3％為黑人，5％為西班牙人，
3％為亞洲人)，中位治療持續時間為27周，5％接受葆至能治療的患者和2.2％接受安
慰劑治療的患者因不良反應停止治療。
安慰劑對照臨床試驗中因不良反應停藥情況
在葆至能治療組中，導致停止治療和發生率大于安慰劑治療組的最常見的不良反
應為:
丙氫酸轉氨酶水平升高(0.9％)
肌癌(0.6％)
天冬氨酸轉氨酶水平升高(0.4％)
背痛(0.4％)
青少年患者(10-17歲)
在對10-17歲雜合子家族性高膽固醇血癥(n=248)的青少年患者研究中，使用
葆至能治療組的安全性和耐受性與成人大致相似(見[藥代動力學]特殊人群和[兒童用藥))。
冠心病患者
在IMPROVE-IT研究中(見[臨床試驗])，總計18144例患者接受治療，服用
葆至能10/40mg(n=9067，其中6％劑量上調至10/80mg)1或服用辛伐他汀40mg(n=9077，其中27％劑量上調至80mg)，兩組之間的安全性在中位隨訪6.0年期間類似。由于不良反應停藥的比例在葆至能治療組為10.6％，在辛伐他汀治療組為10.1％。肌病發生率在葆至能治療組為0.2％，在辛伐他汀治療組為0.1％，肌病定義為不明原因的肌無力或疼痛伴隨血清肌酸激酶(CK)水平大于等于10倍正常上限或兩次連續觀測的肌酸激酶(CK)水平大于等于5倍正常上限且小于10倍正常上限。葆至能治療組中橫紋肌溶解癥的發病率為0.1％，而單獨應用辛伐他汀治療組為0.2％。橫紋肌溶解定義為不明原因的肌無力或疼痛伴隨血清肌酸激酶(CK)水平大于等于10倍正常上限和腎損傷的證據，或伴有腎損傷的兩次連續觀測的肌酸激酶(CK)水平大于等于5倍正常上限且小于10倍正常上限，或不伴有腎損傷的肌酸激酶(CK)水平≥10000IU/L
[見[不良反應])。葆至能治療組中轉氨酶連續升高(≥3倍正常上限)的發生率為2.5％，而單獨應用辛伐他汀治療組為2.3％(見[注意事項])。膽囊相關的不良反應報道在葆至能以及單獨應用辛伐他汀的患者中分別是為3.1％和3.5％。膽囊切除術住院的發生率在兩個治療組中均為1.5％。癌癥(任何被診斷的惡性腫瘤)發病率分別是9.4％和9.5％。
慢性腎病患者
在心臟和腎臟保護研究(SHARP)(參見(臨床試驗)，預防慢性腎病(CKD)患者中的主要血管事件)中，共有9270例患者納入該研究，隨機接受葆至能每日1020mg(n=4650)或安慰劑(n=4620)治療，中位隨訪期為4.9年。在葆至能和安慰劑治療組中，因不良事件或血液檢查結果異常導致的永久性停止研究用藥的比例分別為10.4％與9.8％。肌病(定義為不明原因的肌無力或疼痛伴隨血清肌酸激酶水平大于10倍正常上限)在葆至能和安慰劑組中的發生率分別為0.2％與0.1％，橫紋肌溶解癥(定義為肌病伴隨肌酸激酶水平大于40倍正常上限)的發生率分別為0.09％與0.02％。出現連續轉氨酶水平升高(大于3倍正常上限)的比例分別為0.7％與0.6％(見[注意事項])。在每次研究訪視中，詢問患者是否出現不明原因的肌肉疼痛或無力:在葆至能和安慰
劑治療組中，分別有21.5％與20.9％的患者曾報告肌肉癥狀。在這項臨床試驗期間，
葆至能和安慰劑治療組中診斷為癌癥的比例分別為9.4％和9.5％。
上市后不良反應
下述為上市后或臨床試驗期間使用葆至能或葆至能所含任一種成份所報告的其他不
良反應。葆至能報告的不良反應與之前報告的依折麥布和/或辛伐他汀不良反應一致。
各類檢查:肝功能檢查異常。
血液和淋巴系統異常:血小板減少;貧血。
神經系統清亂:周圍神經病變;記憶障礙。
呼吸系統、胞和縱隔異常:咳嗽:間質性肺病。
胃腸系統:便秘;胰腺炎;胃炎。
皮膚和皮下組織異常:脫發;超敏綜合征，包括皮疹、扁平苔蘇、風疹，過敏
反應、血管性水腫;多形性紅斑。
肌肉、零骼和紡締組織異常:肌肉痙攣;肌病/橫紋肌溶解(見(注意事項)服
病/橫紋肌溶解)。
罕見有關于免疫介導性壞死性肌病(IMNM)的報告，這是一種與他汀聯用時的
自身免疫性肌病。IMNM的特征為:近端肌無力和血清肌酸激酶升高，且在停止他汀
治療后持續出現;肌肉組織切片顯示壞死性肌病不伴隨有意義的炎癥;可通過免疫
抑制劑改善(見[注意事項)肌病/橫紋肌溶解)。
代謝和營養異常:食欲下降。
血管異常:潮紅;高血壓。
全身性障礙和用藥部位異常:疼痛。
肝膽疾病:肝炎/黃疸;肝功能衰竭;膽結石;膽囊炎。
生殖系統和乳腺疾病:勃起功能障礙。
精神異常:抑郁。
一種明顯的超敏癥狀據報告有罕見發生，該癥狀包括以下特征:血管性水腫，
狼瘡樣綜合癥，風濕性多肌痛，皮肌炎，脈管炎，血小板減少癥，嗜酸細胞過多，
血沉增加，關節炎和關節痛，風疹，光敏感，發熱，潛紅，呼吸困難和不適。
上市后經驗:他汀類藥品的國外上市后監測中有罕見的認知障礙的報道，表現
為記憶力喪失、記憶力下降、思維混亂等，多為非嚴重、可逆性反應，一般停藥后
即可恢復。
實驗室檢查
在采用合并用藥的對照臨床試驗中，服用葆至能的患者發生有臨床意義的血清轉氨酶水平的升高(ALT和/或AST≥正常值上限的3倍)的比例為1.7％。患者一般無癥狀，且與膽汁淤積無關。中止治療或繼續治療后，血清轉氨酶水平可恢復到基線水平(見[注意事項))。服用葆至能患者中，出現肌酸激酶(CK)水平有臨床意義增高(≥正常值上限的10倍)的患者占0.2％。
他汀類藥品的上市后監測中有高血糖反應、糖耐量異常、糖化血紅蛋白水平升
高、新發糖尿病、血糖控制惡化的報告，部分他汀類藥品亦有低血糖反應的報告。
對于辛伐他汀，有升高糖化血紅蛋白和空腹血糖的報告。
其他降脂治療伴隨使用
在辛伐他汀與消膽胺伴隨使用的對照臨床試驗中，伴隨治療中沒有特殊的不良反
應被觀察到。不良反應發生僅限于那些之前報道的辛伐他汀和消膽胺的不良反應
青少年患者(10-17歲)
在對10-17歲雜合子家族性高膽固醇血癥(n=175)的青春期男孩和女孩(至少在
月經初潮后1年)進行的48周對照研究中，以辛伐他汀(10-40mg/天)治療組的安全
性和耐受性與安慰劑組大致相似，在兩組中最常見的不良事件是上呼吸道感染，頭
痛，腹痛和惡心(見[藥代動力學特殊人群]和[兒童用藥])。
【葆至能禁忌】
。對葆至能活性成份或任一成份過敏的患者。
·活動性肝病，或原因不明的血清轉氨酶持續升高的患者(見[注意事項]肝酶)。
·妊娠期和哺乳期患者。動脈粥樣硬化呈慢性的進程，在妊娠期間暫時中止降脂
藥治療對原發性高膽圊醇血癥導致的長期風險影響較小。此外，膽固醇及其生
物合成的前體物質是胚胎發育(包括類固醇的合成和細胞膜的形成)的重要原
料。由于HMG-CoA還原酶抑制劑如辛伐他汀具有減少膽固醇及其前體物質合
成的作用，因此葆至能禁用于妊娠和哺乳期婦女。育齡婦女在不可能受孕的情況
下才可以使用葆至能。如果患者在服用葆至能期間懷孕，應立即停止使用葆至能，且
應被告知葆至能對胎兒的潛在危害(見[妊娠和哺乳期婦女用藥])。
·與強CYP3A4抑制劑聯合應用(例如，伊曲康唑、胡康唑、泊沙康唑、伏立康唑、
HIV蛋白酶抑制劑、波普瑞韋、替拉瑞韋、紅霉素、克拉霉素、泰利霉素和奈法
唑酮及含有cobicistat的藥物)(見[注意事項]，肌病/橫紋肌溶解以及[藥物相互作用]。
·與吉非貝齊、環孢菌素或達那唑聯合應用(見[注意事項]，肌病/橫紋肌溶解以
及[藥物相互作用])。
【葆至能注意事項】
肌病/橫紋肌溶解癥
如同其他的HMG-CoA還原酶抑制劑，辛伐他汀偶可引起肌病，表現為肌痛、觸
痛或乏力，并伴隨肌酸激酶(CK)升高，超過正常上限的10倍(10xULN):肌病
有時形成橫紋肌溶解癥，伴或不伴繼發于肌紅蛋白尿的急性腎功能衰竭，由此發生
的致命性事件罕見。血漿中HMG-C0A還原酶抑制劑水平很高時肌病的危險增加(例
如:即辛伐他汀與辛伐他汀酸的血藥濃度升高)，部分原因可能是互相作用的藥物
干擾辛伐他汀代謝和/或轉運途徑(見[藥物相互作用])。可預知的引起肌病的因素
包括老齡(≥65歲)，女性，未控制的甲狀腺機能減退及腎功能不全。
罕見有關于免疫介導性壞死性肌病(IMNM)的報告，這是一種與他汀聯用時的
自身免疫性肌病。IMNM的特征為:近端肌無力和血清肌酸瀲酶升高，且在停止他汀
治療后持續出現;肌肉組織切片顯示壞死性肌病不伴隨有意義的炎癥;可通過免疫
抑制劑改善。
和其他HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，肌病/橫紋肌溶解的風險與辛伐他汀的
劑量相關。在一個臨床試驗數據庫中，有41413例患者接受了辛伐他汀治療，這些研
究中有24747人(約為60％)中位隨訪期為至少4年，20、40和80mg/天的肌病發生
率分別約為0.03％、0.08％和0.61％。在這些試驗中，對患者進行了仔細地監測，并
排除了某些相互作用的藥品。
在一項臨床試驗中，有心肌梗死病史的患者接受辛伐他汀80mg/天治療(平均隨
訪6.7年)，肌病的發生率約為1.0％，而接受20mg/天的患者則為0.02％。約有半數的肌
病病例是在治療的第1年中發生的。在以后治療的每1年中，肌病的發生率約為0.1％。
應向所有開始使用葆至能治療的患者，或正在增加葆至能劑量的患者提醒肌病的風
險，并且告知他們應及時報告任何原因不明的肌肉痛、觸痛或肌無力。如果診斷或
懷疑肌病，應立即停用葆至能。出現這些癥狀，并且肌酸激酶(CK)水平超過10倍正
常上限，表明發生了肌病。在大多數病例中，當患者及時停用治療時，肌肉癥狀和
肌酸激酶(CK)升高可以得到緩解(見[不良反應])。在開始葆至能治療或正在增加劑
量的患者中，可考慮定期測定肌酸激酶(CK)。這種監測并不一定可以預防肌病。
在辛伐他汀治療期間發生橫紋肌溶解的患者，多數具有復雜的病史，其中包括通
常由長期糖尿病導致的腎功能不全。對此類患者應進行更為嚴密的監測。在進行擇期
大手術之前和發生任何嚴重的內科或外科疾病的情況下，葆至能治療可以暫停幾天。
在一項臨床試驗中，處于高心血管疾病風險的患者接受40mg/日辛伐他汀し中位
隨訪期為3.9年)治療，結果表明，非中國裔患者(n=7367)中肌病發病率為0.05％，
與之相比，中國裔患者(n=5468)的發生率為0.24％。然而，這項臨床試驗在亞裔
群體中只評估了中國裔患者，因此，在開具辛伐他汀處方給亞裔患者時應慎重，并
應采用最低的必要劑量。
藥物相互作用
由于葆至能含有辛伐他汀，當葆至能與下述藥物同時應用時會增加肌病/橫紋肌溶解癥的
風險:
禁忌聯合應用的藥物
CYP3A4強抑制劑:禁止聯合應用說明書上列舉的在治療劑量下對CYP3A4具有
強抑制作用的藥物(例如，伊曲康唑、酮康喹、泊沙康唑、伏立康唑、紅霉素、
克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白酶抑制劑、波普瑞韋、替拉瑞韋，奈法喹酮或
含有cobicistat的藥物)。如果短期內不可避免的需要應用CYP3A4強抑制劑治
療，在此藥物治療期間應暫停葆至能治療(見[禁忌]和[藥物相互作用))。
·吉非貝齊、環孢菌素或達那唑:葆至能禁忌與這些藥物合用(見[禁忌]和[藥物
相互作用)。
其他藥物
·夫西地酸:應用夫西地酸治療的患者同時應用辛伐他汀治療時，可能會增加
發生肌病/橫紋肌溶解的風險(見[藥物相互作用]，其他藥物相互作用)。不推
薦合用夫西地酸。對那些需要全身性使用夫西地酸的病人，應考慮在整個夫
西地酸用藥期間停用葆至能。在特殊情況下，需要延長全身性使用夫西地釀，
例如為了治療嚴重的感染，應該具體分析每個患者的情況，并在嚴密的醫療
監測下考慮是否需要葆至能與夫西地酸合用。
·胺碘酮:在一項正在進行的臨床試驗中，服用辛伐他汀80mg和胺碘酮的患者
中，報告有6％的患者發生肌病。在聯合應用胺碘酮的患者中，葆至能的劑量不應超過每天10/20mg(見[藥物相互作用)。
·鈣通道阻滯劑
·維拉帕米或地爾硫卓:在一項臨床試驗中，同時應用地爾硫卓和辛伐他汀80mg導致發生肌病的風險增加。在聯合應用維拉帕米或地爾硫卓的患者中，葆至能的劑量不應超過每天10/10mg(見[藥物相互作用)，其他藥物相互作用)
氨氯地平:在一項臨床試驗中，同時服用氨氯地平和辛伐他汀80mg導致發生肌病的風險輕微增加。在同時應用氨氯地平的患者中，葆至能的劑量不應超過每天10/20mg。
·洛美他派:在純合于家族性高膽固醇血癥(HoFH)患者中同時服用洛美他派和葆至能，葆至能的劑量應減少50％，不應超過每天10/20mg(見[藥物相互作用]。
CYP3A4中效抑制劑:患者應用說明書上列舉的對CYP3A4有中等抑制作用的藥物時，聯合應用葆至能，尤其是較高劑量的葆至能，其肌病的風險增加。當葆至能與CYP3A4中效抑制劑合用時，有必要對葆至能的劑量進行調整乳腺癌耐藥蛋白抑制劑(BCRP):聯合應用BCRP抑制劑時(例如elbasvir和grazoprevir)，可導致辛伐他汀血藥濃度的增加從而增加肌病的瘋險，因此有必要對葆至能的劑量進行調整。尚無辛伐他汀與elbasvir和grazoprevir聯合應用的研究資料;在聯合應用eibasvir和grazoprevir的患者中，葆至能的劑量不應超過每天1020mg(見[藥物相互作用]，其他藥物相互作用于其他貝特類:葆至能與貝特類藥物聯合應用的安全性和有效性尚未確定，故應避免葆至能與貝特類藥物聯合應用。禁忌與吉非貝齊聯合(見[禁忌])。
?煙酸(≥1g/天):在辛伐他汀與調脂劑量(≥1g/天)的煙酸聯合應用時，觀察到了肌病/橫紋肌溶解病例。在一項臨床試驗(中位隨訪期39年)中，處于高心血管疾病風險且LDL-C水平控制良好的患者，在聯合或不聯合使用10mg依折麥布的情況下接受40mg/日辛伐他汀治療，結果表陰，增加調脂劑量(≥1g/日)的煙酸沒有增加心血管結局的獲益。因此，聯合使用辛伐他汀與煙酸時，應對聯合使用的獲益與其潛在風險進行仔細權衡。此外，在這項
試驗中，接受辛伐他汀40mg或依折麥布辛伐他汀10/40mg治療的中國裔患
者的肌病發生率約為0.24％，與之相比，接受辛伐他汀40mg或依折麥布辛
伐他汀10/40mg與緩釋煙酸拉羅匹侖2g/40mg聯合治療的中國裔愈者的阻容5012
發生率為1.24％。然而，這項臨床試驗在亞裔群體中僅評估了中國商患者，
由于中國裔患者中肌病發生率高于非中國裔息者，所以不推薦葆至能與調脂劑
量(≥1g/日)煙酸聯用在亞裔人群中的使用(見[藥物相互作用])。
達托霉素:聯合應用HMG-CoA還原酶抑制劑和達托霉素的患者觀察到肌病
和/或橫紋肌溶解。當同時服用HMG-CoA還原酶抑制劑和達托霉素需謹慎，
因為單獨給藥時，兩種藥物均能引起肌病和/或橫紋肌溶解。服用達托霉素的
患者應考慮暫停使用葆至能。{見藥物相互作用，其他藥物相互作用)
。抗凝劑:如果葆至能與華法林，另一種香豆素抗凝劑，或氟茚二酮聯用時，應
對國際標準化比率(INR)進行適當的監測(見[藥物相互作用))。
肝酶
在聯合應用依折麥布和辛伐他汀的臨床對照試驗中，曾觀察到有轉氨酶連續升
高(大于等于正常上限3倍)的現象(見[不良反應])。
在對照臨床試驗中，超過9000例慢性腎臟疾病患者隨機分組，每日接受葆至能
10/20mg治療(n=4650)或安慰劑(n=4620)(平均隨訪4.9年)，轉氨酶連續升
高(大于等于正常上限3倍)發生率在葆至能組為0.7％，安慰劑組為0.6％(見[不良
反應])。
在IMPROVE-IT試驗中，18144例冠心病患者被隨機分組，每日接受葆至能10/40mg
(n=9067)或接受辛伐他汀40mg(n=9077)。在中位值為6.0年的隨訪期中，葆至能治
療組和辛伐他汀治療組轉氨酶連續升高(大于等于正常上限3倍)的比例分別為2.5％和
2.3％(見[不良反應])。
建議在應用葆至能之前進行肝功能檢查之后可根據需要復查。對出現血清轉氨酶
水平升高的患者，應給予高度的關注，立即檢查肝酶，且此后仍需頻繁復查。如果
轉氨酶水平繼續升高，特別當增至正常值上限的3倍時，應終止葆至能的使用。應注意
丙氨酸轉氨酶可能來自肌肉，因此丙氨酸轉氨酶伴隨肌酸激酶升高，有可能提示肌
病(見[注意事項)，肌病/橫紋肌溶解)。
現在已有極少數關于患者應用他汀類，包括辛伐他汀，發生致命和非致命的肝衰
竭的上市后報告。假如在應用葆至能治療期間發生嚴重的肝損傷伴隨臨床癥狀，和/或
高膽紅素血癥，或發生黃疸，立即停止應用葆至能。如果沒有找到致病源，不要再重新
應用葆至能。
大量飲酒的患者和/或有肝病既往史的患者，使用葆至能應慎重。活動性肝病或原
因不明的持續轉氨酶升高的患者禁用葆至能。
內分泌功能
在HMG-CoA還原蒸抑制劑，包括辛伐他汀治療期間，報告了HbA1c和空腹血清
葡萄糖水平升高。
肝功能不全
由于增加依折麥布暴露對中重度肝功能不全患者的作用尚不清楚，故不推薦這
些患者使用葆至能(見[藥代動力學]患者特征[特殊人群))。
【葆至能妊娠及哺乳期婦女用藥】
懷孕分類:X。見[禁忌]
葆至能
尚未證實對懷孕婦女的安全性，一旦確定懷孕應立即停止治療。育齡婦女在不
可能受孕的情況下才可以使用葆至能，并告知可能造成的損害。
依折麥布
在胚胎器官形成階段給大鼠或大白兔口服依折麥布，在試驗劑量(250,500,
1000mg/kg/天)未觀察到胚胎致死。在依折麥布劑量達1000mg/kg/天(基于總依折
麥布AUC0-24hr，約為人每天10mg劑量暴露的10倍)，觀察到大鼠胎兒骨骼發育異常
(胸肋成對增加，頸錐錐體骨化不全，肋骨縮短)發生率增加。在以依折麥布治療的
大白兔中，當劑量達1000mg/kg/天(基于總依折麥布AUC0-24hr，約為人每天10mg
劑量暴露的150信)觀察到多胸肋癥發生率升高。當對懷孕大鼠與大白兔進行多劑量
依折麥布口服給藥時，依折麥布能通過胎盤。
在大鼠及免在器官形成的研究中，依折麥布與HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀)
多劑量聯合應用導致更高的依折麥布與他汀暴露。與單獨用藥相比，生殖異常發生
于低劑量聯合用藥。
辛伐他汀大鼠每日劑量25mg/kg或兔10mg/kg，未見致畸性。兩劑量均為人暴
露體表面積(mg/m2)的3倍。然而，在另一個結構相關的HMG-CoA還原酶抑制劑
辛伐他汀
的研究中，發現大鼠和小鼠的骨骼畸形。
子宮內暴露HMG-CoA還原酶抑制劑后罕有先天異常的報道。對約100名妊娠婦
女進行的前贍性研究回顧中，暴露于辛伐他汀或另一結構上與HMG-CoA還原酶抑制
劑相關的藥物，先天異常、自發性流產和死胎的發生率不超過一般人群預期的發生
率。病例數目僅足夠排除先天異常超過正常發生率3到4倍的增加。妊娠的前瞻性研
究中89％的婦女，治療開始于懷孕之前并在確定懷孕后的妊娠前三個月中停止。
分娩
對懷孕婦女分娩的影響未知。
在對大鼠的研究中，哺乳期小鼠的依折麥布暴露達到母體血漿中觀察到量的一
半。目前尚不確定依折麥布與辛伐他汀是否泌入人母乳。因為與辛伐他汀同類的其
他藥物少量排入人母乳，且由于對乳兒嚴重不良反應的可能性，哺乳期婦女不應服
用葆至能(見[禁忌])。
哺乳期用藥
【葆至能兒童用藥】
葆至能
兒童用藥的安全性和有效性尚未確定(見以下依折麥布和辛伐他汀)
依折麥布
葆至能對青少年(10-18歲)藥代動力學與成人相似。葆至能對青春期的用藥經驗限
于對4名(9到17歲)純合子谷甾醇血癥患者及5名(11到17歲)純合子家族性高膽
固醇血癥患者的研究。不推薦葆至能用于兒童(<10歲)。
辛伐他汀
在對10-17歲雜合子家族性高膽固醇血癥的青春期男孩和女孩(至少在月經初潮
后1年)進行對照研究中評價了辛伐他汀的安全性和有效性。接受辛伐他汀治療的患
者不良事件與安慰劑組大致相似。未對該人群進行大于40mg劑量的研究。在該限定
的對照研究中，對青春期男性和女性對生長和性成熟沒有可檢測到的影響，對女性的
月經周期長度也沒有任何影響。青春期女性在接受辛伐他汀治療期間應被告知適當的
避孕法(見[禁忌])。沒有對10歲以下患者或初經前期的女性進行辛伐他汀的研究。
【葆至能老年用藥】
在臨床試驗中，接受葆至能的患者中，有792名患者為65歲以上(包括176名大于
75歲以上患者)。葆至能對這些患者的有效性與安全性同年輕患者是相似的。一些更
敏感的老年患者沒有包括在此(見[藥代動力學]患者特征[特殊人群])。
【葆至能藥物相互作用】
依折麥布與辛伐他汀聯合使用，未發現有臨床意義的藥代動力學相互作用。未
進行葆至能的特殊藥代動力學藥物相互作用研究。
葆至能與依折麥布和辛伐他汀聯合使用時生物等效。
多種機制可能引起與HMG-CoA還原酶抑制劑之間潛在的相互作用。抑制某些酶
(如CYP3A4)和/或轉運蛋白(如OATP1B)通路的藥物或草藥產品可能會使辛伐他
汀和辛伐他汀酸的血藥濃度升高，導致肌病/橫紋肌溶解的風險增加。
查閱所有聯合用藥的處方信息以獲取與辛伐他汀潛在的相互作用和/或酶、轉運
機制的變化以及給藥劑量和方案調整的更多信息。
禁用藥物
禁止聯合使用以下藥物:
CYP3A4的強效抑制劑
CYP3A4的強效抑制劑可減少葆至能中辛伐他汀成分的清除，從而增加肌病的風險。
因此，聯合使用葆至能與CYP3A4抑制劑(例如下文所列)時，HMG-CoA還原酶抑制
活性血漿水平升高可增加肌病和橫紋肌溶解癥的風險，尤其是當葆至能劑量較大時。
禁止聯合使用對CYP3A4具有強效抑制效應的藥物(例如伊曲康唑、酮康唑、泊沙康
唑、伏立康唑、紅霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白質抑制劑、波普瑞韋、替拉
瑞韋、親法唑酮或含有cobicistal的藥物)。(見{禁忌]和[注意事項]肌病/橫紋肌
溶解。[藥代動力學])。
環孢菌素或達那唑
聯合服用環孢霉素或達那唑可導致肌病，包括橫紋肌溶解癥的風險增加。因此，
禁止聯合使用這些藥物(見[禁忌]和{注意事項]肌病/橫紋肌溶解)。
吉非貝齊:禁止與葆至能聯合使用(見[禁忌]和[注意事項)肌病/橫紋肌溶解)
其他藥物相互作用
貝特類:尚未研究葆至能與除非諾貝特以外的貝特類藥物聯合服用的安全性和有
效性。由于已知聯合使用HMG-CoA還原酶抑制劑與貝特類藥物時，治療期內肌病風
險增加，因此葆至能與貝特類藥物(除外禁用吉非貝齊)聯合使用時必須慎重。貝特
類藥物可使排泄至膽汁中的膽固醇增加，從而導致膽石癥。在一項犬中的臨床前研
究中，依折麥布可增加膽汁中的膽固醇濃度。
胺碘酮、決奈達隆、雷諾嗪或鈣離子通道阻滯劑:聯合服用胺碘酮、決奈達隆、
雷諾嗪或鈣離子通道阻滯劑，例如維拉帕米、地爾硫卓或氦氯地平可導致服病，包
栝橫紋肌溶解癥的風險增加(見[用法用量]和[注意事項]肌病/橫紋肌溶解)
消膽胺:聯合服用消膽胺可使總依折麥布(依折麥布+依折麥布葡糖苷酸)的平
均AUC下降約55％。合用葆至能與消膽胺導致的LDL-C降幅增加可能因該相互作用而
減弱。
夫西地酸:聯合服用葆至能與夫西地酸可能導致肌病/橫紋肌溶解癥的風險增加(見[注意事項]肌病/橫紋肌溶解)。不推薦合用夫西地酸。
洛美他派:聯合應用洛美他派和辛伐他汀的患者，其肌病/橫紋肌溶解發生的風
險性可能會增加(見[用法用量)和[注意事項}肌病橫紋肌溶解)。
CYP3A4的中度抑制劑:聯合服用葆至能與說明書上所列的其他對CYP3A4有中度
抑制效應的藥物，尤其是較大劑量的葆至能時，肌病的風險可能增加(見[注意事項]
肌病橫紋肌溶解)。聯合應用時有必要對葆至能的劑量進行調整。
OATP1B1轉運蛋白抑制劑:辛伐他汀酸是OATP1B1轉運蛋白的底物。與OATP1B1
轉運蛋白抑制藥物聯合應用時，可能引起辛伐他汀酸的血漿濃度升高，增加肌病的
風險(見[禁忌]和[注意事項]肌病/橫紋肌溶解)。
乳腺癌耐藥蛋白抑制劑(BCRP):辛伐他汀是外排性轉運體BCRP的底物，聯合
應用BCRP抑制劑時(例如elbasvir和grazoprevir)，將導致辛伐他汀血藥濃度的增加
從而增加肌病的風險。在聯合應用辛伐他汀與elbasvir或grazoprevir的患者中，有必
要調整辛伐他汀的劑量(見[用法用量]和[注意事項肌病/橫紋肌溶解)。
煙酸:在辛伐他汀與調脂劑量(≥每日1g煙酸)的含煙酸產品聯合治療期間，
可觀察到肌病/橫紋肌溶解癥。聯合使用葆至能與煙酸時，必須慎重權衡其收益與肌病/
橫紋肌溶解癥的潛在風險。由于中國裔患者中肌病發生率高于非中國裔患者，所以不
推薦葆至能與調脂劑量(≥1g日)煙酸聯用在亞裔人群的使用(見[注意事項]肌病情
紋肌溶解)。
秋水仙堿:有聯合服用秋水仙堿和葆至能后出現肌病和橫紋肌溶解的報告。因此
聯合便用葆至能與秋水仙堿時應慎重。
達托霉素;聯合應用HMG-CoA還原酶抑制劑和達托霉素會增加肌病和/或橫紋
肌溶解的風險(見[注意事項]肌病/橫紋肌溶解)
其他相互作用
葡萄柚汁中的一種或多種成分可抑制CYP3A4，并可導致通過CYP3A4代謝的藥
物血漿水平升高。常規攝入量(每日1杯250mL)產生的影響極小(根據濃度-時間曲
線下面積，活性血漿HMG-CoA還原酶抑制活性升高13％)，并且無臨床相關性。然
而，由于較大量的葡萄柚汁可顯著升高HMG-CoA還原酶抑制活性的血漿水平，因此
葆至能治療期間應避免服用葡萄柚汁(見[注意事項]肌病/橫紋肌溶解)。
抗凝劑
辛伐他汀每日20-40mg可適度促進香豆素類抗凝劑的效果:在健康志愿受試者
和高膽固醇血癥患者參加的研究中，按國際標準化比值(INR)報告的凝血酶原時間
分別從基線期的1.7升至1.8秒和從2.6升至3.4秒。與其他他汀類藥物相似，少數聯合
服用香豆素類抗凝劑的患者中報告了臨床明顯的出血和/或凝血酶原時間延長。在這
些患者中，開始葆至能治療前必須測定凝血酶原時間，并在治療早期以足夠頻率進行
測定，確保凝血酶原時間未發生顯著變化。一旦證實凝血酶原時間達到穩定，可按
服用香豆素類抗凝劑的患者中常規推薦的間隔對此進行監測。如果葆至能劑量發生變
化或停藥，必須重復相同的程序。在未服用抗凝劑的患者中，辛伐他汀治療不會導
致出血或凝血酶原時間改變。
在12名健康成年男性參加的研究中，聯合服用依折麥布(10mg，每日一次)不
會顯著影響華法林的生物利用度和凝血酶原時間。在華法林或氟茚二酮基礎上加用
依祈麥布的患者中，曾收到國際標準化比值增加的上市后報告。大多數患者還接受
其他藥物治療(見[注意事項])。
尚未研究葆至能對凝血酶原時間的影響。
地高辛
在一項研究中，聯合服用地高辛與辛伐他汀可導致血漿地高辛濃度略微升高。
在服用地高辛的患者中，開始葆至能治療時應進行適當監測。
【葆至能藥物過量】
葆至能
尚無處理葆至能藥物過量的特殊方法。發生藥物過量，應采用對癥和支持治療。
依折麥布
以下兩項臨床試驗(15名健康志愿者每日服用依折麥布50mg共14天;18名原
發性高膽固醇血癥患者每日口服40mg共56天)都顯示耐受性良好。
曾報告過幾起藥物過量，多數與不良事件無關。未報告過嚴重不良事件。
辛伐他汀
曾報告過幾起藥物過量，服用的最大劑量為3.6g。所有患者均恢復，無任何后
遺癥。
辛伐他汀的透析物和它在人體的代謝物目前還不知道。
【葆至能臨床試驗】
原發性高膽固醇血癥
葆至能減少高膽固醇血癥患者TC,LDL-C,ApoB,TG，和non-HDL-C水平，增加
HDL-C水平。在長期治療期間通常在2周內達到最大至臨近最大療效并維持。
葆至能對高膽固醇血癥的男性或女性患者都有效。在非高加索人的經驗不足，難
以精確估計葆至能效果的大小。
在5個多中心雙盲研究中，對高膽固醇血癥患者應用葆至能或與葆至能等量的依折麥
布和辛伐他汀進行了報告:2個與辛伐他汀比較，2個與阿托伐他汀比較，1個與瑞舒
伐他汀比較。
在一項為期12周的雙盲、安慰劑對照的多中心試驗中，1528名高膽固醇血癥患者
隨機分配到10個組中:安慰劑組、依折麥布10mg組、辛伐他汀4個劑量組(10mg、
20mg、40mg和80mg)以及與葆至能(10/10、10/20、10/40和10/80)等量的4個依折
麥布和辛伐他汀聯合用藥組。
與辛伐他汀各劑量組比較發現，葆至能可明顯降低血漿TC、LDL-C、ApoB、TG、
非-HDL-C和C-反應蛋白水平。葆至能對HDL-C的作用與辛伐他汀相似。進一步分析
顯示，與安慰劑相比，葆至能可明顯升高HDL-C(見表1)。葆至能的降脂作用在TG水
平高于或少于200mg/dL的患者中是相似的。
在一項為期23周的雙盲、對照的多中心試驗中，710例確診為冠心病或冠心病等
危癥(按NCEPATPIII指導原則規定)，且血漿LDL-C≥130mg/dL的患者被隨機分配
入以下4個治療組:與VYTORIN(10/10,10/20和10/40)等量的依折麥布聯合辛伐他
汀給藥的3個劑量組和辛伐他汀20mg組。對血漿LDL-C水平未達到<100mg/dL的患
者，每6周調整一次辛伐他汀劑量，直至達到80mg的最高劑量。第5周時，葆至能各治
療組(10/10，10/20和10/40)LDL-C的降幅均明顯大于辛伐他汀20mg組(見表2)。
療目標的原發性高膽固醇血癥患者被隨機分配入以下8個治療組:VYTORIN(10/10,
10/20.10/40,10/80)或者阿托伐他汀(10mg，20mg，40mg或80mg)。
在劑量范圍內，當服用VYTORIN的患者與服用與其中他汀等量的阿托伐他汀的
患者相比時，葆至能比阿托伐他汀顯著降低TC，LDL-C，ApoB和非HDL-C。但僅有
10/40mg和10/80mg葆至能與服用與其中他汀含量等量的阿托伐他汀相比能顯著降低
在一項為期6周、多中心、雙盲試驗中，1902例尚未達到NCEPATPI的LDL-C治
HDL-C。葆至能對TG的作用與阿托伐他汀近似。
在一項為期24周、強制逐漸加量的、雙盲、多中心試驗中，788例未達到NCEP
ATPIIILDL-C治療目標的原發性高膽固酵血癥患者被隨機分配入以下3組:與葆至能
(10/10mg和10/20mg)等量的依折麥布聯合辛伐他汀給藥組和阿托伐他汀10mg組。
此三組患者每隔6周調整他汀類藥物的劑量直至達到60mg。在對每個預先設定的劑量
組進行的比較中，VYTORIN兩個劑量組的LDL-C降幅均大于阿托伐他汀組(見表4)。
在一項為期6周、多中心、雙盲試驗中，2959例尚未達到NCEPATP111的LDL-C
治療目標的原發性高膽固醇血癥患者被隨機分配入以下6個治療組:Vytorin(10/20,
10/40，10/80)或者瑞舒伐他汀(10mg，20mg或40mg)。
葆至能和瑞舒伐他汀對TC，LDL-C,ApoB,TG，非-HDL-C和HDL-C的效果見表5
在一項為期24周的雙盲、多中心試驗中，214名2型糖尿病患者至少接受了3個
月的噻唑烷二酮類降糖藥(羅格列酮或吡格列酮)以及至少3個月辛伐他汀20mg的
治療，其平均LDL-C水平為89mg/dL，平均HbA1c水平為7.1％。患者被隨機分配到
辛伐他汀40mg組或活性成份與VYTORIN10/20等量的聯合治療組。
VYTORIN10/20mg，與辛伐他汀40mg相比，作用更顯著。自基線的中位數變
化值為(VYTORINvs辛伐他汀)為LDL-C(-25％對-5％)，TC(-16％對-5％)，
ApoB(-19％對-5％)，以及非HDL-C(-23％對-5％)。兩組對HDL-C和TG的作
用無顯著差異。
依折麥布
在兩項由1719名原發性高膽固醇血癥患者參加的、為期12周的、雙盲、安慰劑對
照的多中心研究中，與安慰劑比較，依折麥布可顯著降低TC(-13％)、LDL-C(-19％)、
ApoB(-14％)和TG(-8％)，并升高HDL-C(XxX3％)。LDL-C降低程度不受年齡、性
別、種族和LDL-C基線值的影響。
辛伐他汀
葆至能中含有辛伐他汀。兩項大規模、安慰劑對照的臨床研究，斯堪的納維亞辛伐他汀生存研究(N=4,444)和心臟保護研究(N=20,536)，評價了辛伐他汀對冠脈事件高危患者(存在冠心病、糖尿病、周圍血管疾病和卒中或其他腦血管病病史)
的臨床療效。結果證明辛伐他汀能減少冠心病死亡率以及非致死性心肌梗死和卒中
的風險，同時可減少患者對冠狀動脈和非冠狀動脈的血管成形術的需求。
純合子型家族性高膽固醇血癥(HoFH)
在臨床診斷和/或基因分型診斷的HoFH患者中，進行了一項為期12周的雙盲、隨
機試驗。該研究分析了一組基線期正在接受辛伐他汀40mg治療的14例患者的數據。
與辛伐他汀40mg治療的基線水平相比，5例辛伐他汀給藥劑量從40mg增至80mg的
患者，其LDL-C水平下降了13％;另9例接受與VYTORIN(10/40mg和10/80mg)等
量的依折麥布聯合辛伐他汀治療的患者，其LDL-C水平降低了23％，而其中5例接受與
VYTORIN10/80mg等量的依折麥布聯合辛伐他汀治療的患者，其LDL-C下降了29％。
SHARP研究
心臟和腎臟保護研究(SHARP)是一項多國、隨機化、安慰劑對照、雙盲臨床試
驗，在9438例無心肌梗死或冠狀動脈血運重建術史的中度至重度慢性腎病患者(大約
三分之一的患者在基線即接受透析治療)中研究葆至能對于首次主要血管事件(MVE)
發生時間的影響。主要血管事件定義為非致死性心肌梗死、心源性死亡、卒中或任何
血運重建術。研究中使用一種考慮了入選患者的8個重要基線特征分布的特定方法將患
者分配到各治療組，從而盡可能減少這些特征在兩組之間的不均衡。
第1年，9438名患者按4:4:1的比例隨機接受葆至能10/20mg、安慰劑或辛伐他汀
每日20mg治療。1年期的辛伐他汀治療組被納入研究，以便比較葆至能與辛伐他汀單
藥的安全性和降脂效果。在第1年，辛伐他汀單藥治療組按1:1的比例重新隨機接受
葆至能1020mg或安慰劑治療。研究期間，共有9270例患者接受葆至能1020mg(n=4650)或
安慰劑治療(n=4620)。中位隨訪期為4.9年。患者的平均年齡為61歲;63％為男性，
72％為高加索人，23％為糖尿病患者;在基線期未接受透析的患者中，中位血清肌酐
水平為2.5mg/dL，中位腎小球濾過率估值(eGFR)為25.6ml/min/1.73m2，其中
94％的患者的估算腎小球濾過率小于45mL/min/1.73m2。未設定血脂入選標準。基
線平均低密度脂蛋白膽闔醇水平為108mg/dL。截至1年測量時，與安慰劑相比，辛
伐他汀組平均低密度脂蛋白膽固醇水平下降26％，而葆至能組下降38％。在研究中點
(2.5年)，葆至能治療組平均低密度脂蛋白膽固酵水平比安慰劑治療組低32％。所有血
脂測量結果包含了不再服用研究藥物的患者。
在主要終點的意向治療分析中，4193例最初接受葆至能的患者中有639例(15.2％)
出現主要血管事件，而4191例最初接受安慰劑的患者中有749例(17.9％)，相當于
相對危險度下降16％(p=0.001)(見田1)。類似的，共4650例接受葆至能的患者中
有526例(11.3％)出現主要動脈粥樣硬化事件(MAE;主要血管事件復合終點的一
個子集，未包括非冠脈性心源性死亡和出血性卒中)，而共4620例接受安慰劑的患
者中有619例(13.4％)，這相當于相對危險度下降17％(p=0.002)。這項研究證明，
在慢性腎病人群中，葆至能10/20mg治療與安慰劑相比可降低MVE和MAE的風險。研
究設計無法就依折麥布或辛伐他汀對療效的獨立貢獻得出任何結論。
與基線時未接受透析的患者相比，基線時接受透析的患者使用葆至能治療在主要血
管事件方面的治療獲益較少。葆至能可使主要血管事件風險在3023例基線接受透析的患
者中下降6％(相對危險度0.94:95％置信區間0.80-1.09)，而在6247例基線未接受透
析的患者中下降22％(相對危險度0.78:95％置信區間0.69-0.89)(交互作用P=0.08)。
與安慰劑相比，葆至能不能降低基線未接受透析患者進展至終末期腎病的風險(相
對危險度0.97:95％置信區間0.89-1.05)。
進一步降低結局:葆至能療效國際試驗(IMPROVE-IT)是一個多中心、隨機、雙
盲、活性藥物對照研究，入選18,144例發生急性冠脈綜合征(ACS)10天以內的患者
[急性心肌梗死(MI)或不穩定性心絞痛(UA)]。血脂水平為如患者未接受降脂治療，
LDL-C≤125mg/dL(≤3.2mmol/L)，如已接受降脂治療，LDL-C≤100mg/dL(≤
2.6mmolL)。患者被1:1比例隨機分配至葆至能10/40mg治療組(n=9067)或辛伐他汀
IMPROVE-IT研究40mg治療組(n=9077)，中位隨訪期為6.0年。
患者平均年齡為63.6歲，男性76％，白人84％，糖尿病患者27％。該研究入組時，
接受降脂治療患者(n=6390)的平均LDL-C為80mg/dL(2.1mmolL)，未接受過
降脂治療患者(n=11594)的平均LDL-C為101mg/dL(2.8mmol/L)。住院前，
34％ACS患者接受他汀類藥物治療。1年后，依折麥布/辛伐他汀治療組患者平均
LDL-C為53.2mg/dL(1.4mmol/L)，辛伐他汀單藥治療組平均LDL-C為69.9mg/dL
(1.8mmolL)，血脂參數采集自所有接受研究治療的患者。
主要終點是由心血管死亡、主要冠脈事件(MCE:定義為非致死性心梗、需住院
治療的不穩定心絞痛或隨機30天后的任何冠脈血運重建)和非致死性卒中復合終點。
結果顯示，與辛伐他汀單藥治療相比，在辛伐他汀基礎上聯合依折麥布治療對于心血
管死亡、MCE和非致死性卒中的主要復合終點提供額外獲益(相對風險降低6.4％，p=
0.016)。9067例依折麥布/辛伐他汀治療組中，2572例患者發生主要終點[7年Kaplan-
Meier(KM)事件率32.72％)，9077例辛伐他汀單藥治療患者中，2742例患者發生主
要終點(7年KM事件率34.67％)。(見圖2和表7)。
葆至能治療的效果在亞組分析的結果與總體結果保持一致，亞組分析包括性別、年齡、
種族、糖尿病病史、基線血脂水平、既往他汀類藥物治療、既往卒中和高血壓(見圖3)。
【葆至能藥理毒理】
藥理作用
血漿膽固醇來自于小腸的吸收和內源性膽固醇合成。依折麥布辛伐他汀片為含有
依折麥布和辛伐他汀二種作用機制互補的降脂藥，通過抑制膽固醇的吸收和合成。從
而降低血漿總膽固醇(T-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白B(ApoB)、
甘油三脂(TG)和非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)的水平，并能提高高密度
脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。
依折麥布
依折麥布通過抑制小腸對膽固醇吸收來減少血液中膽固醇水平。目前已表明依
折麥布的分子靶點為甾醇載體Niemann-PickC1-like1(NPC1L1)，這種載體與膽固
醇和植物甾醇的腸內吸收有關。依折麥布附著在小腸或毛上皮的刷狀緣，抑制膽團
醇的吸收，從而減少小腸中膽固醇向肝臟轉運，使得肝臟膽固醇貯量降低從而增加
血液中膽固醇的清除。
辛伐他汀
辛伐他汀是一種前藥，給藥后水解為活性形式β-羥基酸，即辛伐他汀散。辛伐
他汀是特異性的HMG-CoA還原酶抑制劑，該酶作為膽固醇生物合成的限速酶，催化
HMG-CoA轉化為甲羥戊酸。辛伐他汀能降低血漿極低密度脂蛋白(VLDL)和甘油三酯(TG)濃度，升高血漿高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的濃度。
藥理研究
遺傳毒性:
依折麥布和辛伐他汀聯用的Ames試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗、小鼠微核
試驗結果均為陰性。
生殖毒性:
依折麥布:對大鼠經口給予依折麥布，雄性或雌性大鼠劑量達1000mg/kg/天(基于總依折麥布AUC0-24y，約為人每天10mg劑量暴露的7倍)時，未見對生育力的明顯影響。
辛伐他汀:雄性大鼠重復經口給予辛伐他汀25mg/kg，給藥34周，可見生育力降低(基于暴露水平推算，約為人體80mg/天的4倍)，但在隨后的雄性大鼠重復給予辛伐他汀25mg/kg的11周毒性試驗，觀察至完整的精子周期，包括附睪成熟，未見對生育力的明顯損傷，未見睪丸明顯組織病理學改變，但在180mgkg/天時(基于暴露水平推算，約為人體80mg/天的22倍)可見生精小管退化(壞死和生精上皮細胞丟失)。犬重復給予辛伐他汀10mg/kg，(基于暴露水平推算，約為人體80mg/天的2倍)可見藥物相關的睪丸薨縮、精子生成降低、精母細胞退化、巨細胞形成，臨床相關性尚不明確。妊娠大鼠和兔分別經口給予辛伐他汀25mg/kg和10mg/kg(約為人體最露量的3倍)，未見胚胎-胎仔生長發育明顯異常，但其他結構類似的他汀類藥物在可見大鼠和兔的子代骨骼肌畸形。大鼠經口給予辛伐他汀活性羥酸化代謝產物60mg/kg/天，可見母體體重下降、胚胎吸收率增加和骨骼肌畸形堆多。之后的類似試驗顯示，胚胎吸收和骨骼肌畸形僅發生于嚙齒類動物，且與母體毒性(前胃損害并伴有體重下降)有關。
致癌性:
依折麥布:大鼠摻食法經口給予依折麥布，雄性大鼠劑量達1500mg/kg/天，雌性大鼠劑量達500mg/kg/天(基于總依折麥布AUCo-24hr，約為人每天10mg劑量暴露的20倍)，給藥104周;小鼠摻食法經口給予依折麥布劑量達500mg/kg/天(基于總依折麥布AUCo-24，約為人每天10mg劑量暴露的150倍)，給藥104周，未見腫痛發生率明顯增加。
辛伐他汀:小鼠經口給予辛伐他汀25、100和400mg/kg/天，給藥72周，平均血
漿藥物水平分別約相當于人體劑量80mg/天暴露量的1、4和8倍，肝細胞癌在高劑量
雌性和中、高劑量雄性動物的發病率模型升高，其中在雄性動物的最高發生率達90％，
中、高劑量組雌性肝臟腺瘤的發病率模型升高，高劑量組哈德腺(嚙齒類動物眼部
腺體)腺瘤的發病率模型升高，未見25mg/kg組致癌作用的證據。在一項獨立的92周
小鼠致癌性研究中，未觀察到25mg/kg組(基于暴露水平推算，約相當于人體80mg/
天)致癌作用的證據。大鼠2年致癌性試驗，25mg/kg劑量組雌性動物，甲狀腺濾泡
細胞腺瘤的發病率明顯增加，暴露水平約為人體劑量80mg/天暴露量的11倍。另一項
大鼠2年致癌性試驗50和100mg/kg劑量組肝細胞腺瘤和肝細胞癌的發生率增加(兩
個劑量組的雌性動物和高劑量組雄性動物均出現)，兩個劑量組雌性動物甲狀腺濾泡
細胞腺瘤的發病率明顯增加，100mg/kg劑量組雌性動物的甲狀腺濾泡細胞癌發生率
增加，以上甲狀腺腫痼發生率增加與他汀類其他藥物相似，分別約為人體80mg/天血
漿暴露水平的7和15倍(雄性)以及22和25倍(雌性)。
其他毒性
中樞神經系統(CNS)毒性:犬經口給予辛伐他汀180mg/kg/天(基于暴露水平推算，約為人體劑量80mg/天的12倍或更高)，連續給藥14周，可見視神經退化。犬經口給予與辛伐他汀化學性質類似的藥物60mg/kg/天(基于暴露水平推算，約為人最大推薦劑量80mg/天的30倍或更高)，可見視神經退化(視網膜-膝狀體(神經)纖維的華勒(氏)變性)。犬經口給予辛伐他汀180mg/kg/天，連續給藥14周，可見前庭(耳)蝸的Wallerian-like樣的變質和視網膜神經節細胞染質溶解。
CNS血管性損害:犬經口給予辛伐他汀劑量達360mg/kg/天，(基于暴露量水平推算，約為人體80mg/天的14倍或更高)，可見以血管周圍的出血和水腫，血管周隙單核細胞滲透、血管周隙纖維蛋白沉著和小血管壞死，同類藥物也觀察到類似的CNS血管病變。
雌性大鼠經口給予辛伐他汀50和100mg/kg/天(基于暴露水平推算，分別約為人體80mg/天的22和25倍)，連續給藥2年;犬經口給予辛伐他汀90mg/kg/天(19倍)
連續3個月，及50mg/kg/天(5倍)連續2年，可見動物出現白內障。
【葆至能藥代動力學】
吸收
葆至能與依折麥布和辛伐他汀聯合用藥生物等效。
依折麥布
口服后，依折麥布被迅速吸收，并廣泛結合為具藥理活性的酚化葡糖苷酸(依
折麥布-葡萄糖苷酸)。
辛伐他汀
口服辛伐他汀后，β-羥酸在全身循環中的利用度小于給藥劑量的5％，這與廣泛
的肝臟首過效應相符。
食物對口服吸收的影響
10mg依折麥布片同食物(高酯或無脂飲食)一起服用并不影響其吸收。依折麥
布與高脂食物同時進食時，依折麥布血漿峰濃度(Cmax)增加38％。
辛伐他汀
依折麥布
與空腹狀態相比，在進試驗餐(美國心臟病協會推薦的低脂膳食)前立即服用
辛伐他汀不會影響血漿中活性物質和HMG-CoA酶總抑制物的濃度。
分布
依折麥布
依折麥布和依折麥布-葡糖苷酸與人血漿蛋白為高結合(>90％)。
辛伐他訂
辛伐他汀和B-羥基或的人血裝蛋自為高結合(結合率均為95％)。當時大鼠給予
放射標記的辛伐他汀，辛伐他汀的放射性衍生物可透過血腦屏障。
代謝和排泄
依折麥布
依折麥布主要在小腸和肝臟與葡萄糖苷酸結合，并隨后由膽汁及腎臟排出。在
所有研究過的動物種類中，有極小量依折麥布進行氧化代謝。
在人體內，依折麥布迅速代謝為依折麥布-葡萄糖苷酸。依折麥布和依折麥布-
葡萄糖苷酸結合物是血漿中檢測到的主要藥物衍生物，分別占血漿中總藥物濃度的
10-20％和80-90％。依折麥布與依折麥布-葡萄糖苷酸半衰期約為22小時，血漿濃度時間曲線系多峰型，提示有肝腸循環。
受試者口服14C-依折麥布(20mg)后，總依折麥布(依折麥布XxX依折麥布糖苷酸)約占血漿總放射性的93％。48小時后，血漿中檢測不到放射性。在10天的收集期內，從糞便和尿液中分別約可回收服用放射性的78％和11％依折麥布主要從糞便中排泄，約占給藥劑量的69％，而依折麥布-葡萄糖苷酸主要從尿液中排泄，約占給藥劑量的9％。
辛伐他汀
辛伐他汀是一種無活性的內酯，在體內易被水解為β-羥酸，它是HMG-CoA還原酶的強抑制劑。辛伐他汀給藥后HMG-CoA還原酶的抑制作用是β-羥基酸代謝物(活性抑制劑)藥代動力學研究和堿性水解后血漿中活性及潛在的抑制劑(總抑制劑)的測定基礎。人體血漿中辛伐他汀的主要活性代謝物為β-羥酸辛伐他汀和它的6’-羥基，6‘-羥甲基和6’-外亞甲基衍生物。
受試者口服14C-辛伐他汀后，13％通過尿液排泄，60％通過糞便排泄。總放射性血漿濃度(辛伐他汀XxX14C代謝物)在4小時達峰，并迅速下降，在12小時時為峰濃度的10％。因為辛伐他汀在肝臟發生強首過效應，全身血液循環中，可利用的藥物濃度很低(<5％)。
CYP3A4強效抑制劑
在臨床前研究中，已表明依折麥布不會誘導細胞色素P450藥物代謝酶。沒有觀察到依折麥布和已知的通過細胞色素P4501A2、2D6、2C8、2C9、和3A4，或N-乙酰轉移酶代謝的藥物之間有臨床顯著性藥代動力學相互作用。辛伐他汀通過CYP3A4代謝，但沒有CYP3A4抑制效應，因此預計不會影響其他由CYP3A4代謝的藥物血漿濃度。強效CYP3A4抑制劑通過降低葆至能中辛伐他汀成分的清除而增加肌病的風險:禁止與藥物標簽上注明有CYP3A4強效抑制劑的藥物聯合使用(如:伊曲康唑、酮康唑、沙康唑、伏立康唑、紅霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白酶抑制劑，波普瑞韋、替拉瑞韋、奈法唑酮，包含cobicistat的藥物)。
特殊人群
老年患者
依折麥布
依折麥布每日10mg，連續10日給藥的多劑皿研究表明，老年患者(大于65歲)
血漿中總依折麥布濃度是年輕患者的兩倍。
辛伐他汀
在對16名70到78歲接受辛伐他汀40mg/天患者的研究中，HMG-CoA還原酶抑
制物效能的平均血漿水平與18名18-30歲的患者相比增加約45％。
兒童患者
依折麥布
依折麥布每日10mg，連續7日給藥的多劑量研究表明，在兒童和青少年(10-
18歲)中葆至能的吸收及代謝與成年患者相近。根據總依折麥布的血漿濃度，青少年
與成年人藥代動力學沒有差異。尚無小于10歲的兒童的藥代動力學資料。
性別
依折麥布
依折麥布每日10mg，連續10日給藥的多劑量研究表明，女性血漿中總依折麥布
濃度較男性輕度升高(升高值<20％)。
種族
依折麥布
根據多劑量藥代動力學薈萃分析，在黑種人及白種人中間，藥代動力學無差別。
在亞洲受試者進行的研究表明依折麥布的藥代動力學與白種人類似。
肝功能不全
依折麥布
輕度肝功能不全患者(Child-Pugh評分5或6)服用單劑量依折麥布10mg后，總依
折麥布曲線下面積(AUC)較正常人群增加約1.7倍。中度肝功能損傷患者(Child-Pugh
評分7到9)及重度肝功能損傷患者(Child-Pugh評分10到15)患者，總依折麥布與依
折麥布平均曲線下面積(AUC)分別增加約3-4倍和5-6倍。在對中度肝功能不全(Child-
Pugh評分7-9)的患者進行的為期14天的多次給藥試驗中，患者每天服用葆至能10mg,
總依折麥布和依折麥布的曲線下面積較正常人群高出4倍。
腎功能不全
依折麥布
嚴重腎功能不全(n=8;平均CrCl≤30mL/min/1.73m2)患者單劑量應用10mg依
折麥布后，其總依折麥布及依折麥布平均曲線下面積較正常人群(n=9)增加1.5倍。
辛伐他汀
對另一種與辛伐他汀清除主要路徑類似的他汀的藥代動力學研究證明對一個給定
的劑量，較高的系統暴露可能在嚴重腎功能損傷患者中出現(通過肌酐清除率測量)。
【葆至能貯藏】
密封保存在25℃以下。
【葆至能包裝】
鋁塑包裝，10片/盒，10片x2板/盒。
【葆至能有效期】
24個月。
【葆至能執行標準】
JX20210097
【葆至能批準文號】
國藥準字HJ20170277，國藥準字HJ20170278，國藥準字HJ20170282
【葆至能藥品上市許可持有人】
名稱:N.V.Organon
注冊地址:Kloosterstraat6,5349ABOssTheNetherlands
【葆至能生產企業】
企業名稱:MSDINTERNATIONALGMBH(SINGAPOREBRANCH)
生產地址:21TUASSOUTHAVENUE6SINGAPORE637766
【葆至能分包裝廠】
名稱:杭州默沙東制藥有限公司
分包裝廠地址:杭州市杭州經濟技術開發區文海北路199號
郵政編碼:310018
【葆至能境內聯系機構】
名稱:歐加隆(上海)醫藥科技有限公司
注冊地址:中國(上海)自由貿易試驗區東育路255弄4號A棟5層503單元(名義樓
層，實際樓層4層)
聯系方式:02180500100
傳真:02180500599
網址:http://www.organonchina.com.cn/