百濟新特藥房提供非奈利酮片(可申達)說明書，讓您了解非奈利酮片(可申達)副作用、非奈利酮片(可申達)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，非奈利酮片(可申達)說明書如下:

【可申達藥品名稱】
通用名稱:非奈利酮片
商品名稱:可申達
英文名稱:FinerenoneTablets
漢語拼音:FeinailitongPian
【可申達成份】
主要成份：非奈利酮
化學名稱：（4S）-4-（4-氰基-2-甲氧基苯基）-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氫-1，6-萘啶-3-甲酰胺
輔料：微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、乳糖一水合物、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉，薄膜包衣包含：羥丙甲纖維素、滑石粉、二氧化鈦、氧化鐵紅（10mg規格）或氧化鐵黃（20mg規格）
【可申達性狀】
可申達為薄膜衣片。
10mg規格：粉紅色長橢圓形片劑，一面刻有“10”字樣，另一面刻有“FI”字樣。
【可申達適應癥】
可申達用于與2型糖尿病相關的慢性腎臟病成人患者（腎小球濾過率估計值[eGFR]≥25至<75mL/min/1.73m2，伴白蛋白尿），可降低eGFR持續下降、終末期腎病的風險。
【可申達規格】
（1）10mg；（2）20mg
【可申達用法用量】
開始非奈利酮治療前

開始前測量血清鉀水平和腎小球濾過率估計值（eGFR）。如果血清鉀>5.0mmol/L，請勿開始治療（參見[注意事項]）。

推薦起始劑量

根據eGFR以確定非奈利酮的推薦起始劑量，參見表1。
對于無法吞咽整片片劑的患者，可在用藥前將非奈利酮片壓碎并與水或軟食（例如蘋果醬）混合后立即口服。

監測和劑量調整

非奈利酮的目標劑量為20mg，每日一次。

在開始治療后4周內檢測血清鉀并調整劑量（參見表2）；如果血清鉀水平在4.8~5.0mmol/L之間，則可根據臨床判斷和血清鉀水平考慮開始非奈利酮治療，并在前4周內進行額外的血清鉀監測（參見[注意事項]）。在劑量調整后4周內和整個治療期間監測血清鉀，并按需調整劑量（參見表2）（參見[注意事項]和[藥物相互作用]）。
指導患者在發現漏服藥物后盡快服用，但僅在漏服當天服用。否則患者應跳過該劑量，并按照處方繼續服用下一劑量。
【可申達不良反應】
安全性特征總結

非奈利酮治療期間最常報告的不良反應為高鉀血癥（18.3％）（參見[注意事項]）。

不良反應列表

在關鍵性III期研究FIDELIO-DKD中，在慢性腎病伴2型糖尿病的患者中評價了非奈利酮的安全性。在該研究中，2827例患者接受了非奈利酮治療（10或20mg，每日一次），平均治療持續時間為2.2年。

觀察到的不良反應見表3。根據MedDRA的系統器官分類數據庫和發生率慣例對這些不良反應進行了分類。

這些不良反應根據發生率按嚴重程度降序進行分組。發生率定義如下：

非常常見（≥1/10）；常見（≥1/100至<1/10）；不常見（≥1/1000至<1/100）；罕見（≥1/10,000至<1/1000）；非常罕見（<1/10000）；不詳（無法根據已有數據估計）。
選定的不良反應描述

高鉀血癥

在FIDELIO-DKD研究中，接受非奈利酮治療的患者中有18.3％報告了高鉀血癥事件，而接受安慰劑治療的患者中有9.0％報告了該事件。在接受非奈利酮治療的患者中，大多數高鉀血癥事件為輕至中度，且已恢復。非奈利酮組（1.6％）高鉀血癥嚴重事件的報告頻率高于安慰劑組（0.4％）。分別有21.7％和4.5％的接受非奈利酮治療的患者以及9.8％和1.4％的接受安慰劑治療的患者報告血清鉀濃度>5.5mmol/L和>6.0mmol/L。

2.3％接受非奈利酮治療和0.9％接受安慰劑治療的患者因高鉀血癥永久終止治療。非奈利酮組因高鉀血癥住院的發生率為1.4％，安慰劑組為0.3％。

與安慰劑相比，在接受非奈利酮治療的第一個月觀察到平均血清鉀較基線升高，第4個月時觀察到的最大組間差異為0.23mmol/L，此后非奈利酮與安慰劑之間的血清鉀差異保持穩定。

相關信息也可參見[用法用量]和[注意事項]。

低血壓

在FIDELIO-DKD研究中，4.8％接受非奈利酮治療和3.4％接受安慰劑治療的患者報告了低血壓事件。接受非奈利酮治療的患者中，大多數低血壓事件為輕度或中度且已恢復。1例患者（<0.1％）因低血壓永久終止治療。非奈利酮組因低血壓住院的發生率為0.2％，安慰劑組為0.2％。

接受非奈利酮治療的患者中，第1個月時平均收縮壓下降2~4mmHg，平均舒張壓下降1~2mmHg，此后保持穩定。

腎小球濾過率（GFR）下降

在FIDELIO-DKD研究中，6.3％接受非奈利酮治療和4.7％接受安慰劑治療的患者報告了GFR降低事件。接受非奈利酮治療的患者中，大多數GFR降低事件為輕度或中度且已恢復。非奈利酮組因GFR降低永久終止治療的發生率為0.2％，安慰劑組為0.3％。非奈利酮組因GFR降低而住院的發生率為0.1％，安慰劑組為0.1％。

與安慰劑相比，接受非奈利酮治療的患者eGFR最初降低（平均2mL/min/1.73m2），這種降低會隨時間推移而減弱。這種降低現象在連續治療期間似乎是可逆的。

血紅蛋白降低

治療4個月后，經安慰劑校正的平均血紅蛋白絕對值下降0.14g/dL，平均紅細胞壓積絕對值下降0.46％。血紅蛋白和紅細胞壓積的變化為一過性，在約24個月后達到與安慰劑組相似的水平。與接受安慰劑治療的患者（6.7％）相比，接受非奈利酮治療的患者（7.4％）中貧血略有增加。嚴重貧血事件的發生率較低且分布均勻（非奈利酮組為0.5％，安慰劑組為0.7％）。

【可申達禁忌】
-對活性成份或任何輔料過敏。

-與CYP3A4強效抑制劑（參見[藥物相互作用]）聯合用藥，例如，

-伊曲康唑

-酮康唑

-利托那韋

-奈非那韋

-考比司他

-克拉霉素

-泰利霉素

-奈法唑酮

-患有Addison氏病

【可申達注意事項】
高鉀血癥

在接受可申達治療的患者中觀察到高鉀血癥。

一些患者發生高鉀血癥的風險較高。

危險因素包括低eGFR水平、高血清鉀水平以及既往發生過高鉀血癥。須考慮對這些患者進行更頻繁的監測。

開始和繼續治療（參見[用法用量]）

如果血清鉀>5.0mmol/L，則不應開始可申達治療。

如果血清鉀在>4.8~5.0mmol/L之間，則可根據患者情況和血清鉀水平考慮開始可申達治療，并在4周內進行額外的血清鉀監測。

如果血清鉀>5.5mmol/L，則暫停對患者給予可申達治療。須遵循當地指南對高鉀血癥進行管理。

如果血清鉀≤5.0mmol/L，則可重新開始可申達治療，劑量為10mg，每日一次。

監測

在開始、重新開始可申達治療或上調可申達劑量后4周，重新監測所有患者的血清鉀和eGFR。之后，根據患者情況和血清鉀水平，定期和按需對血清鉀進行重新監測（參見[用法用量]）。

聯合用藥

與可能會升高血清鉀的藥物聯合用藥會增加高鉀血癥的風險（參見[藥物相互作用]）。另見“與影響非奈利酮暴露量的藥物聯合用藥”部分。

非奈利酮不應與以下藥物聯合使用：

-保鉀利尿劑（例如阿米洛利、氨苯蝶啶）。

-其他鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA），例如依普利酮、艾沙利酮、螺內酯、坎利酮。當與以下藥物聯合時，應謹慎使用非奈利酮并監測血清鉀：

-鉀補充劑。

-甲氧芐啶或甲氧芐啶/磺胺甲噁唑。可能需要暫時停用可申達。

腎功能損害

高鉀血癥的風險隨著腎功能的降低而增加。應根據標準臨床操作，按需持續監測腎功能（參見[用法用量]）。

開始治療

由于臨床數據有限，不應在eGFR<25mL/min/1.73m2的患者中開始可申達治療（參見[用法用量]和[臨床藥理]）。

繼續治療

由于臨床數據有限，進展至終末期腎病（eGFR<15mL/min/1.73m2）的患者應停止可申達治療。

肝功能損害

重度肝功能損害患者不應開始可申達治療（參見[用法用量]）。盡管尚未對這些患者進行研究（參見[臨床藥理]），但預計非奈利酮暴露量將顯著增加。

由于非奈利酮暴露量增加，可能需要對使用可申達的中度肝功能損害患者進行額外的監測。考慮進行額外的血清鉀監測，并根據患者情況調整監測（參見[用法用量]和[臨床藥理]）。

心力衰竭

III期臨床研究排除了診斷為射血分數降低的紐約心臟病協會（NYHA）II-IV級的心力衰竭確診患者（參見[臨床試驗]）。

與影響非奈利酮暴露量的藥物聯合用藥

CYP3A4中效和弱效抑制劑

在可申達與CYP3A4中效或弱效抑制劑聯合使用期間，應監測血清鉀（參見[藥物相互作用]）。CYP3A4強效和中效誘導劑可申達不應與CYP3A4強效或中效誘導劑聯合使用（參見[藥物相互作用]）。

葡萄柚

在接受非奈利酮治療期間，不應食用葡萄柚或飲用葡萄柚汁（參見[藥物相互作用]）。

輔料信息

可申達處方中含乳糖，患有罕見的遺傳性半乳糖不耐受、乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良癥的患者不應使用可申達。

可申達含有鈉，每片含小于1mmol（23mg）的鈉，即基本為“無鈉”。

【可申達孕婦及哺乳期婦女用藥】
女性避孕

有生育能力的女性應在接受非奈利酮治療期間采取有效的避孕措施。

妊娠期

尚無妊娠女性使用非奈利酮的數據。動物研究表明存在生殖毒性（參見[藥理毒理]）。

妊娠期間不應使用非奈利酮，除非女性的臨床狀況需要非奈利酮治療。如果女性在服用非奈利酮期間懷孕，應告知其胎兒所面臨的潛在風險。

哺乳期

尚不清楚非奈利酮或其代謝物是否經人乳汁分泌。

已有的動物藥代動力學/毒理學數據顯示，非奈利酮及其代謝物經乳汁分泌。經該途徑暴露于藥物的大鼠幼仔出現了不良反應（參見[藥理毒理]）。不能排除可申達對新生兒/嬰兒的風險。

在權衡了哺乳對于嬰兒的獲益和治療對于母體的獲益后，必須做出停止哺乳或是中止/放棄非奈利酮治療的決定。

生育能力

尚無非奈利酮對人類生育能力影響的數據。

動物研究表明，在暴露量超出最大人體暴露量時觀察到雌性動物生育能力受損，表明臨床相關性較低（參見[藥理毒理]）。

【可申達兒童用藥】
尚未確定可申達在18歲以下患者中的安全性和有效性。

【可申達老年用藥】
在FIDELIO-DKD研究中，在接受非奈利酮治療的2827例患者中，58％的患者年齡≥65歲，15％的患者年齡≥75歲。在這些患者和年輕患者之間未觀察到安全性或有效性的總體差異。無需調整劑量。

【可申達藥物相互作用】
僅在成人中進行了相互作用研究。

非奈利酮幾乎完全通過細胞色素P450（CYP）介導的氧化代謝清除（主要通過CYP3A4代謝[90％]，CYP2C8對代謝的貢獻較小[10％]）。

禁止聯合使用的藥物

CYP3A4強效抑制劑

禁止非奈利酮與伊曲康唑、克拉霉素和其他CYP3A4強效抑制劑（例如酮康唑、利托那韋、奈非那韋、考比司他、泰利霉素或奈法唑酮）聯合用藥（參見[禁忌]），聯合用藥可能會顯著增加非奈利酮的暴露。

不建議聯合使用的藥物

CYP3A4強效和中效誘導劑

可申達不應與利福平或其他CYP3A4強效誘導劑（例如卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥、圣約翰草），以及依非韋倫或其他CYP3A4中效誘導劑聯合用藥。這些CYP3A4強效和中效誘導劑可能會顯著降低非奈利酮的暴露，進而降低療效。（參見[注意事項]）

升高血清鉀的藥物（參見[注意事項]）

可申達不應與保鉀利尿劑（例如阿米洛利、氨苯蝶啶）以及其他鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）（例如依普利酮、艾沙利酮、螺內酯、坎利酮）聯合用藥。這些藥物可能會增加高鉀血癥的風險（參見[注意事項]）。

非奈利酮與補鉀劑和甲氧芐啶或甲氧芐啶/磺胺甲噁唑聯合用藥可能會增加高鉀血癥的風險。因此需要對血清鉀進行監測。

在接受甲氧芐啶或甲氧芐啶/磺胺甲噁唑治療期間，可能需要暫時停用非奈利酮。

葡萄柚

葡萄柚或葡萄柚汁可能會通過抑制CYP3A4而使非奈利酮的血漿濃度升高，因此在非奈利酮治療期間不應食用葡萄柚或飲用葡萄柚汁（參見[注意事項]）。

需要謹慎聯合使用的藥物

CYP3A4中效和弱效抑制劑

在一項臨床研究中，聯合使用紅霉素（500mg，每日3次）導致非奈利酮的AUC和Cmax分別增加3.5倍和1.9倍。另一項臨床研究中，聯合使用維拉帕米（240mg控釋片，每日一次）導致非奈利酮的AUC和Cmax分別增加2.7倍和2.2倍。建議酌情調整非奈利酮的劑量。

基于生理學的藥代動力學（PBPK）模擬表明，聯合使用CYP3A4弱效抑制劑氟伏沙明（100mg，每日兩次）導致非奈利酮的AUC和Cmax分別增加1.6倍和1.4倍。建議酌情調整非奈利酮的劑量。

血清鉀可能會升高，因此建議對血清鉀進行監測，尤其是在開始使用或改變非奈利酮或CYP3A4抑制劑的劑量時（參見[用法用量]和[注意事項]）。

抗高血壓藥物

聯合使用多種其他抗高血壓藥物會增加低血壓風險。針對這些患者，建議進行血壓監測。

【可申達藥物過量】
預計藥物過量最可能的表現為高鉀血癥。如果出現，應開始針對高鉀血癥的標準治療。

鑒于非奈利酮與血漿蛋白的結合率約為90％，因此不太可能通過血液透析的方法有效清除體內的非奈利酮。

臨床試驗：
【可申達臨床藥理】

作用機制

非奈利酮是一種非甾體選擇性鹽皮質激素受體（MR）拮抗劑，MR可被醛固酮和皮質醇激活并調節基因轉錄，MR過度激活會導致纖維化和炎癥。非奈利酮是MR的強效和選擇性拮抗劑，可阻斷上皮（如腎臟）和非上皮（如心臟和血管）組織中MR介導的鈉重吸收和MR過度激活，對雄激素、孕激素、雌激素和糖皮質激素受體無親和力。

藥效學

在一項在患有慢性腎病伴2型糖尿病的成人患者中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究（FIDELIO-DKD）中，隨機分配至非奈利酮組的患者經安慰劑校正的尿白蛋白/肌酐比值（UACR）的相對降低在第4個月為31％（95％置信區間[CI]為29％~34％），并在試驗期間保持穩定。

在接受非奈利酮治療的患者中，第1個月平均收縮壓降低了3mmHg，平均舒張壓降低了1~2mmHg，此后保持穩定。

心臟電生理學

在最大批準推薦劑量的4倍劑量下，非奈利酮未引起有臨床意義的QT間期延長。

藥代動力學

非奈利酮片在中國健康男性受試者中的單次和多次藥代動力學研究顯示，單次和多次口服非奈利酮片10mg、20mg后曲線下面積（AUC）和峰濃度（Cmax）隨著劑量的增加而增加，藥代動力學（PK）特征基本呈劑量線性關系。
境外藥代動力學研究顯示，在1.25~80mg（最大批準推薦劑量的0.06~4倍）劑量范圍內，非奈利酮暴露量的增加與劑量成比例。非奈利酮在給藥2天后達到穩態。患者接受20mg非奈利酮片給藥后，穩態Cmax,md的幾何均值為160μg/L，穩態AUCτ,md的幾何均值為686μg?h/L。

吸收

口服給藥后，非奈利酮被完全吸收，但發生代謝，導致絕對生物利用度為44％。非奈利酮在給藥后0.5~1.25小時達到Cmax。

食物效應

與高脂、高熱量餐同服給藥后，對非奈利酮AUC無臨床顯著影響。

分布

非奈利酮的穩態分布容積（Vss）為52.6L。非奈利酮的體外血漿蛋白結合率為92％，血清白蛋白為主要結合蛋白。

消除

非奈利酮的終末相半衰期約為2~3小時，全身血液清除率約為25L/h。

代謝

非奈利酮主要由CYP3A4（90％）代謝，其次由CYP2C8（10％）代謝為無活性代謝物。

排泄

約80％的給藥劑量經尿液排泄（<1％為原形藥），約20％經糞便排泄（<0.2％為原型藥）。

特殊人群

年齡（18~79歲）、性別、人種/種族（高加索人、亞洲人、黑人和西班牙裔）或體重（58~121kg）對非奈利酮的藥代動力學無臨床顯著影響。

腎功能損害

與eGFR≥90mL/min/1.73m2的患者相比，eGFR為15至<90mL/min/1.73m2的患者的非奈利酮AUC或Cmax值無臨床相關差異。基于eGFR和血清鉀水平的給藥建議參見[用法用量]。

肝功能損害

在輕度肝功能損害（ChildPughA級）合并肝硬化的患者中，非奈利酮暴露量未受到臨床顯著影響。

與健康對照受試者相比，在中度肝功能損害（ChildPughB級）合并肝硬化的患者中，非奈利酮的平均AUC增加了38％，Cmax無變化。

未研究重度肝功能損害（ChildPughC級）對非奈利酮暴露量的影響。

遺傳藥理學

尚無相關研究數據。

【可申達臨床試驗】

FIDELIO-DKD研究是一項在慢性腎病伴2型糖尿病的患者中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究，該患者人群定義為尿白蛋白/肌酐比值（UACR）為30~300mg/g、eGFR為25~60mL/min/1.73m2且患有糖尿病視網膜病變，或UACR為≥300mg/g且eGFR為25~75mL/min/1.73m2。該試驗排除患有已知的明顯非糖尿病引起的腎病患者。所有患者在篩選時血清鉀≤4.8mmol/L，需要接受標準治療（背景治療），包括符合說明書規定且患者可耐受的最大劑量的血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）。排除臨床確診為射血分數降低的慢性心力衰竭且持續存在癥狀（紐約心臟病學會心功能分級為II-IV級）的患者。非奈利酮的起始劑量基于篩選期eGFR（eGFR為25至<60mL/min/1.73m2的患者為10mg，每日一次，eGFR≥60mL/min/1.73m2的患者為20mg，每日一次）。研究期間可調整非奈利酮的劑量，目標劑量為20mg，每日一次。

本研究旨在確定非奈利酮是否可降低eGFR較基線值持續下降≥40％、腎衰竭（定義為慢性透析、腎移植或eGFR持續降低至<15mL/min/1.73m2）或腎性死亡的發生率。

共有5674例患者隨機接受非奈利酮（N=2833）或安慰劑（N=2841）治療，中位隨訪時間為2.6年。研究人群的平均年齡為66歲，70％的患者為男性。受試人群中，63％為高加索人、25％為亞洲人，5％為黑人。基線時，平均eGFR為44mL/min/1.73m2，55％的患者eGFR<45mL/min/1.73m2。UACR中位值為852mg/g，平均糖化血紅蛋白A1c（HbA1c）水平為7.7％。約46％的患者有動脈粥樣硬化性心血管疾病史。

基線時，99.8％的患者接受了ACEI或ARB治療。約97％的患者使用降糖藥（胰島素[64.1％]、雙胍類藥物[44％]、胰高血糖素樣肽-1[GLP-1]受體激動劑[7％]、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2[SGLT2]抑制劑[5％]），74％的患者使用他汀類藥物，57％的患者使用抗血小板藥物。

如表4和圖1所示，非奈利酮降低了主要復合終點（eGFR較基線值持續下降≥40％、腎衰竭或腎性死亡）的發生率（HR0.82，95％CI0.73-0.93，p=0.001）。治療效果表現為eGFR較基線值持續下降≥40％和進展為腎衰竭的發生率降低。試驗期間腎性死亡事件很少。

如表4和圖2所示，非奈利酮還降低了復合終點（心血管（CV）死亡、非致死性心肌梗死（MI）、非致死性卒中或因心力衰竭住院）的發生率（HR0.86，95％CI0.75~0.99，p=0.034）。治療效果表現為CV死亡、非致死性MI和因心力衰竭住院的發生率降低。

各亞組間主要和次要復合終點的治療效果大體一致。
在FIDELIO-DKD研究中，中國有372例患者接受了隨機分組[非奈利酮組（10mg或20mg，每日一次）n=188，安慰劑組n=184]。非奈利酮組患者的平均治療持續時間為2年。中國亞組的結果與整體研究結果基本一致。
【可申達藥理毒理】
[藥理作用]
Finerenone是一種非甾體選擇性鹽皮質激素受體(MR)拮抗劑,可被醛固酮和皮質醇激活并調節基因轉錄。MR過度激活會導致纖維化和炎癥,Finerenone在上皮(如腎臟)和非上皮(如心臟和血管)組織中阻斷MR介導的鈉重吸收和MR過度激活。Finerenone對MR具有高效價和選擇性,對雄激素、孕激素、雌激素和糖皮質激素受體無親和力。
[毒理研究]
遺傳毒性
FinerenoneAmes試驗、中國倉鼠V79細胞染色體畸變試驗和小鼠體內骨髓微核試驗結果均為陰性。
[生殖毒性]
Finerenone規對雄性大鼠生育力的影響,在AUC相當于人體最大暴露量的20倍時可見對雌性大鼠生育力的毒
性。
在大鼠胚胎-胎仔毒性試驗中,劑量為10mg/kg/天(相當于人體游離藥物AUC的19倍)時,可見胎盤重量減輕和胎仔毒性,包括胎仔體重降低和骨化延遲;劑量為30mg/kg/天(相當于人體游離藥物AUC的25倍)時,可見內臟和骨骼畸形的發生率增加(輕度水腫、臍帶縮短、囟門輕度增大),一例胎仔可見包括罕見畸形(雙主動脈弓)在內的復雜畸形。最大無毒性反應劑量(大鼠3mg/kg,兔2.5mg/kg)相當于人體游離藥物AUC的10-13倍。
在大鼠圍產期發育毒性試驗中,大鼠妊娠和哺乳期間給藥,暴露量相當于人體游離藥物AUC的4倍時,可見幼仔死亡率增加和其他毒性反應(幼仔體重降低、耳廓張開延遲),并可見子代活動略有增加,但未見其他神經行為改變。最大無毒性反應劑量(1mg/kg)相當于人體游離藥物AUC的2倍。
致癌性
在小鼠和大鼠2年致癌性研究中,未見腫瘤發生率明顯增加。在雄性小鼠中,在相當于人體游離藥物AUC的26倍劑量下可見睪丸間質細胞瘤發生率增加,但不認為具有臨床相關性。
【可申達貯藏】
密閉，不超過30℃保存。請將藥品置于兒童觸及不到的地方。
【可申達包裝】
藥用鋁箔，聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯固體藥用復合硬片包裝。14片/盒，7片/盒。
【可申達有效期】
36個月
【可申達執行標準】
JX20220072
【可申達批準文號】
10mg：國藥準字HJ20220057
20mg：國藥準字HJ20220058
【可申達藥品上市許可持有人】
BayerAG
【可申達生產企業】
BayerAG