百濟(jì)新特藥房提供注射用利培酮微球(恒德)說(shuō)明書，讓您了解注射用利培酮微球(恒德)副作用、注射用利培酮微球(恒德)效果、不良反應(yīng)等信息。百濟(jì)新特藥房—全國(guó)連鎖專科藥房,醫(yī)保定點(diǎn)藥房,消費(fèi)者信得過商店,專家指導(dǎo)用藥，注射用利培酮微球(恒德)說(shuō)明書如下:

【恒德警告語(yǔ)】
患有癡呆相關(guān)精神病的老年患者死亡率增加-與安慰劑相比，使用非典型抗精神病藥時(shí)，患有癡呆相關(guān)精神病的老年患者有死亡率增加的風(fēng)險(xiǎn)。在對(duì)患有癡呆相關(guān)精神病的老年患者中進(jìn)行的17項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床研究（平均眾數(shù)治療時(shí)間為10周）的分析發(fā)現(xiàn)，藥物治療組患者死亡的危險(xiǎn)性是安慰劑對(duì)照組的1.6~1.7倍。在一項(xiàng)典型的10周對(duì)照臨床研究中，藥物治療組的死亡率約為4.5％，安慰劑對(duì)照組為2.6％。雖然死亡原因各異，但是大多數(shù)死亡源于心血管病（如心衰、猝死）或感染（如肺炎）。恒德?（利培酮）未被批準(zhǔn)用于治療癡呆相關(guān)的精神病。
【恒德藥品名稱】
通用名稱:注射用利培酮微球
英文名稱:RisperidoneforDepotSuspension
商品名稱:恒德
漢語(yǔ)拼音：ZhusheyongLipeitongWeiqiu
【恒德成份】
活性成份：利培酮
化學(xué)名稱：3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基）-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氫-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮。
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
圖片描述
分子式：C23H27FN4O2
分子量：410.49
輔料
注射用利培酮微球：7525DLJN1（聚-（d,l）-丙交酯-連-乙交酯）、無(wú)水乙醇、乙酸乙酯、苯甲醇、聚乙烯醇、注射用水
專用溶劑：羧甲基纖維素鈉40mPa.s、氯化鈉、二水磷酸氫二鈉、聚山梨酯20、無(wú)水檸檬酸、氫氧化鈉、注射用水
【恒德性狀】
注射用利培酮微球：白色至類白色粉末狀細(xì)粒。
專用溶劑：無(wú)色的澄明液體。
【恒德適應(yīng)癥】
用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽(yáng)性癥狀（如幻覺、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑）和明顯的陰性癥狀（如反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語(yǔ)）。可減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀（如抑郁、負(fù)罪感、焦慮）。
【恒德用法用量】
首次使用利培酮的患者，使用恒德前推薦用口服利培酮先測(cè)試耐受性。
應(yīng)當(dāng)使用附帶的注射用針頭，采用臀部深層肌肉注射的方法每2周注射1次恒德。三角肌注射的患者應(yīng)使用1英寸的針頭在左右兩臂交替注射。臀肌注射的患者應(yīng)使用2英寸的針頭在左右兩側(cè)半臀交替注射。不得靜脈給藥。請(qǐng)參見使用和操作指南。
成人
推薦劑量為25mg肌肉注射，每2周1次。某些患者可能需要更高的劑量，例如37.5mg或50mg。75mg的劑量并沒有臨床意義。不推薦劑量高于每2周50mg。
在首次注射恒德之后3周的延遲期內(nèi)，應(yīng)當(dāng)保證充分的抗精神病藥物治療（請(qǐng)參見藥代動(dòng)力學(xué)部分）。劑量上調(diào)的頻率不得超過每4周1次。在首次采用調(diào)整后的較高劑量注射后的3周之內(nèi)，無(wú)法預(yù)測(cè)劑量調(diào)節(jié)的效果。
老年人
推薦劑量為25mg肌肉注射，每2周1次。在首次注射恒德之后3周的延遲期內(nèi)，應(yīng)當(dāng)保證充分的抗精神病藥物治療。
肝腎損害
未在肝腎損害的患者中進(jìn)行過恒德的研究。
如果肝腎損害的患者需要接受恒德治療，建議在第1周以每日2次，每次0.5mg的劑量開始利培酮口服。第2周時(shí)可以給予每日2次，每次1mg或2mg的劑量。如果至少可以耐受2mg的口服劑量，則可以每2周注射1次25mg恒德治療。
兒童
尚未在低于18歲的兒童中開展過恒德的研究。
【恒德不良反應(yīng)】
1、與不良事件相關(guān)的停藥：在治療精神分裂癥的12周安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，恒德治療組因不良事件而停止治療的患者比例（11％；22/202例）低于安慰劑組（13％；13/98例）。
2、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)：在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中評(píng)價(jià)恒德的安全性，2392例精神分裂癥患者至少接受恒德一個(gè)劑量的治療。2392例患者中332例患者在參加一項(xiàng)12周雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)時(shí)接受了恒德的治療。332例患者中202例接受了25或50mg恒德的治療。在其他臨床試驗(yàn)中，治療的條件和持續(xù)時(shí)間均有很大的區(qū)別，包括雙盲、固定劑量和可變劑量、安慰劑或活性對(duì)照試驗(yàn)和開放期試驗(yàn)，住院和門診患者，短期（至12周）和長(zhǎng)期（至4年）給藥（交叉分類）。除了精神分裂癥試驗(yàn)外，安全性數(shù)據(jù)還來(lái)自兩項(xiàng)其他適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)。
3、大多數(shù)不良反應(yīng)為輕中度。
4、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)-精神分裂癥在一項(xiàng)精神分裂癥患者12周的雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，不少于2％的恒德組患者報(bào)告的不良反應(yīng)（ADR）如下。
在12周雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，不少于2％的恒德組精神分裂癥患者報(bào)告的不良反應(yīng)
（1）感染及侵染類疾病：上呼吸道感染。
（2）神經(jīng)系統(tǒng)疾病：頭痛、帕金森綜合征、頭暈、靜坐不能、嗜睡、震顫、鎮(zhèn)靜、暈厥、感覺遲鈍。
（3）眼器官疾病：視物模糊.
（4）呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病：咳嗽、鼻竇充血。
（5）胃腸系統(tǒng)疾病：便秘、口干、消化不良、惡心、牙痛、唾液分泌過多。
（6）皮膚及皮下組織類疾病：痤瘡、皮膚干燥。
（7）肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病：肢體疼痛。
（8）全身性疾病及給藥部位反應(yīng)：疲乏、乏力、外周水腫、疼痛、發(fā)熱。
（9）各類檢查：體重增加、體重下降。
5、不良事件的劑量依賴性：
（1）錐體外系癥狀：在恒德3個(gè)劑量（25mg、50mg和75mg）的12周安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，采用兩種方式測(cè)量錐體外系癥狀（EPS），包括：（1）EPS的自發(fā)報(bào)告率；（2）從基線到終點(diǎn)錐體外系癥狀分級(jí)量表（ESRS）總分（帕金森綜合征、張力失常和運(yùn)動(dòng)障礙的分量表評(píng)分之和）的變化。如表1所示，25mg恒德組EPS相關(guān)不良事件的總發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)；50mg恒德組EPS相關(guān)不良事件的發(fā)生率較高。與安慰劑組相比，恒德組患者終點(diǎn)時(shí)總ESRS評(píng)分較基線變化的中位數(shù)，50mg組未顯示惡化，且25mg組明顯低于安慰劑組（安慰劑組：0；25mg組：-1；50mg組：0）。
（2）生命體征的變化：直立性低血壓和心動(dòng)過速與利培酮有關(guān)。在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，25mg或50mg恒德治療組2％的患者出現(xiàn)了直立性低血壓（參見[注意事項(xiàng)]）。
（3）體重變化：在這12周的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，恒德組9％和安慰劑組6％的患者在終點(diǎn)時(shí)體重增加超過7％。
（4）實(shí)驗(yàn)室檢查：常規(guī)的血清化學(xué)、血液學(xué)或尿液檢查有潛在的重要變化的恒德組患者比例與安慰劑組相似或更低。而且沒有患者因上述檢查項(xiàng)的變化而停止治療。
（5）心電圖（ECG）變化：在12周治療精神分裂癥的雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，對(duì)25mg或50mg恒德組的202例患者和安慰劑組的98例患者的心電圖進(jìn)行評(píng)估。在恒德的治療期內(nèi)，QTc間期與安慰劑組沒有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Fridericia’s公式和線性校正因子）。在多個(gè)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的組間比較中，口服利培酮組的ECG參數(shù)（包括QT間期、QTc間期、PR間期和心率）較基線期變化的平均值與安慰劑組沒有顯著性差異。在多個(gè)適應(yīng)癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，對(duì)口服利培酮的所有劑量組進(jìn)行匯總分析，利培酮組患者的心率平均每分鐘增加1次，而安慰劑組無(wú)變化。在短期治療精神分裂癥的試驗(yàn)中，口服利培酮高劑量組（8-16mg/日）心率增加的平均值高于安慰劑組（4-6次/分鐘）。
6、疼痛判定和注射部位反應(yīng)：用直觀類比標(biāo)度評(píng)價(jià)患者報(bào)告的注射疼痛的平均強(qiáng)度（0：無(wú)痛-100：疼痛無(wú)法忍受），從首次注射至末次所有治療組均降低了，安慰劑組從16.7降至12.6，25mg組從12.0降至9.0，50mg組從18.2降至11.8。在第6次注射后（第10周），研究者的等級(jí)評(píng)定表明，1％的25mg或50mg恒德組患者出現(xiàn)過注射部位發(fā)紅、腫脹或硬結(jié)。
7、其它臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)：帕利哌酮是利培酮的活性代謝物，因此這兩個(gè)化合物（包括口服和注射劑型）的不良反應(yīng)特征具有相關(guān)性。下述部分包括了在臨床試驗(yàn)中報(bào)告的利培酮和/或帕利哌酮的其他不良反應(yīng)。
以下列出了不少于2％的精神分裂患者報(bào)告的利培酮和/或帕利哌酮的不良反應(yīng)。
（1）精神病類：激越、焦慮、抑郁、失眠。
（2）神經(jīng)系統(tǒng)疾病：靜坐不能、帕金森綜合征。
（3）心臟器官疾病：心動(dòng)過速。
（4）呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病：鼻充血。
（5）胃腸系統(tǒng)疾病：腹部不適、腹瀉、嘔吐。
（6）皮膚及皮下組織類疾病：皮疹。
（7）肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病：背痛、肌肉痙攣、肌肉骨骼痛。
（8）全身性疾病及給藥部位反應(yīng)：水腫。
少于2％的精神分裂患者報(bào)告的利培酮和/或帕利哌酮的不良反應(yīng)：
（1）感染及侵染類疾病：耳部感染、感染、流行性感冒、鼻竇炎。
（2）免疫系統(tǒng)疾病：超敏反應(yīng)。
（3）代謝及營(yíng)養(yǎng)類疾病：食欲下降、食欲增加。
（4）精神病類：意識(shí)混亂、性欲降低、夢(mèng)魘。
（5）神經(jīng)系統(tǒng)疾病：體位性眩暈、構(gòu)音困難、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、感覺異常。
（6）眼器官疾病：畏光。
（7）耳及迷路類疾病：耳痛。
（8）心臟器官疾病：心動(dòng)過緩、傳導(dǎo)障礙、心電圖異常、心電圖QT延長(zhǎng)、心悸。
（9）呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病：呼吸困難、咽喉痛、喘鳴。
（10）肝膽系統(tǒng)疾病：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高、肝酶升高。
（11）皮膚及皮下組織類疾病：瘙癢、脂溢性皮炎、皮膚病。
（12）肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病：關(guān)節(jié)僵直、肌無(wú)力。
（13）腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病：尿失禁。
（14）生殖系統(tǒng)及乳腺疾病：乳房不適、射精障礙、勃起機(jī)能障礙、溢乳。
（15）全身性疾病及給藥部位反應(yīng)：胸部不適、感覺異常、注射部位反應(yīng)。
在其他臨床試驗(yàn)中報(bào)告的，但在恒德（25mg或50mg）治療的精神分裂患者未報(bào)告的利培酮和/或帕利哌酮的不良反應(yīng)：
上市后首次判定為利培酮和/或帕利哌酮不良反應(yīng)的不良事件列于表3。不良反應(yīng)按自發(fā)報(bào)告率分類：很常見≥1/10；常見≥1/100，且<1/10；少見≥1/1000，且<1/100；罕見≥1/10000，且<1/1000；非常罕見<1/10000，包括單獨(dú)的病例。未知，無(wú)法根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)估算。依據(jù)自發(fā)報(bào)告率，以下不良反應(yīng)按頻率分類列于表3。
上市后數(shù)據(jù)中，有非常罕見的病例報(bào)告了耐受口服利培酮的患者在注射恒德后發(fā)生速發(fā)過敏反應(yīng)。

【恒德禁忌】
禁用于已知對(duì)恒德或恒德中的任何成份過敏的患者。
【恒德注意事項(xiàng)】
對(duì)于從未使用過利培酮的患者,建議在給予恒德治療之前先確定對(duì)口服利培酮的耐受性。
老年癡呆患者
總死亡率
對(duì)包括恒德在內(nèi)的幾個(gè)非典型抗精神病藥進(jìn)行的17項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)匯總分析結(jié)果顯示,非典型抗精神病藥物組老年癡呆患者的死亡率較安慰劑組有所增加。在對(duì)此類人群用恒德進(jìn)行的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中,恒德組和安慰劑組患者的死亡率分別為4.0％和3.1％。死亡患者的平均年齡為86歲(范圍在67~100歲之間)。
與呋塞米合用
在對(duì)老年癡呆患者使用恒德進(jìn)行的安慰劑對(duì)照研究中，利培酮與呋塞米合并用藥患者的死亡率高于單獨(dú)使用利培酮或呋塞米的患者，分別為7.3％（平均年齡89歲，范圍75~97歲）、3.1％（平均年齡84歲，范圍70~96歲）和4.1％（平均年齡80歲，范圍67~90歲）。在4項(xiàng)臨床試驗(yàn)中的2項(xiàng)觀察到了合用呋塞米和恒德的患者死亡率增加的現(xiàn)象。
盡管尚未找到明確的病理生理學(xué)機(jī)制來(lái)解釋這一現(xiàn)象，并且患者的死亡原因也不相同，但對(duì)老年患者合并給予利培酮和呋塞米時(shí)需謹(jǐn)慎評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)利益。在服用利培酮并合用其它利尿劑的患者中，并未出現(xiàn)以上死亡率增加的現(xiàn)象。因?yàn)槊撍�是老年癡呆患者很重要的致死因素，所以應(yīng)盡量避免脫水的發(fā)生。
腦血管病不良事件(CAE)
在老年癡呆患者（平均年齡85歲，范圍73~97歲）的安慰劑對(duì)照研究中，發(fā)現(xiàn)口服利培酮組含致死的腦血管疾病的不良事件，包括腦血管意外和短暫性腦缺血發(fā)作，發(fā)生率明顯高于安慰劑組。恒德未被批準(zhǔn)用于癡呆相關(guān)精神病患者的治療（參見[警示語(yǔ)]：患有癡呆相關(guān)精神病的老年患者死亡率增加）。
白細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥以及粒細(xì)胞缺乏癥
曾報(bào)告過抗精神病藥物（包括恒德）出現(xiàn)白細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥和粒細(xì)胞缺乏癥事件。在上市后監(jiān)督期間，粒細(xì)胞缺乏癥的報(bào)告非常罕見（<1/10000例患者）。
在開始治療的幾個(gè)月，應(yīng)對(duì)具有白細(xì)胞顯著降低或藥物誘導(dǎo)的白細(xì)胞減少癥/中性粒細(xì)胞減少癥病史的患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)，在沒有其他誘發(fā)因素的情況下，一旦發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞有顯著降低，則應(yīng)考慮停用恒德。
對(duì)于臨床上顯著的中性粒細(xì)胞減少癥的患者，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)是否有發(fā)燒或其他感染的癥狀或體征，如果出現(xiàn)這些癥狀或體征，應(yīng)馬上進(jìn)行治療。對(duì)于重度中性粒細(xì)胞減少癥（嗜中性細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)<1×109/L）的患者，應(yīng)停止使用恒德，并隨訪監(jiān)測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)，直至恢復(fù)正常。
靜脈血栓栓塞（VTE）
曾報(bào)告使用抗精神病藥物的患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的病例。由于服用抗精神病藥治療的患者常會(huì)出現(xiàn)患VTE的風(fēng)險(xiǎn)因素，因此在恒德治療前和治療期間應(yīng)判斷VTE所有可能的風(fēng)險(xiǎn)因素，并采取預(yù)防措施。
遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(TD)
使用抗精神病藥物的患者可能潛在地發(fā)生不可逆性、無(wú)意識(shí)、運(yùn)動(dòng)障礙綜合征。雖TD在老年患者中顯示了高患病率，特別是在老年女性中，但是在抗精神病藥物的治療初期，無(wú)法依據(jù)患病率評(píng)價(jià)來(lái)預(yù)測(cè)出可能出現(xiàn)TD的患者。抗精神病藥物導(dǎo)致TD的可能性是否存在差異尚不清楚。
隨著抗精神病藥物治療期和總蓄積劑量的增加，發(fā)生TD的風(fēng)險(xiǎn)及變?yōu)椴豢赡娴目赡苄砸蚕鄳?yīng)增加。盡管非常罕見，但在低劑量的短期相關(guān)治療期后，患者仍有可能發(fā)生TD。
若停用抗精神病藥物，可使TD部分或完全緩解，但尚無(wú)治療TD確定病例的已知療法。抗精神病藥物因本身可能抑制（或部分抑制）TD的體征和癥狀，而掩蓋了內(nèi)在的病變。癥狀抑制作用對(duì)TD長(zhǎng)期病程的作用尚未知。
基于上述原因，應(yīng)當(dāng)以最大可能降低遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)生率的方式給予恒德。長(zhǎng)期的抗精神病藥物治療一般適用于下述慢性病患者：
已知對(duì)抗精神病藥物有反應(yīng)；
沒有適用的或可供選擇的療效相當(dāng)，但潛在的危害性較小的其他療法。應(yīng)為確實(shí)要求長(zhǎng)期治療的患者尋求達(dá)到滿意的臨床反應(yīng)的最小劑量和最短療程。應(yīng)對(duì)連續(xù)治療的需求進(jìn)行周期性評(píng)估。
如果出現(xiàn)TD的體征和癥狀，應(yīng)考慮停止恒德治療。但是，一些患者雖出現(xiàn)了TD可能仍需使用恒德治療。
錐體外系癥（EPS）
據(jù)報(bào)道，錐體外系癥狀是遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的危險(xiǎn)因素。因?yàn)榕c傳統(tǒng)抗精神病藥物相比，利培酮誘發(fā)錐體外系癥狀的可能性較小，所以相比于前者，利培酮誘發(fā)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)也較低。
抗精神病藥的惡性綜合征（NMS）
有報(bào)道稱，一種潛在的致命性綜合征-抗精神病藥的惡性綜合征（NMS）與抗精神病藥物有關(guān)。抗精神病藥的惡性綜合征以體溫過高、肌肉僵硬、意識(shí)改變、自主神經(jīng)失調(diào)（不規(guī)則脈搏或血壓、心動(dòng)過速、發(fā)汗和心律失常）和CPK（肌酸磷酸激酶）水平升高為特征。還可能出現(xiàn)肌紅蛋白尿癥（橫紋肌溶解癥）和急性腎衰。
NMS的診斷評(píng)價(jià)是復(fù)雜的。診斷時(shí)的重點(diǎn)是確定病例的臨床表現(xiàn)包括嚴(yán)重疾病（肺炎、全身感染等），以及未處理或處理不當(dāng)?shù)腅PS。鑒別診斷時(shí)的其他要點(diǎn)還包括中樞抗膽堿能藥毒性、中暑、藥熱和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)性病理。
NMS的治療包括：
應(yīng)當(dāng)停用所有抗精神病藥物及其他非當(dāng)前治療必需藥物；
強(qiáng)化對(duì)癥治療和醫(yī)學(xué)監(jiān)測(cè)；
治療已有特殊療法的嚴(yán)重并發(fā)臨床問題。尚無(wú)治療非復(fù)雜NMS的特定藥理學(xué)療法的共識(shí)。
若患者在NMS恢復(fù)后仍需進(jìn)行抗精神病藥物治療，應(yīng)慎重考慮藥物治療再次引發(fā)NMS的可能性。已有NMS復(fù)發(fā)的報(bào)道，故應(yīng)對(duì)此類患者嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。
超敏反應(yīng)
建議在給予患者恒德治療前先確定其對(duì)口服利培酮的耐受性，上市后報(bào)告中非常罕見口服利培酮耐受患者出現(xiàn)速發(fā)過敏反應(yīng)。
如出現(xiàn)超敏反應(yīng)，應(yīng)停止使用恒德。根據(jù)臨床情況，采取適當(dāng)?shù)木戎�措施，同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)直至癥狀和體征消失。
高血糖和糖尿病
有報(bào)道，使用非典型抗精神病藥物（包括利培酮）的患者出現(xiàn)高血糖，某些極端病例還伴有酮癥酸中毒、高滲性昏迷或死亡。精神分裂癥固有的糖尿病高風(fēng)險(xiǎn)性及正常人群中糖尿病發(fā)病率的上升，使非典型抗精神病藥物與葡萄糖異常間的相關(guān)性評(píng)估變得復(fù)雜。
由于這些混雜因素的存在，使非典型抗精神病藥物應(yīng)用與高血糖相關(guān)不良事件間的關(guān)系變得不甚清楚。然而，流行病學(xué)研究表明，非典型抗精神病藥物可增加突發(fā)的治療性高血糖相關(guān)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。尚無(wú)非典型抗精神病藥物治療患者出現(xiàn)高血糖相關(guān)不良事件精確的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
已確診的糖尿病患者，從使用非典型抗精神病藥物（包括恒德）開始，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)其血糖水平的惡化。有糖尿病危險(xiǎn)因素（如肥胖、糖尿病家族史）的患者，在開始使用非典型抗精神病藥物（包括恒德）時(shí)，應(yīng)進(jìn)行空腹血糖檢驗(yàn)，且在治療過程中進(jìn)行定期的空腹血糖檢驗(yàn)。
使用非典型抗精神病藥物（包括恒德）的患者，應(yīng)監(jiān)測(cè)其高血糖癥狀，包括煩渴、多尿、多食和虛弱。在非典型抗精神病藥物（包括恒德）的治療中，應(yīng)對(duì)出現(xiàn)高血糖癥狀的患者進(jìn)行空腹血糖檢測(cè)。一些患者在停藥（包括恒德）后高血糖癥緩解；但一些患者即使停用了恒德仍需進(jìn)行抗糖尿病的持續(xù)治療。
體重增加
已有顯著的體重增加的報(bào)告。使用恒德時(shí)，應(yīng)進(jìn)行體重監(jiān)測(cè)。
術(shù)中虹膜松弛綜合征（IFIS）
使用具有α1a-腎上腺素受體拮抗效應(yīng)藥物（包括恒德）的患者在進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)時(shí)觀察到術(shù)中虹膜松弛綜合征。
IFIS可能增加術(shù)中和術(shù)后發(fā)生眼并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。患者應(yīng)在手術(shù)前告知眼科醫(yī)生當(dāng)前或曾經(jīng)使用具有α1a-腎上腺素受體拮抗效應(yīng)藥物的情況。尚未確定在白內(nèi)障手術(shù)前停止α1阻斷療法的潛在獲益，且必須權(quán)衡停止抗精神疾病藥物治療的風(fēng)險(xiǎn)。
給藥
給予恒德時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，防止不慎將恒德注入患者血管。
直立性低血壓
由于利培酮具有α-腎上腺受體阻斷特性，所以可能誘發(fā)（直立性）低血壓伴頭暈、心動(dòng)過速，一些患者出現(xiàn)暈厥，特別是在治療初期。在多劑量試驗(yàn)中，恒德組暈厥的發(fā)生率為0.8％（12/1499例）。上市后合用抗高血壓藥物時(shí)，曾觀察到有臨床意義的低血壓。患者應(yīng)給予非藥建議在給予患者恒德治療前先確定其對(duì)口服利培酮的耐受性，上市后報(bào)告中非常罕見口服利培酮耐受患者出現(xiàn)速發(fā)過敏反應(yīng)。
如出現(xiàn)超敏反應(yīng)，應(yīng)停止使用恒德。根據(jù)臨床情況，采取適當(dāng)?shù)木戎�措施，同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)直至癥狀和體征消失。
高血糖和糖尿病
有報(bào)道，使用非典型抗精神病藥物（包括利培酮）的患者出現(xiàn)高血糖，某些極端病例還伴有酮癥酸中毒、高滲性昏迷或死亡。精神分裂癥固有的糖尿病高風(fēng)險(xiǎn)性及正常人群中糖尿病發(fā)病率的上升，使非典型抗精神病藥物與葡萄糖異常間的相關(guān)性評(píng)估變得復(fù)雜。
由于這些混雜因素的存在，使非典型抗精神病藥物應(yīng)用與高血糖相關(guān)不良事件間的關(guān)系變得不甚清楚。然而，流行病學(xué)研究表明，非典型抗精神病藥物可增加突發(fā)的治療性高血糖相關(guān)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。尚無(wú)非典型抗精神病藥物治療患者出現(xiàn)高血糖相關(guān)不良事件精確的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
已確診的糖尿病患者，從使用非典型抗精神病藥物（包括恒德）開始，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)其血糖水平的惡化。有糖尿病危險(xiǎn)因素（如肥胖、糖尿病家族史）的患者，在開始使用非典型抗精神病藥物（包括恒德）時(shí)，應(yīng)進(jìn)行空腹血糖檢驗(yàn)，且在治療過程中進(jìn)行定期的空腹血糖檢驗(yàn)。使用非典型抗精神病藥物（包括恒德）的患者，應(yīng)監(jiān)測(cè)其高血糖癥狀，包括煩渴、多尿、多食和虛弱。
在非典型抗精神病藥物（包括恒德）的治療中，應(yīng)對(duì)出現(xiàn)高血糖癥狀的患者進(jìn)行空腹血糖檢測(cè)。一些患者在停藥（包括恒德）后高血糖癥緩解；但一些患者即使停用了恒德仍需進(jìn)行抗糖尿病的持續(xù)治療。
體重增加
已有顯著的體重增加的報(bào)告。使用恒德時(shí)，應(yīng)進(jìn)行體重監(jiān)測(cè)。
術(shù)中虹膜松弛綜合征（IFIS）
使用具有α1a-腎上腺素受體拮抗效應(yīng)藥物（包括恒德）的患者在進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)時(shí)觀察到術(shù)中虹膜松弛綜合征。
IFIS可能增加術(shù)中和術(shù)后發(fā)生眼并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。患者應(yīng)在手術(shù)前告知眼科醫(yī)生當(dāng)前或曾經(jīng)使用具有α1a-腎上腺素受體拮抗效應(yīng)藥物的情況。尚未確定在白內(nèi)障手術(shù)前停止α1阻斷療法的潛在獲益，且必須權(quán)衡停止抗精神疾病藥物治療的風(fēng)險(xiǎn)。
給藥
給予恒德時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，防止不慎將恒德注入患者血管。
直立性低血壓
由于利培酮具有α-腎上腺受體阻斷特性，所以可能誘發(fā)（直立性）低血壓伴頭暈、心動(dòng)過速，一些患者出現(xiàn)暈厥，特別是在治療初期。在多劑量試驗(yàn)中，恒德組暈厥的發(fā)生率為0.8％（12/1499例）。上市后合用抗高血壓藥物時(shí)，曾觀察到有臨床意義的低血壓。患者應(yīng)給予非藥理學(xué)干預(yù)的指導(dǎo)，以減少直立性低血壓的發(fā)生（如：清晨先在床邊坐幾分鐘后，再試著緩慢站起）。
在下述情況下使用恒德應(yīng)特別謹(jǐn)慎，
患有已知的心血管疾病（有心肌梗塞或心肌缺血病史、心力衰竭或傳導(dǎo)異常）、腦血管疾病的患者，或易發(fā)低血壓時(shí)，如：脫水和血容量不足；
老年或腎肝損害患者。應(yīng)對(duì)上述患者直立體位的重要體征進(jìn)行監(jiān)測(cè)，一旦出現(xiàn)低血壓，應(yīng)考慮降低劑量。口服利培酮與抗高血壓藥物合用時(shí)，曾觀察到明顯的臨床低血壓。
癲癇發(fā)作
在上市前的試驗(yàn)中，恒德組癲癇發(fā)生率為0.3％（5/1499例）。與其他抗精神病藥一樣，有癲癇發(fā)作或其他會(huì)潛在降低癲癇發(fā)作閾值病史的患者使用恒德時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
吞咽困難
食道運(yùn)動(dòng)功能障礙和抽吸與抗精神病藥物有關(guān)。吸入性肺炎是晚期阿爾茨海默癡呆患者發(fā)病和死亡的常見原因。有吸入性肺炎風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)慎用恒德及其他抗精神病藥物。（見[警示語(yǔ)]：患有癡呆相關(guān)精神病的老年患者死亡率增加）。
高催乳素血癥
與其他D2受體拮抗劑一樣，利培酮可提高催乳素水平，且在長(zhǎng)期治療中保持高水平的催乳素。使用利培酮后催乳素水平要高于其他抗精神病藥物。
高催乳素血癥可以抑制下丘腦促性腺釋放激素（GnRH），導(dǎo)致腦垂體促性腺激素分泌減少，而損傷男性和女性的性腺類固醇合成，抑制生殖功能。據(jù)報(bào)道，催乳素升高藥物會(huì)使患者出現(xiàn)溢乳、閉經(jīng)、男子女性型乳房和陽(yáng)痿。伴性腺功能減退的長(zhǎng)期高泌乳素血癥可引起男性和女性受試者的骨密度下降。
陰莖異常勃起
尚未有使用恒德導(dǎo)致陰莖異常勃起的病例報(bào)告。然而，有報(bào)道口服利培酮患者出現(xiàn)陰莖異常勃起的罕見病例。但尚不能建立此類事件與口服利培酮的相關(guān)性，但有報(bào)道，其他α-腎上腺受體阻斷劑可誘發(fā)陰莖異常勃起，利培酮可能也有此作用。重度的陰莖異常勃起需進(jìn)行外科手術(shù)。
血栓性血小板減少性紫癜（TTP）
在一項(xiàng)大規(guī)模、開放性的上市前試驗(yàn)（約1300例患者）中，僅有1例28歲的女性患者口服利培酮后出現(xiàn)TTP的報(bào)道。該患者出現(xiàn)了黃疸、發(fā)熱和青腫，但經(jīng)血漿分離后痊愈。TTP與利培酮治療的關(guān)系尚未知。
止吐作用
利培酮對(duì)動(dòng)物有止吐作用，對(duì)人類也可能有該作用，且可能掩蓋某些藥物過量的體征和癥狀或腸梗阻、瑞氏綜合征和腦腫瘤等疾病。
體溫調(diào)節(jié)
使用抗精神病藥可以損傷人體降低深部體溫的能力。當(dāng)患者處于可能會(huì)升高深部體溫的條件（如劇烈運(yùn)動(dòng)、處于高溫環(huán)境、接受抗膽堿能活性藥物合并治療、或患有脫水）下，建議對(duì)使用恒德的患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)淖o(hù)理。
自殺
潛在的自殺企圖是精神分裂癥本身固有的。在藥物治療的同時(shí)，應(yīng)對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)控。因恒德由醫(yī)療專業(yè)人士處方，故自殺不太可能源于藥物過量。
具有伴發(fā)疾病的患者
伴有某些全身疾病患者的臨床使用經(jīng)驗(yàn)有限。對(duì)于路易氏小體性癡呆或帕金森病患者，在處方抗精神病藥（包括恒德）時(shí)，應(yīng)權(quán)衡利弊，因?yàn)檫@類藥物可能增加惡性綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)以上人群對(duì)抗精神病藥物有較強(qiáng)的敏感度，除出現(xiàn)錐體外系癥狀外還會(huì)出現(xiàn)遲緩、混亂、體位不穩(wěn)而經(jīng)常跌倒。
患有可影響代謝或血液動(dòng)力學(xué)反應(yīng)的疾病或情況時(shí)，使用恒德應(yīng)謹(jǐn)慎。未在有新近發(fā)生心肌梗塞或不穩(wěn)定心臟病的適用患者中評(píng)價(jià)恒德或使用恒德。因上述患者屬于上市前試驗(yàn)的排除范圍。
QT間期
與其它抗精神病藥物一樣，對(duì)有心律失常病史、先天性QT間期延長(zhǎng)綜合征的患者給予恒德，及與已知會(huì)延長(zhǎng)QT間期的藥物合用時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎。
藥物合用治療
因潛在的藥物相互作用，建議患者將正在服用或?qū)⒎�用的處方藥或非處方藥告知醫(yī)生。
酒精
在恒德的治療期內(nèi)，應(yīng)建議患者不接觸酒精。
對(duì)駕駛及操作機(jī)器能力的影響
恒德有損傷判斷、思考或運(yùn)動(dòng)技能的可能性，對(duì)需要警覺性的活動(dòng)有所影響。在多劑量試驗(yàn)中，5％的恒德組患者曾出現(xiàn)嗜睡（參見表1）。因此，在了解到患者對(duì)恒德的敏感性前，建議患者在治療期間不應(yīng)駕駛汽車或操作機(jī)器。
恒德含苯甲醇，禁止用于兒童肌肉注射。
請(qǐng)置于兒童不易拿到處。
【恒德孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠期婦女用藥
利培酮用于妊娠期婦女的安全性尚未明確。盡管在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，沒有顯示利培酮具有直接的生殖毒性，但是可見一些間接的催乳素和中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的效應(yīng)。
一項(xiàng)基于美國(guó)Claims數(shù)據(jù)庫(kù)的回顧性觀察隊(duì)列研究，對(duì)在早期妊娠期間使用和未使用抗精神病藥物婦女的活產(chǎn)嬰兒的先天性畸形風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了比較。對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中現(xiàn)有的混雜變量進(jìn)行調(diào)整后，相比未暴露于抗精神病藥物組，利培酮組的先天性畸形風(fēng)險(xiǎn)升高（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)=1.26，95％CI：1.02-1.56）。
尚未發(fā)現(xiàn)可以解釋此發(fā)現(xiàn)的生物學(xué)機(jī)制，也未在非臨床研究中觀察到致畸作用。基于此項(xiàng)觀察研究的結(jié)果，尚無(wú)法確立子宮內(nèi)暴露于利培酮與先天性畸形之間的因果關(guān)系。
在妊娠末三個(gè)月內(nèi)，暴露于抗精神病藥物（包括利培酮）的胎兒，出生后有出現(xiàn)錐體外系癥狀和/或戒斷癥狀的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重程度可能不同。這些癥狀包括：激越、亢進(jìn)、張力亢進(jìn)、張力減退、震顫、嗜睡、呼吸性窘迫和進(jìn)食障礙。
只有在臨床收益大于風(fēng)險(xiǎn)的情況下，才可將恒德用于妊娠期婦女。
哺乳期婦女用藥
動(dòng)物試驗(yàn)表明，利培酮和9-羥基利培酮會(huì)經(jīng)動(dòng)物乳汁排出。同時(shí)，人體試驗(yàn)也已證明利培酮和9-羥基利培酮會(huì)經(jīng)母乳排出，因此，服用恒德的婦女不應(yīng)哺乳。
【恒德兒童用藥】
尚未在低于18歲的兒童中開展過恒德的研究。
【恒德老年用藥】
在一項(xiàng)開放性試驗(yàn)中，57例穩(wěn)定期精神分裂癥或情感性分裂癥老年患者（≥65歲）使用恒德長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月，每2周給藥1次。總之，未在健康老年患者和非老年患者中觀察到恒德耐受性的差異。因此，健康老年患者和非老年患者的推薦劑量是相同的。因老年患者比非老年患者更易于出現(xiàn)直立性低血壓，應(yīng)給予非藥理學(xué)干預(yù)的指導(dǎo)，以減少直立性低血壓的發(fā)生（如：清晨先在床邊坐幾分鐘后，再試著緩慢站起）。此外，對(duì)需關(guān)注直立性低血壓的老年患者，應(yīng)監(jiān)測(cè)其直立體位相關(guān)的重要體征（參見[用法用量]和[注意事項(xiàng)]）。
【恒德臨床試驗(yàn)】
在符合DSM-IV精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的成年住院和門診患者中進(jìn)行了一項(xiàng)為期12周的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，以確定恒德（25mg和50mg）治療精神病性障礙（精神分裂癥／分裂情感障礙）的有效性。
在穩(wěn)定期精神分裂癥患者中開展的一項(xiàng)為期12周的對(duì)照試驗(yàn)顯示，恒德與口服片劑一樣有效。另外一項(xiàng)為期50周的長(zhǎng)期開放研究中，觀察了恒德的安全性和療效，患者為符合DSM-IV精神分裂癥或分裂情感障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的穩(wěn)定期住院和門診病人。研究發(fā)現(xiàn)，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，恒德仍能維持其良好的療效。
圖1：精神分類癥患者的PANSS總分均值（LOCF）
【恒德藥物過量】
與口服藥物相比，腸道外給藥導(dǎo)致過量的可能性較小，以下是與口服藥物有關(guān)的信息。
（1）癥狀和體征：
①口服利培酮上市前的試驗(yàn)中有8例藥物急性過量的報(bào)道，其劑量估計(jì)為20-300mg，且無(wú)死亡病例。一般來(lái)說(shuō)，所報(bào)道的過量時(shí)的癥狀和體征均為其藥理作用的延伸所致，包括嗜睡和鎮(zhèn)靜、心動(dòng)過速和低血壓、以及錐體外系癥狀。在一例約240mg的藥物過量病例中，伴有低鈉血癥、低鉀血癥、QT間期延長(zhǎng)和QRS波變寬。在另外一例約36mg藥物過量病例中，伴有癲癇發(fā)作。
②急性過量時(shí)，可能是多種藥物導(dǎo)致的結(jié)果。口服利培酮上市后的數(shù)據(jù)中有藥物急性過量的報(bào)道，其劑量估計(jì)高達(dá)360mg。一般來(lái)說(shuō)，常報(bào)道的癥狀和體征均為利培酮已知藥理作用的放大，即嗜睡和鎮(zhèn)靜、心動(dòng)過速、低血壓和錐體外系癥狀。上市后報(bào)道的、暫與口服利培酮過量有關(guān)的其他不良事件（尚無(wú)必然因果關(guān)系），包括扭轉(zhuǎn)性室速、QT間期延長(zhǎng)、驚厥和心肺驟停及罕見的多種藥物過量有關(guān)的死亡。
（2）治療：
①過量解救時(shí)，應(yīng)維持氣道的通暢，確保足夠的氧氣和良好的通氣，并應(yīng)立即進(jìn)行心血管監(jiān)測(cè)，
其中包括連續(xù)的心電圖監(jiān)測(cè)，以發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的心律失常。如果進(jìn)行抗心律失常治療，理論上丙吡胺、普魯卡因胺和奎尼丁有延長(zhǎng)QT間期的風(fēng)險(xiǎn)，可增加利培酮QT間期延長(zhǎng)作用。有理由預(yù)期，溴芐胺的α受體阻斷特性可增加利培酮的上述作用，而導(dǎo)致疑難性低血壓。
②利培酮無(wú)特定的解救藥。因此，應(yīng)采用適當(dāng)?shù)闹С织煼ǎ�考慮使用多種藥物治療的可能性。對(duì)低血壓及循環(huán)衰竭可采用靜脈輸液，和/或給予擬交感神經(jīng)藥等適當(dāng)措施加以糾正（不應(yīng)使用腎上腺素和多巴胺，當(dāng)利培酮產(chǎn)生α受體阻斷作用時(shí)，腎上腺素和多巴胺的β受體激動(dòng)作用可使低
血壓惡化）。一旦出現(xiàn)嚴(yán)重的錐體外系癥狀時(shí)，則應(yīng)給予抗膽堿藥，在病人恢復(fù)前應(yīng)持續(xù)進(jìn)行密切的醫(yī)療監(jiān)測(cè)及監(jiān)護(hù)。
【恒德藥理毒理】
藥理作用
利培酮是一種選擇性的單胺能拮抗劑，對(duì)5HT2受體、D2受體、α1及α2受體和H1受體親和力高。對(duì)其它受體亦有拮抗作用，但較弱。對(duì)5HT1C，5HT1D和5HT1A有低到中度的親和力，對(duì)D1及氟哌丁苯敏感的σ受體親和力弱，對(duì)M受體或β1及β2受體沒有親和作用。
與其它治療精神分裂癥的藥物一樣，利培酮治療精神分裂癥的機(jī)制尚不清楚。據(jù)認(rèn)為其治療作用是對(duì)D2受體及5HT2受體拮抗聯(lián)合效應(yīng)的結(jié)果。對(duì)D2及5HT2以外其它受體的拮抗作用可能與利培酮的其它作用有關(guān)。
毒理研究
遺傳毒性：
Ames逆向突變?cè)囼?yàn)、小鼠淋巴細(xì)胞畸變?cè)囼?yàn)、體外大鼠肝細(xì)胞DNA修復(fù)試驗(yàn)、小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)、果蠅性別相關(guān)隱性致死試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞或中國(guó)倉(cāng)鼠細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)均未發(fā)現(xiàn)利培酮有潛在致突變性。
生殖毒性：
在Wistar大鼠的生殖毒性研究中，利培酮0.16-5mg/kg（以mg/m2計(jì)，為人最大推薦劑量的0.16-4.9倍）降低交配次數(shù)，但不影響生^育力。該影響只發(fā)生在雌性大鼠上，在只給予雄性大鼠藥物處理的一般生殖性試驗(yàn)中未觀察到交配行為受影響。Beagle犬的亞慢性研究中，利培酮?jiǎng)┝繛?.31-5mg/kg（以mg/m2計(jì)，為人最大推薦劑量的1.0-16.2倍）時(shí)，精子活力及濃度下降，相同劑量下血清睪酮水平劑量相關(guān)性降低。停藥后，血清睪酮水平及精子參數(shù)可部分恢復(fù)，但仍處于低水平。大鼠或犬均沒有觀察到無(wú)影響劑量。
在SD及Wistar大鼠和新西蘭家兔上進(jìn)行了利培酮?jiǎng)┝糠謩e為0.63到10mg/kg-0.31到5mg/kg（以mg/m2計(jì)，分別為人最大推薦劑量的0.61-9.7倍和0.6-9.7倍）的致畸作用研究。與對(duì)照組比較，未觀察到畸形發(fā)生率增加。劑量在0.16-5mg/kg（以mg/m2計(jì)，分別為人最大推薦劑量0.16-4.9倍）時(shí)，大鼠哺乳期前4天幼仔死亡增加。尚不知這些死亡是由于對(duì)胎仔或幼仔的直接作用，還是對(duì)母鼠的影響造成。
沒有觀察到引發(fā)大鼠幼仔死亡率增加的無(wú)影響劑量。一項(xiàng)圍產(chǎn)期生殖毒性研究中，2.5mg/kg（以mg/m2計(jì)，人最大推薦劑量的2.4倍）時(shí)，大鼠幼仔死產(chǎn)增加。在一項(xiàng)大鼠交叉撫養(yǎng)研究中，對(duì)胎仔或幼仔的毒性作用表現(xiàn)為出生時(shí)活幼仔數(shù)減少、死幼仔數(shù)增加、與母鼠給藥量相關(guān)的幼仔出生體重降低。此外，還有與母鼠給藥量相關(guān)的幼仔出生第一天死亡增加，無(wú)論幼仔是否交叉撫養(yǎng)。利培酮對(duì)母體行為可能有損害，由對(duì)照動(dòng)物生產(chǎn)而由給藥母鼠撫養(yǎng)幼仔的體重增加量和自下而上降低（哺乳第1-4天）。這些作用均在5mg/kg（以mg/m2計(jì)，人最大推薦劑量的4.9倍）劑量組中觀察到。
利培酮可通過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)至大鼠幼仔體內(nèi)。動(dòng)物研究顯示，利培酮可經(jīng)乳汁分泌。
致癌性：
經(jīng)口給藥：小鼠、大鼠摻食法分別給予利培酮0.63、2.5和10mg/kg（以mg/kg度，分別為人最大推薦口服劑量（16mg/天）的2.4、9.4、37.5倍；以mg/m2計(jì)，小鼠劑量分別為人最大推薦劑量的0.2、0.75、3倍，大鼠劑量分別為0.4、1.5、6倍），給藥周期分別為18個(gè)月和25個(gè)月。雄性小鼠未達(dá)最大耐受劑量。結(jié)果顯示，垂體腺瘤、內(nèi)分泌性胰腺腺瘤和乳腺腺癌出現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著增加。
肌肉注射給藥：大鼠肌肉注射給予利培酮微球5或40mg/kg，每2周給藥1次，連續(xù)24個(gè)月，按mg/m2計(jì)，分別相當(dāng)于人最大推薦劑量（50mg）的1倍和8倍，AUC分別相當(dāng)于人最大推薦劑量時(shí)AUC的0.3和2倍。高劑量組可見垂體腺瘤、內(nèi)分泌性胰腺腺瘤、腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞瘤發(fā)生率顯著升高，低、高劑量組雄性動(dòng)物的乳腺腺癌發(fā)生率明顯升高，高劑量組雄性動(dòng)物的腎小管腺瘤與腺癌發(fā)生率明顯升高。
D2受體拮抗劑可使嚙齒類動(dòng)物催乳素水平升高。在經(jīng)口給予利培酮致癌性試驗(yàn)中沒有測(cè)定血清催乳素水平，但在亞慢性毒性研究中的測(cè)定結(jié)果顯示，與致癌性試驗(yàn)中相同的利培酮?jiǎng)┝靠墒剐∈蠛痛笫蟮拇呷樗厮�平分別升高達(dá)6倍和1.5倍，并呈劑量依賴性。其它抗精神病藥物長(zhǎng)期給藥時(shí)，在嚙齒類中發(fā)現(xiàn)乳腺、垂體及胰腺腫瘤發(fā)生增加，在嚙齒類動(dòng)物上催乳素介導(dǎo)的內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)生與人用風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性尚不明確。
其他毒性
幼齡犬的40周毒性試驗(yàn)中，經(jīng)口給予利培酮0.31、1.25、5mg/kg/天，觀察到骨長(zhǎng)度和密度降低，無(wú)影響劑量為0.31mg/kg/天。此外，所有劑量組的雄性和雌性動(dòng)物均觀察到性成熟延遲。在停藥12周的恢復(fù)期后，對(duì)雌性動(dòng)物的上述影響未顯示或基本未顯示出可逆性。
幼齡大鼠毒性試驗(yàn)中，于12~50日齡經(jīng)口給予利培酮，僅在雌性動(dòng)物中觀察到可逆性的學(xué)習(xí)和記憶損害，無(wú)影響劑量為0.63mg/kg/天。在最高劑量1.25mg/kg/天時(shí)未見對(duì)神經(jīng)行為學(xué)或生殖發(fā)育的影響。

【恒德藥代動(dòng)力學(xué)】
利培酮經(jīng)CYP2D6酶/代謝為與利培酮具有相似藥`理學(xué)活性的9-羥利培酮。利培酮加9-羥利培酮構(gòu)成了活性抗精神病成份。利培酮的另外一條代謝途徑為N-脫烷基作用。
注射恒德之后，利培酮的一般特性：
單次肌肉注射恒德后，藥物的釋放特點(diǎn)是：先出現(xiàn)一個(gè)小的初始釋放（<1％的劑量），隨后是一個(gè)為期3周的遲滯期。注射后，藥物^的主要釋放始于3周以后，持續(xù)至第4-6周，第7周消退。因此，需要在注射恒德后的最初3周補(bǔ)充口服抗精神病藥物治療（見給藥方法）。
根據(jù)藥物的釋放特點(diǎn)確定具體的給藥方法，則可以維持有效的血漿治療濃度。末次注射恒德后，血漿濃度可以維持于治療水平達(dá)4-6周。末次注射后大約7-8周，消除相結(jié)束。
恒德中的利培酮可被完全吸收。
利培酮分布迅速，分布容積為1-2L/kg。在血漿中，利培酮與白蛋白和α1-酸糖蛋白結(jié)合。利培酮的血漿蛋白結(jié)合率為90％，活性代謝產(chǎn)物9-羥利培酮為77％。
在CYP2D6的快代謝者中，抗精神病活性成份和利培酮的清除率分別為5.0L/h和13.7L/h，而慢代謝者的清除率分別為3.2L/h和3.3L/h。
若每?jī)芍苤貜?fù)注射一次25mg或50mg的恒德，則抗精神病活性成份的谷濃度和峰濃度的中位數(shù)分別波動(dòng)于9.9-19.2ng/ml和17.9-45.5ng/ml之間。在25-50mg的劑量范圍內(nèi)，若每2周注射一次，則利培酮的藥代動(dòng)力學(xué)呈線性。在每2周注射25-50mg的長(zhǎng)期用藥患者中，未見利培酮的蓄積現(xiàn)象。
藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)相互作用
在任何考察療效和安全性的Ⅲ期試驗(yàn)中，通過分析各次訪談評(píng)估，均未能發(fā)現(xiàn)抗精神病活性成份的血漿濃度與PANSS（陽(yáng)性和陰性癥狀評(píng)定量表）總分和ESRS（錐體外系癥狀評(píng)定量表）評(píng)分變化之間存在關(guān)聯(lián)。

【恒德包裝規(guī)格】
藥用玻璃瓶：1瓶/盒。藥盒內(nèi)包括：1瓶注射用利培酮微球。預(yù)先加注注射用利培酮微球?qū)Ｓ萌軇┑淖⑸淦?個(gè)，1個(gè)無(wú)針頭藥瓶配液用連接器，2個(gè)注射用針頭)（1英寸針頭用于三角肌注射、2英寸針頭用于臀肌注射。

【恒德貯藏】
2~8°C保存

【恒德有效期】
36個(gè)月

【恒德批準(zhǔn)文號(hào)】
注冊(cè)證號(hào)H20150268

【恒德生產(chǎn)企業(yè)】
Alkermes,Inc.