【摘要】 目的 觀察胸腺肽腸溶片（迪賽片）聯(lián)合α-2b干擾素（安福隆）對(duì)慢性乙型肝炎的治療效果。方法 選取2002年1～12月西安交通大學(xué)第二醫(yī)院門(mén)診及商州市中心醫(yī)院感染科門(mén)診確診為慢性乙型肝炎中度或輕度患者68例，隨機(jī)分為兩組。干擾素組僅肌注干擾素3mu，每日1次，治療1年;聯(lián)合治療組同時(shí)口服胸腺肽腸溶片30mg，每日1次，療程6個(gè)月。治療期間及治療結(jié)束后分別檢測(cè)指標(biāo)ALT、HBeAg、HBV DNA定量，結(jié)果行χ 2 檢驗(yàn)。結(jié)果 胸腺肽腸溶片聯(lián)合干擾素治療組ALT復(fù)常率、HBV DNA恢復(fù)正常率及HBeAg陰轉(zhuǎn)率分別為84.84%、60.61%、63.64%。而單用干擾素組相對(duì)較低，分別為61.29%、35.48%、38.71%，差異有顯著性。結(jié)論 胸腺肽腸溶片聯(lián)合α-2b干擾素治療慢性乙型肝炎比單用α-2b干擾素治療慢性乙型肝炎更方便、安全，更有效，值得臨床推廣應(yīng)用。 

 

    慢性乙型肝炎是一種世界性的常見(jiàn)慢性傳染性疾病，嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的健康。免疫調(diào)節(jié)劑胸腺肽與抗病毒藥干擾素聯(lián)合應(yīng)用，可有效促進(jìn)乙肝病毒清除，加快肝臟功能恢復(fù) ［1，2］  。目前市場(chǎng)已生產(chǎn)出了胸腺肽腸溶片，極大方便了胸腺肽的長(zhǎng)期使用。但關(guān)于胸腺肽腸溶片與干擾素聯(lián)合應(yīng)用的臨床研究少有報(bào)道。本研究旨在觀察胸腺肽腸溶片（迪賽片）聯(lián)合α-2b干擾素（安福隆）對(duì)慢性乙型肝炎的治療效果。

 

1 資料與方法

 

1.1 對(duì)象 按2000年制定的病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn) ［3］  ，選取2002年1～12月西安交通大學(xué)第二醫(yī)院門(mén)診及商州市中心醫(yī)院感染科門(mén)診確診為慢性乙型肝炎中度或輕度，且滿足條件:（1）血清HBsAg、HBeAg持續(xù)陽(yáng)性1年以上;（2）血清HBV DNA連續(xù)兩次陽(yáng)性（PCR）法;血清ALT超過(guò)正常值上限2倍、但增高幅度不超過(guò)正常值上限的10倍;血清總膽紅素不超過(guò)正常值上限的2倍;（4）無(wú)HAV、HCV、HEV、HIV重疊感染;（5）不伴失代償性肝硬化;（6）無(wú)明顯心、腦、腎病史，無(wú)精神病及糖尿病史，無(wú)嗜酒史和吸毒史;（7）非妊娠及哺乳期婦女;（8）1年內(nèi)未使用過(guò)抗病毒藥及免疫調(diào)節(jié)藥的患者68例。全部病例隨機(jī)分為聯(lián)合治療組和干擾素組，各34例。對(duì)兩組年齡、性別、病程、治療前肝功能及HBV DNA水平進(jìn)行比較，均具有可比性。除聯(lián)合治療組1例、干擾素組3例由于不能耐受副作用而退出外，其余64名堅(jiān)持完成療程及隨訪，資料用作統(tǒng)計(jì)分析。

 

1.2 治療 干擾素組用安福隆（天津華立達(dá)生物工程有限公司重組基因工程α-2b干擾素，3mu/支），每日肌注1支，連用30天后改為隔日肌注1支，再堅(jiān)持11個(gè)月，總療程1年。聯(lián)合治療組除同樣方法使用安福隆外，加用迪賽片（西安迪賽生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的胸腺肽腸溶片）30mg口服，每日1次，療程6個(gè)月。兩組均常規(guī)加用必要的保肝藥物。

 

1.3 檢測(cè) 聯(lián)合治療組與干擾素組治療結(jié)束后均隨訪半年。分別在治療1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月及治療結(jié)束后3個(gè)月進(jìn)行臨床評(píng)估及實(shí)驗(yàn)室檢查。待測(cè)血清置于-30℃冰箱凍存待檢。檢測(cè)時(shí)在同一天由同一人用同一批號(hào)試劑進(jìn)行操作。肝功能試驗(yàn)采用日本出產(chǎn)Olympus400型全自動(dòng)生化分析儀。乙肝血清標(biāo)志物使用美國(guó)Abbott公司的IMX酶免疫試劑盒檢測(cè)。血清HBV DNA采用熒光定量PCR法測(cè)定（由試劑和設(shè)備由廣東中山大學(xué)達(dá)安基因診斷中心提供）。

 

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所得數(shù)據(jù)通過(guò)SPSS.11.0進(jìn)行X 2 檢驗(yàn)。

 

2 結(jié)果

 

2.1 血清ALT復(fù)常率 治療前兩組患者ALT均高于正常水平且反復(fù)波動(dòng)，持續(xù)異常。治療結(jié)束后聯(lián)合治療組ALT下降至正常者有28例，有所下降者有5例，全部有效。干擾素組ALT正常、好轉(zhuǎn)分別有19例及6例，總有效率為80.64%。兩組比較差異有顯著性（P<0.05）。療程完成后半年兩組ALT正常率仍有差別。詳見(jiàn)表1。

 

表1 聯(lián)合治療組與干擾素組  

 

2.2 血清HBV DNA降至正常的比較 治療結(jié)束后聯(lián)合治療組HBV DNA恢復(fù)正常水平（<105拷貝/ml）20例，占60.61%，較干擾素組比例增高（P<0.05）。治療結(jié)束半年后聯(lián)合治療組患者血清HBV DNA水平正常者仍占57.57%，與另一組29.03%相比差異有顯著性（P<0.05）。表明聯(lián)合用藥能更有效地抑制乙肝病毒復(fù)制。見(jiàn)表2。

 

表2 聯(lián)合治療組與干擾素組血清HBV DNA變化的比較 例（%）

 

2.3 血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率 聯(lián)合治療組與干擾素組血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率在治療結(jié)束后分別為63.64%、38.71%（P<0.05）。隨訪6個(gè)月后均有所降低，分別為54.55%和32.36%，但統(tǒng)計(jì)學(xué)差別仍存在（P<0.05）。見(jiàn)表3。可見(jiàn)干擾素聯(lián)合胸腺肽治療慢性乙型肝炎能更持久地抑制病毒，降低傳染性。

 

表3 聯(lián)合治療組與干擾素組血清HBeAg 陰轉(zhuǎn)率的比較 例（%）

   

    3 討論

 

本研究單獨(dú)使用α-2b干擾素治療慢性乙型肝炎療效 與國(guó)內(nèi)孫家華 ［4］  的報(bào)道相似。干擾素治療慢性乙型肝炎為公認(rèn)有效的方法。IFN通過(guò)和肝細(xì)胞膜上神經(jīng)節(jié)甙酯或糖蛋白組成的特異性結(jié)合受體結(jié)合，誘生多種抗病毒蛋白，從而抑制病毒在細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制，是慢性乙型肝炎治療中最主要的抗病毒藥物。一般IFN治療慢性乙型肝炎的HBV DNA陰轉(zhuǎn)率在20%～40%之間，療效不很理想。

 

河山胸腺肽是小牛胸腺經(jīng)生物化學(xué)技術(shù)分離和處理的胸腺多肽組份（Thymic Polypeptide Fractions）。具有誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞活化、產(chǎn)生各種淋巴因子（IL2、α干擾素、γ干擾素等淋巴因子），促進(jìn)免疫細(xì)胞抗原遞呈的作用 ［5］  。與干擾素聯(lián)合使用，可以從多方面發(fā)揮抑制或阻斷HBV復(fù)制的作用，改善干擾素的療效 ［6］  。

 

早在1980年Werk即在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)胸腺肽口服后能被小腸吸收。隨后Trutwin對(duì)胸腺肽糖衣片進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，證明了胸腺肽糖衣片有良好的免疫調(diào)節(jié)作用。本研究發(fā)現(xiàn)干擾素聯(lián)合口服胸腺肽腸溶片治療慢性乙型肝炎，ALT復(fù)常率升高且治療結(jié)束后仍持續(xù)維持較長(zhǎng)時(shí)間，血清HBV DNA恢復(fù)正常率及血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率分別由35.48%、38.71%升高到60.61%和63.64%，且治療終止半年仍較單用干擾素組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差別，提示口服胸腺肽可以有效調(diào)節(jié)免疫功能，增強(qiáng)抗病毒效果，維持肝功能穩(wěn)定。

 

胸腺肽治療慢性乙型肝炎往往需要長(zhǎng)時(shí)間大劑量使用。但國(guó)內(nèi)各廠家產(chǎn)品基本上以注射劑為主，使患者很難長(zhǎng)時(shí)間堅(jiān)持，在很大程度上限制了胸腺肽的使用。西安迪賽生物藥業(yè)有限公司河山牌胸腺肽腸溶片采用先進(jìn)生產(chǎn)技術(shù)，積極改進(jìn)了胸腺肽的劑型，成功解決了這一矛盾，為乙肝的規(guī)范治療打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

 

 

    本次研究中所出現(xiàn)在治療初期的發(fā)熱、流感樣癥狀及少數(shù)患者出現(xiàn)的白細(xì)胞減少均為干擾素的不良反應(yīng)。大部分患者在適當(dāng)對(duì)癥治療可后逐漸耐受，堅(jiān)持完成治療。中途退出者均因不能耐受干擾素不良反應(yīng)。始終未發(fā)現(xiàn)胸腺肽腸溶片有明顯副作用，提示胸腺肽腸溶片聯(lián)合干擾素治療慢性乙型肝炎是一條相對(duì)安全的治療途徑。