癌癥極大威脅人類健康，抗腫瘤研究是當今生命科學中極富挑戰性且意義重大的領域。目前，臨床上常用的抗腫瘤藥物主要是細胞毒類藥物，這類抗癌藥具有難以避免的選擇性差、毒副作用強、易產生耐藥等缺點。近年來，隨著生命科學研究的飛速進展，惡性腫瘤細胞內的信號轉導、細胞周期的調、細胞凋亡的誘導、血管生成以及細胞與胞外基質的相互作用等各種基本過程正在被逐步闡明。以一些與腫瘤細胞分化增殖相關的細胞信號轉導通路的關鍵酶作為藥物篩選靶點，發現選擇性作用于特定靶點的高效、低毒、特異性強的新型抗癌藥物已成為當今抗腫瘤藥物研究開發的重要方向。
      蛋白酪氨酸激酶是一類具有酪氨酸激酶活性的蛋白質，可分為受體型和非受體型兩種，它們能催化ATP上的磷酸基轉移到許多重要蛋白質的酪氨酸殘基上，使其發生磷酸化。蛋白酪氨酸激酶在細胞內的信號轉導通路中占據了十分重要的地位，調節著細胞體內生長、分化、死亡等一系列生理化過程。
      蛋白酪氨酸激酶功能的失調則會引發生物體內的一系列疾病。已有的資料表明，超過50%的原癌基因和癌基因產物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它們的異常表達將導致細胞增殖調節發生紊亂，進而導致腫瘤發生。此外，酪氨酸基酶的異常表達還與腫瘤的侵襲和轉移，腫瘤新生血管的生成，腫瘤的化療抗性密切相關。因此，以酪氨酸激酶為靶點進行藥物研發成為國際上抗腫瘤藥物研究的熱點，為此投入的研究經費也是其它任何一個非傳統的腫瘤靶點所無法匹敵的。
     目前為止，已有十多種蛋白酪氨酸激酶抑制劑和抗體進入I-Ⅱ期臨床試驗階段，個別的已經上市，并取得了令人鼓舞的治療結果。基中，Genentech公司和羅氏藥廠聯合研究和生產的HerceptinTM(Trastuzumab)是一種抗酪氨酸激酶受體HER2/neu的人源化的單克隆抗體。1998年，美國食品的藥物管理局（Food and Drug Administration, FDA）正式批準Herceptin用于治療某些HER2陽性的轉移性乳腺癌。2001年5月，N ovartis公司研發的針對酪氨酸激酶Bcr-Abl的抑制劑GleevecTM (imatinib mesylate)由于對治療慢性髓樣白血病（chronic myelogenous leukemia,CML）具有非常好的療效，尚未完成Ⅲ期臨床就被FDA批準提前上市，用于治療費城染色體呈陽性（Philadelphia chromosome – positive, Ph+）的慢性髓樣白血病患者，引起了巨大的轟動。GleevecTM是第一個在了解癌癥的病因后鴿是設計開發，并取得了顯著成效和的腫瘤治療藥物，它的研發成功可以說是癌癥治療的一個里程碑。這一重大成就被美國《科學》雜志列入2001年度十大科技新聞。紐約《時代》雜志將其作為雜志的封面，稱GleevecTM 開創了藥物研發的新時代。2002年2月，美國FDA又批準GleevecTM 用于胃腸基質瘤（gastrointestinal stromal tumors, GLST）的治療。2002年7月，AstraZeneca公司研發的IressaTM (ZD1839又被美國FDA批準用于治療經過標準含鉑類方案和紫杉萜化療后仍然繼續惡化的終未期非小細胞肺癌患者，這也是第一種用于實體瘤治療的針對特定靶點挑戰分子酪氨酸激酶抑制劑。
      erceptin，Gleevec以及Iressa的上市進一步證明了以特定靶點尤其是以酪氨酸激酶為靶點進行抗腫瘤藥物的研發是21世紀最有可能獲得突破性進展的抗腫瘤藥物領域，具有十分廣闊的前景。本文將就酪氨酸激酶在腫瘤發生發展中的作用，以及靶向于酪氨酸激酶的小分子抑制劑及抗體研發的最新進展做一終述。

      目前至少已有近六十種分屬20個家族的受體酪氨酸激酶被子識別。所有受體酷氨酸激酶都屬于I型膜蛋白，其分子具有相似的拓樸結構：糖基化的胞外配體結合區，疏水的單次跨膜區，以及胞內的酪氨酸激酶催化結構域及調控序列。不同受體酪氨酸激酶結合，將導致受體發生三聚化，并進一步使受體胞內區特異的受體酪氨酸殘基發生自身磷酸化或交叉磷酸化，從而激活下游的信號轉導通路。許多腫瘤的發生、發展都與酪氨酸激酶的異常表達有著極其密切的聯系，下面將對幾類與腫瘤的發生發展最為密切的受體酪氨酸激酶的研究迸展做一簡介。

一、 表皮生長因子受體（Epidermal grovth factor receptor, EGFR）家族
      EGFRPE包括EGFR、ErbB2、ErbB4等4個成員，其家族受體酪氨酸激酶（RTK）以
單體形式存在，在結構上由胞外區、跨膜區、胞內區3個部分組成，胞外區具有2個半氨酸豐富區，胞內區有典型的ATP結合位點和酪氨酸激酶區，其酪氨酸激酶活性在調節細胞增殖及分化中起著至關重要的作用。

      人的egfr基因定位于第7號染色體的短臂（7p12.3-p12.1），它編碼的產物EGFR由1210個氨基酸組成，蛋白分子量約為170kDa，其中，712-979位屬于酪氨酸激酶區。EGFR的專一配體有EGF、TGF、amphiregulin,與其他EGFR家庭成員 共有的配體有（cellulin(BTC)、heparin-binding EGF(HB-EGF)、Epiregulin(EPR) ）等。
      EGFR在許多上皮業源的腫瘤細胞中表達，如非小細胞性肺癌，乳腺癌、頭頸癌，膀胱癌，胃癌，前列腺癌，卵巢癌、膠質細胞瘤等。另外，在一些腫瘤如惡性膠質瘤、非小細胞性肺癌、乳腺癌、兒童膠質瘤、成神經管細胞瘤及卵巢癌等中還可檢測到EGFR缺失。最為常見的EGFR缺失突變型是EGFRⅧ，EGFRⅧ失去了配體結合區，但是可自身活化酪氨酸激酶，刺激下游信號通路的激活，而不依賴于與其配全結合。
      EGFR在許多腫瘤中的過表達和/或突變，借助信號轉導至細胞生長失控和惡性化。另外，EGFR的異常表達還與新生血管生成，腫瘤的侵襲和轉移，腫瘤的化療抗性及預后密切相關。EGFR高表達的腫瘤患者，腫瘤惡性程度高，易發生轉移，復發間期短，復發率高，患者的存活期短。
ErbB2，又名HER-2/neu，是EGFR家族的第二號成員，ErbB2通過與EGFR家族中其它三位成員構成異源二聚體，而發揮生物學作用，尚未發現能與其直接結合的配體。編碼ErbB2的基因neu最早從大鼠神經母細胞瘤中分離得到，人類體細胞內neu基因的同源基因，又稱為HER-2或erbB2，位于人第17號染色體的長臂（17q21.1），它編碼的產物ErbB2由1255個氨基酸組成，蛋白分子量約為185Kda，其中，720-987位屬于酪氨酸激酶區。
      ErbB2通常只在胎兒時期表達，成年以后只在極少數組織內低水平表達。然而在多種人類腫瘤中卻過度表達，如乳腺癌（25-30%）、卵巢癌（25-32%、肺靜癌（30-35%）、原發性腎細胞癌（30-40%）等。過度表達的原因主要是ErbB2基因擴增（95%）或轉錄增多（5%）。
1987年，Slamon等人首行先報道了ErbB2擴增和乳腺癌臨床預后不良之間的顯著關系，其顯著性高于雌激素、孕激素等指標，并在以后的研究中得到大量證實。隨后，ErbB2表達水平和乳腺癌治療效果間的關系得到廣泛研究，人們發現ErbB2高表達乳腺癌患者對他莫昔芬（tamoxifen）治療、單獨的激素療法、以及環磷酰胺、甲氨喋呤、5-氟脲嘧啶聯合化療產生耐受。研究還表明，ErbB2在細胞的惡性轉化中發揮重要作用，并能促進惡性腫瘤轉移。ErbB2受體過度表達往往提示乳腺癌惡性程度高，轉移潛力強，進展迅速，化療緩解期短，易產生化療和激素治療抗性，生存率和生存期短，復發率高。
      和ErbB4對腫瘤的作用目前尚不清楚，但在腫瘤形成模型的臨床前研究發現，ErbB3、Erb3與EGFR、ErbB2共表達后會使腫瘤惡性程度明顯增加。

二、 血管內皮細胞生長因子受體（Vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）家族
      VEGFR家族的成員包括：VEGFR1（Flt-1）、VEGFR2（KDR/Flk-1）、VEGFR3（Flt-4）,這一家族的受體在細胞外存在著7個免疫球蛋白樣的結構域，在胞內酪氨酸激酶區則含有一段親水手插入序列。
      VEGFR1位于人第13號染色體的長臂（13q12），由1338個氨基酸組成，827-1158位屬于酪氨酸激酶區。VEGFR2位于第13號染色體的長臂（4q12），由1356個氨基酸組成，845-1173位屬于酪氨酸激酶區。VEGFR3位于第5號染色體的長臂（5q35.5），由1298個氨基酸組成，845-1173位屬于酪氨酸激酶區。
      Flt-1的配體有VEGFR121，VEGFR165，VEGF-B，PIGF；KDR/Flk-1的配體有VEGFR121，VEGFR145，VEGFR165，VEGF-C，VEGF-D；Flk-4的配體有VEGF-C，VEGF-D。這些配體都屬于血管內皮生長因子（Vascular Endothelial Grovth Factr, VEGF） 超家族，其中VEGFR121，VEGFR145，VEGFR165是VEGF-A（即通常所指的VEGF）經不同剪切形成的不同的多肽形式，VEGFR165又是主要作用形式，與VEGF的生物學活性密切相關。
      在實體瘤的惡性生長和轉移中，腫瘤的新生血管生成起著非常重要的作用，它為腫瘤的生長提供了所必需的營養和氧氣。VEGF作為已知最強的血管滲透劑和內皮細胞特異的有絲分裂源，在內皮細胞的增殖、遷移和血管構建中起著重要的作用。它的表達水平和腫瘤組織的血管化程度及惡性程度呈現明顯的正相關。VEGF主要是通過作用于血管內皮細胞上高親和力的受體Flk-1和KDR/Flk-1而發揮其生物學作用的，兩者具有不同信號轉導途徑。其中KDR/Flk-1在介導VEGF的生物效應中最為重要，與細胞趨化性、細胞的分裂、肌動蛋白重組密切相關。Flk-1雖然與VEGF結合的親和力更強，而且磷酸化作用也相似，但對細胞的促分裂作用卻小得多。基因剔除小鼠的研究發現，在KDR/Flk-1缺失的小鼠中，內皮細胞無法生成，從而使血管島，血管的開成無法進行；而在Flk-1缺失的小鼠中，內皮細胞可以生成，但是內皮細胞排列形成血管管腔的過程受到了抑制。
      Flk-4高度表達于胚胎血管發生時的血管母細胞、靜脈和淋巴管，但是在發育到胎兒以后，Flk-4僅在淋巴內皮細胞表達。在多種腫瘤的病程中，Flk-4介導了VEGF-C，VEGF-D的生物學效應，誘導腫瘤淋巴管形成，促進腫瘤淋巴侵入和淋巴結轉移。此外，Flk-4缺失的小鼠中，務砭和新生血管可以生成，但是由于血管管腔的缺乏，使得一些較大的血管無法規則地排列，這一結果提示，Flk-4在新生血管生成中發揮了重要的作用。

三、 血小板衍生生長因子受體（Platelet-derived growth factor receptor, PDGFR）家族
      PDGFR家族的成員除了PDGFRα和PDGFRβ這外，還包括集落刺激因子1受體（Colony
stimulating factor-1receptor, CSF-1R）、干細胞生長因子受體（Stem cell factor receptor, SCFR/KIT）、FLK2/FLT3。這一家族的受體在細胞外存在著5個免疫球蛋白樣的結構域，在胞內酪氨酸激酶區則含有一段親水插入序列。
      PDGFRα位于人第4號染色體的長臂（4q12）,由1089個氨基酸組成，593-954位屬于
酪氨酸激酶區。PDGFRβ位于人第5號染色體的長臂（5q3-q32），由1106個氨基酸組成，600-962位屬于酪氨酸激酶區。
      PDGFRα、PDGFRβ的配體為血小板衍生生長因子PDGF，功能性的PDGF是由A鏈和B鏈通過二硫鍵連接成的二聚體，包括：PDGF-AA、PDGF-BB和PDGF-AB。PDGFRAA只能與受體二聚體PDGFRαα結合；PDGF-AB可以與PDGFRαα和PDGFRαβ結合；而PDGFR-BB與PDGFRαα、PDGFRαβ、PDGFRββ三種PDGFRα二聚體類型都能結合。
      PDGFR主要存在于成纖維細胞、平滑肌細胞中，但也同時在腎、睪丸、腦中表達。PDGFR與腫瘤發生有密切的關系，在大多數膠質母細胞瘤中，存在著PDGF及其受體形成的自分泌環路，這一環路與腫瘤的發生，發展有著極其密切的關系。另外，相似的環路也在黑色素瘤、腦膜瘤、神經內分泌腫瘤、卵巢癌、前列腺癌、肺癌和胰腺癌中存在。此外，PDGFR的酪氨酸激酶區和Tel基因發生T（5：12）染色體易位，形成融合蛋白Tel-PDGFR，在慢性粒單核細胞白血病患者的細胞中大量表達。
      KIT/SCFR位于人第4號染色體的長臂（4q12），由976個氨基酸組成，589-937位屬于蛋白激酶區。干細胞生長因子（Stem cell factor, SCF）是KIT/SCFR的配體。KIT/SCFR與機體的造血功能，肥大細胞的發育，黑素生成，配子形成以及Cajal間質細胞的發育密切相關。
      研究發現，KIT/SCFR存在著30多種功能獲得性（gain-of-function, GOF）突變形式，它們是許多腫瘤發生、發展的直接誘因。在大多數胃腸道基質瘤（gastrointestinal stronal tumor, GIST）患者中，c-kit基因在近膜區（外顯子11）發生了GOF點突變，使得KIT/SCFR結構性地激活；促進了腫瘤的生長；c-kit基因在激酶區（外顯17）的GOF 點突變與肥大細胞白血病，無性細胞瘤的發生密切相關；c-kit基因的GOF點突變及及部分基因缺失還與急性髓樣白血病（acute myeloid leukemia）的發生發展密切相關。此外，在70%的小細胞肺癌患者中存在著SCF及KIT/SCFR自分泌環路，這一環路的存在有利于腫瘤不依賴于生長因子的生長。
FLK2/FLT3位于人第13號染色體的長臂（13q12）,由993個氨基酸組成，610-943位屬于蛋白激酶區。FL是FLK2/FLT3的配體。FLK2/FLT3主要表達于未成熟的造血細胞、胎盤及腦中，與其他造血生長因子協同作用，共同維持干細胞、祖細胞以及抗原遞呈細胞DC、自然殺傷細胞的生長。研究發現，約1/3的急性粒細胞白血病（acute myeloblastic leukaemias）患者聯重復序列發生突變，使近膜區的長度出現多態性，引起FLK2/FLT3酪氨酸激酶不依賴配體持續活化，它可能性與其它染色體易位協同作用。共同促進白血病的發生。

四、 成纖維細胞生長因子受（Fibroblast growth factor receptor, FGFR）
      FGFR家族成員包括FGFR1（flg）、FGFR2（bek）、FGF3R、FGFR4。這一家族的受體
在細胞外存在著3個免疫球蛋白樣的結構域和一段酸性殘基序列，在胞內酷氨酸激酶區則含有一段親水插入序列。
      FGFR的配體為成纖維細胞生長因子。FGF只有在輔助分子肝素硫酸糖蛋白（heparin sulfate proteoglycan, HSPG）的協同作用下，才能與FGFR作用。FGF與FGFR以2：2：2的比例形成二聚體，每個FGF與其中一個受全的D2、D3區相互作用的同時，還與另一受體的D2區結合，以促進配受體復合物的穩定。
      FGFs主要由中胚層來源的細胞產生，有強烈促增殖和分化作用，對內皮細胞、血管平滑肌細胞、成纖維細胞等均有很強的促有絲分裂作用。體內外實驗均表明它具有促血管生成的作用。FGF在血管生成的作用包括：（1）促過血管內皮細胞的增殖和遷移；（2）加速具有降解基底膜作用的蛋白激酶釋放；（3）促進內皮細胞形成管狀結構。另外，FGF還與腫瘤細胞的遷移有關。FGFRs在內皮細胞和多種腫瘤細胞中均有表達，近來的顯性失活突變體實驗表明FGFR-1在小鼠胚胎發育過程中，對于維管結無能的形成和維持具有極其重要的作用。

五、 胰島素受體（Insulin receptor, InsR）家族
      InsR受體家族的成員包括胰島素受體的相關性受體Insulin receptor-related receptor,
IRR）三個成員。這亞家族的受體由2個（半分子通過二硫鍵形成三個異源二聚體），亞基包含1個半胱氨酸豐富區，且提供了生長因子結合產位，而亞基則提供了跨膜區和胞內的酪氨酸激酶區。
IGF1R位于人第15號染色體的長臂（15q25-q26），包括一個130kDa的α亞基和一個95kDa的β亞基。由1367個氨基酸組成，979-1254位屬于蛋白激酶區。IGF1R能與IGF-I（Insulin-like growth factor-I）和IGF-Ⅱ（Insulin-like growth factor-Ⅱ）以提高的親和力（Kd分別為1nM和3nM）結合，IGF1R也可以和胰島素結合，不過親和力低了100倍。
      IGF-I、IGF-Ⅱ對乳腺癌、頸癌、結腸癌和肺癌等多種腫瘤有促增殖和抑制凋亡的作用。IGF1R在乳腺癌頸 癌中過表達，且對乳腺癌的病理過程有很大的影響。另外，IGF1R與眼色素底的黑色素瘤的轉移密切相關，是這類腫瘤轉移的預示因子。

六、 肝細胞生長因子受體（Hepatocyte growth factor receptor, HGFR）家族
      HGFR家族的受體包括Met/ HGFR和RON/MSPR。這一家族的受體以一種異二聚體的
形式存在，包括α、β二個亞基，二亞基以二硫鍵相連，α亞基位于胞外，β亞基伸入膜內，且含有一個酪氨酸激酶區。
      Met位于人第7號染色體的長臂（7q31），包括一個50kDa的α亞基和一個145kDa的β
亞基。由1408個氨基酸組成，1096*1355位屬于酪氨酸激酶區。肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor , HGF），又名分散因子（Scatter factor , SF）是Met的配體。
Met與HGF/SF在乳腺癌、結腸癌、胃癌、前列腺癌等多種腫瘤中共表達，Met的過表達、HGF/SF的上調與這些腫瘤的轉移和復發密切相關，已有的研究表明，Met極有可能成為診斷腫瘤轉移和評價預后反應的重要指標。進一步分子機理研究表明，HGF/SF能夠誘導β-連環蛋白（β-catenin）的酪氨酸磷酸化，破化腫瘤細胞間的粘附，從而促進細胞運動。HGF/SF還可以誘導尿激酶及其受體的表達，從而激活蛋白磷信號途徑，引起胞外基質的降解。蛋白酶降解胞外基質，破壞細胞粘附，提高細胞運動性是腫瘤細胞侵襲的關鍵。
      另外，Met的GOF點突變與腎癌的發生發展密切相關。
七、 Tie家族
      Tie家族包括兩個成員：Tie1和Tie2（Tek）。Tie家族成員都有2個胞外的Ig-like結構
域和一個胞內的酪氨酸酶活性區域。Tie2位于人第9叼染色體的短臂（9p21）,由1124個氨基酸組成，814-1096位屬于蛋白激酶區；Tie1位于人第1號染體的短臂（1p34-- p 33），由1138個氨基酸組成，839-1118位屬于蛋白激酶區。
Tie2受體的專一配體主要為Angiopietin (Ang)家族成員，包括Ang1、Ang 2、Ang3、
Ang4。 Ang1和 Ang2都可以與Tie2結合，但只有Ang1可以磷酸化激活Tie2，Ang 2則是Tie2受體的拮抗劑，有關Ang3、Ang4的研究剛剛開始，Ang4的作用可能與Ang1相似。Tie1的配體目前尚不清楚。
      Tie家族主要在內皮細胞中表達，胎兒時期所有的內皮細胞中均可能檢測到Tie1和Tie2
的表達，而在成人組織的內皮細胞中，主要只檢測到Tie2的表達，而Tie1僅發現在部分血管內皮細胞中有表達，另外，在毛細血管母細胞瘤，血管內皮細胞瘤，胃腺癌細胞中發現Tie過表達。
與VEGFR家族成員類似，Tie家族成員 對腫瘤新血管生血管生成有重要促進作用。基因剔除小鼠的研究發現，在Tie2缺失的小鼠中，內皮細胞數量正常，集成管腔，但由于缺乏外周內皮細胞，血管幼稚，呈散在排列，無法形成網絡樣分支。同時內皮細胞呈圓形，與周圍基質連接疏松，說明Tie-2參與構建血管非內皮細胞的部分，使得血管結構得以定整；而Tie1缺失的小鼠，可延至出生后死亡，鏡下發現血管出血、水腫，提示Tie-1參與調控微血管液體交換及血流動力學過程。

 非受體型酪氨酸激酶與腫瘤
      非受體酪氨酸激酶家族主要有十大家族：SRC、ABL、JAK、CSK、FAK、FES、FRK、TEC、SYK/（圖3）。它們在信號轉導通咱起著重要作用，近來發現32個胞漿內的蛋白酪氨酸激酶近一半與人類癌癥密切相關，以下介紹幾類惡性腫瘤的發生發展密切相關的非受體型酪氨酸激酶。

一、 SRC家族
     SRC家族已經鑒定的成員 有Fgr、Fyn、Sre、Yes、BIK、Hck、Lck、Lyn。家族中的
許多成員有組織分布特異性，并在特定的造血細胞中表達，只有Fyn、Sre、Yes普遍表達。SRC家族蛋白的過表達與相當多腫瘤疾病有關，認為其與生長因子有協同作用，具有癌基因活性。Sre家族激酶的結構在很大程度上具有相似性，有相同的結構域和調節機制。他們含有一個或者多個氨基端的酰基化位點（膜定位所需的），一個獨特的結構域（鑒定保個成員）、SH3結構域、SH2結構域、催化結構域和羧基未端Tyr529（抑制位）。
      SRC家族在生長因子誘導的胞內反應中起著重要作用，包括增殖、存活、粘連和遷移。許多直接的證據證明c-Src與人類癌癥密切相關，如乳腺癌、肝癌和結腸癌等。在惡性腫瘤細胞中c-Src大量聚集在核周，而在正常的細胞內c-Src相對均勻的散布于細胞質內。已發現c-Src在結腸癌中活性極高，尤其是在腫瘤轉移到肝臟中后。與正常乳腺組織相比，c-Src在人乳腺癌中的活性提高了4-30倍，同時c-Src蛋白表達量也相應增加。

二、 ABL家族
      ABL家族包括兩個成員：Abl和Arg。Abl基因位于9號染色體長臂（9q34.1）,編碼145-KD
的Abl蛋白。c-Abl蛋白是有酪氨酸激酶活性的復合物，含有SH3、SH2、PTK、DNA結合域、肌動蛋白結合結構域等，有抑制細胞生長的作用。已知有兩類c-Abl，由兩個不同的啟動子P1和P2分別是控制，對外元進行不同的剪接，形成兩個不同的Abl蛋白，分別為c-Ab I a和1b。c-Ab1主要位于細胞核，靠其C端的核定位信號（NLS）定位，當蛋白過表達時也可以在細胞質中發現。細胞分裂時，cdkl或蛋白激酶C（PKC）磷酸化其C端的DNA結合區域，阻止其與DNA的結合。c-Ab1隨著細胞周期進行磷酸化和去磷酸化，但其特異性磷酸化的靶蛋白現在還沒有得到。除了單倍體生殖細胞外，c-Ab1在造血組織和其他組織中有廣泛表達。過表達c-Ab1會誘導p21的表達，下調cdk2，引志細胞周期停滯。細胞生長的抑制需要酪氨酸激酶活性區域、核定位域和完整的SH2結構域的協同作用。
      費城染色體（Philadelphia chromosome，PH）是迄今發現的首例染色體異常與特殊類型的白血病緊密相關。Ber-Abl融合蛋白在慢性髓樣白血病（CML）患者體內普遍表達，該融合蛋白是由于CML患者體內存在費城染色體，其9號染色體和22號染色體發生易位，9號染色體長臂未端（9q34）的c-Abl原癌基因斷裂，并與22號染色體長臂未端（22q11）的c-Bcr基因的3端發生融合形成。CML患者的Bcr-Abl融合蛋白的分子量大約為210kDa[43]。P210Bcr-Abl融合蛋白對CML的惡性轉化具有關鍵作用。與Abl蛋白酪氨酸激酶相比，P210Bcr-Abl的激酶活性大大增強，主要是自磷酸化水平顯著提高。P210Bcr-Abl自磷酸化后，為Grb-2、SHC、CRKL等一系列銜接蛋白分子提供結合位點，從而起始激活RAS/MAPK信號途徑或Jak/Stat信號途徑，[44]，上調核內基因c-myc、bcl-2、c-fos等的表達。而且，在P210Bcr-Abl中，Abl蛋白的actin結合功能也有提高。這些信號途徑的異常使骨髓前體細胞發生癌變，增殖異常，分化和凋亡受到抑制，并且降低了這些細胞與骨髓基質的粘附作用，使其被釋放到血液循環而進入CML的慢性潛伏階段。

三、 JAK（Jamus Kinase）家族
     JAK在細胞因子信號轉導的初始步驟中起著至關緊要的作用。JAK家族包括四個成員：
TYK2、JAD1、JAK2、JAK3，它們分處于三個染色體簇中，分子量介于110-140kDa。編碼JAK1的基因位于人1號染色體短臂（1p31.1）。JAK2在9號染色體（9p24），JAK3和TYK2位于19號染色體短臂（分別是19p13.1和19p13.2）。TYK2、JAK1T JAK2表達普遍，而JAK3的表達主要局限于造血細胞。
    JAKs的氨基酸序列排列提示了它們擁有7個高度保守的結構域（JH1-JH7）；它們各自
的催化域和共同的功能在很大的程度上還不很清楚。JAK家族成員有兩個獨特的性質：第一，羧基端有一前一后兩個激酶和激酶 樣的組件（JH1、JH2）。第二，JAK氨基端區域（JH7-JH3）與其他10個非受體酸呀氨酸、激酶家族成員之間沒有顯示同源性。
JAK與少數幾種人類白血病密切相關，另外，在幾種惡性腫瘤發現它的下游底物Stat3
和Stat5都處于磷酸化的活化狀態。

四、 FAK家族
      此家族成員，除了FAK外，還有Pyk2(CAKβ/RAFTK/cadTK/FAK2)。FAK基因位于8
號染色體的長臂（8q24-qter）,PYK2位于8號染色體的短臂（8p22-p11.2）.
粘著斑激酶（FAK）是一類特殊的胞質內蛋白酪氨酸激酶家族，它沒有SH2和SH3結
構域，其粘著斑導向序列位于蛋白C端。FAK有六個酷氨酸化位點，通過它可以與Src激酶的SH2結構域反應。在崔化結構域中的兩位酪氨酸576和577位是磷酸化作用的調節們位點，增強催化活性。位于FAK羧基端上925位酷氨酸化產生一Grb2的SH2結構域結合的位點，從而激活Ras/MAPK途徑。FAK 羧基端脯氨酸富集序列含有SH3結構域的結歙閏點和介導著p130cas和GRAF的結合。FAK的粘著斑靶向（FAT）序列位于羧基端，介導FAK定位于粘著斑。這個區域還包含了兩個粘著斑結合蛋白位點：paxilin和talin。
      FAK參與粘附糖蛋白細胞反應，其信號通過整聯蛋白受體傳導；還參與促分裂神經肽
的細胞反應，其信號通過G蛋白偶聯受體傳導途徑中關健的第一步。FAK被認為可以調節細胞的形態和遷移，幫助細胞生長貼壁，將基因轉錄改變的信號傳入細胞核。
      FAK在不同的組織中有表達，在惡性轉移腫瘤中的表達特別高。FAK在不同腫瘤組織中的表達是不同的，在前列腺癌、乳腺癌、結腸癌、卵巢癌、口腔癌和甲狀腺癌的發生過程中，FAK的表達均有提高。尤其是在乳腺癌和結腸癌組織中，FAK表達極高。鈴蟾肽、肝細胞生長因子（HGF）、促乳素等可以刺激腫瘤細胞中FAK的表達。FAK不具有經典的癌蛋白功能，但它在整合素信號轉導和整合素所參與腫瘤發展過程及轉移進程中都起著重要作用，這意味著FAK可能成為針對惡性細胞多元發展過程中的一個靶點。

靶向蛋白酪氨酸激酶的抗腫瘤治療
      蛋白酪氨酸激酶抑制劑已成為世界抗腫瘤研究的熱點領域，國際上各大研究機構，制藥集團都非常重視以酪氨酸激酶為靶點的藥物研發，包括發展小分子蛋白酪氨酸激酶抑制劑，蛋白酪氨酸激酶的特異性單克隆抗體以及反義寡核苷酸等。目前已有十多種蛋白酪氨酸激酶抑制劑和抗體進入I-Ⅲ期臨床試驗階段，個別的已經上市。下面將針對HerceptinTM和GleevecTM研究中取得的經驗和教訓以及其他處于臨應研究階段的靶向于EGFR家族和VEGFR家族的小分子抑制劑及抗體研發的最新進展做了一簡單介紹。