厄洛替尼(特羅凱)-亞洲國家中期研究報(bào)告隆重發(fā)布

來源：中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 作者：百濟(jì)動態(tài) 瀏覽：發(fā)布時間：2007/9/19 9:32:00

在馬來西亞吉隆坡剛剛結(jié)束的第6屆羅氏亞太腫瘤論壇上,來自香港伊麗莎白女王醫(yī)院臨床腫瘤部的Dr. Siu-Kie Au代表參加特羅凱TRUST(TaRceva lUng cancer Survival Treatment)研究的亞洲7個國家和地區(qū)的研究中心發(fā)表了特羅凱TRUST研究亞洲國家中期數(shù)據(jù)報(bào)告(Interim Safety Results from the East/South-East Asian Subgroup of the Open-Label TRUST Study of Erlotinib for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer)。這是特羅凱作為二/三線單藥治療亞洲非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果的首次發(fā)表。初步結(jié)果顯示,特羅凱對東亞、東南亞地區(qū)的肺癌患者有極高的疾病控制率和極低的不良事件發(fā)生率。

TRUST研究概述
廣東省人民醫(yī)院吳一龍

厄洛替尼(特羅凱,erlotinib)是一種口服的選擇性表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑。其分子結(jié)構(gòu)與吉非替尼稍微不同,側(cè)鏈成鏡像對稱,因此它與表皮生長因子受體酪氨酸激酶區(qū)ATP結(jié)合袋結(jié)合的親和力更高、特異性更強(qiáng),具有卓越的藥代動力學(xué)特性。推薦劑量下特羅凱的峰值濃度(Cmax)和曲線下面積(AUC) 均7倍于推薦劑量下吉非替尼的藥代動力學(xué)參數(shù)。特羅凱在單藥(150 mg/d)作為二/三線治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(BR.21)中已被證實(shí)能顯著延長各種類型NSCLC患者的生存期(Shepherd FA, et al. NEJM 2005;353: 123),在全世界超過50個國家被批準(zhǔn)用于晚期NSCLC二/三線治療。
TRUST是一項(xiàng)給晚期NSCLC患者提供特羅凱治療的大型、Ⅳ期開放性臨床研究。截止到2007年6月6日,在52個國家共入組超過7000例患者,亞洲共入組了1064例患者。患者每日口服特羅凱150 mg直到出現(xiàn)不可耐受的毒性或疾病進(jìn)展,出現(xiàn)治療相關(guān)的不良事件時允許暫停給藥或減量(至100 mg或50 mg)。

研究的主要目的是給接受至少一次標(biāo)準(zhǔn)化療(或不適合參加特羅凱的其他臨床試驗(yàn))的晚期(ⅢB/Ⅳ)NSCLC患者提供特羅凱治療;次要目的是觀察藥物安全性(嚴(yán)重不良事件, 導(dǎo)致患者早期退出的不良事件,特羅凱相關(guān)的、非預(yù)期的不良事件和特羅凱相關(guān)的皮疹)以及療效包括有效率、疾病進(jìn)展時間(TTP) 和生存期。
結(jié)果顯示,特羅凱對亞洲晚期肺癌的疾病控制率為77%,中國大陸更高達(dá)81%,而3~4度的毒性發(fā)生率小于3%。82%的患者出現(xiàn)皮疹,但嚴(yán)重皮疹的發(fā)生率僅為10%,其他副作用也少見。可以這樣說,TRUST研究大規(guī)模地驗(yàn)證了特羅凱對亞洲晚期肺癌患者卓越的治療獲益。

TRUST研究亞洲國家初步療效
    中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院張力

    TRUST的療效評估統(tǒng)一采用疾病控制率(即完全緩解率+部分緩解率+疾病穩(wěn)定率)來進(jìn)行。需要強(qiáng)調(diào)的是與經(jīng)典化療療效判斷標(biāo)準(zhǔn)不同,疾病控制率作為EGFR-TKI療效判斷指標(biāo)比有效率更能夠反映生存期,有文獻(xiàn)證明疾病控制率每增加1%,中位生存期增加0.0375個月(P=0.039)[Kurata T, et al. J Thorac Oncol. 2006; 1(7):684-691]。
    在所有亞洲患者中,中位年齡61歲(22~95歲);男性53%,女性47%;ⅢB期20%,IV期79%;不吸煙者55%,吸煙者45%;腺癌70%,鱗癌18%,其他12%。在可評估有效率的949例患者中,有效率為25%,其中7例完全緩解,231例部分緩解,52%的患者疾病穩(wěn)定至少4周,疾病控制率達(dá)到77%。
    中國共16個中心參加TRUST研究,入組520例患者。已經(jīng)有數(shù)據(jù)的366例患者中,中位年齡58歲(25~85歲);男性57%,女性43%;ⅢB期16%,Ⅳ期82%;腺癌占75%;不吸煙者52%,吸煙者47%。疾病控制率高達(dá)81% (PR 23%,SD 58%)。
    中國臺灣入組患者299例,中位年齡62歲(27~87歲);男性53%,女性47%;ⅢB期22%,Ⅳ期77%;腺癌占67%;不吸煙者56%,吸煙者44%。疾病控制率達(dá)到73% (PR 29%,SD 44%)。
    香港的TRUST研究初步數(shù)據(jù)顯示,已經(jīng)有數(shù)據(jù)的163例患者中,中位年齡67歲 (27~86歲);男性58%,女性42%;ⅢB期28%,Ⅳ期72%;腺癌占63%;不吸煙者51%,吸煙者48%。疾病控制率高達(dá)86% (CR2%,PR 21%,SD 63%)。
    另外,韓國和泰國的疾病控制率也分別高達(dá)71%和82%。僅從疾病控制率來看,特羅凱要遠(yuǎn)高于吉非替尼中國注冊臨床研究54.1%的疾病控制率(圖1)。

TRUST研究臺灣數(shù)據(jù)亞組分析
    上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院陸舜

    TRUST研究臺灣數(shù)據(jù)中位疾病進(jìn)展時間(TTP) 為5.52個月(95% CI 4.37~6.44) (圖1),亞組分析表明男性患者中位TTP只有16周,而女性患者可以長達(dá)34.1周(P<0.0001);鱗癌患者中位TTP只有8.7周,而腺癌/支氣管肺泡細(xì)胞癌(BAC)患者中位TTP則長達(dá)31.7周(P<0.0001);另外,臺灣的TRUST研究中再度證明皮疹與生存期的相關(guān)性,沒有出現(xiàn)或出現(xiàn)1度皮疹患者中位TTP只有16周,而出現(xiàn)≥2度皮疹患者中位TTP則長達(dá)36.0周(P<0.0001)。PS評分為0/1的患者的中位TTP盡管達(dá)到了25.1周,是PS評分為2的患者中位TTP 12.1周的2倍,但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

TRUST研究的安全性中期分析
    同濟(jì)大學(xué)附屬上海肺科醫(yī)院周彩存

全部亞洲患者中有872例有安全性數(shù)據(jù)(表1),47%的患者經(jīng)歷至少一次不良事件,而這些患者中只有19%的患者不良事件與特羅凱相關(guān),其中只有20例特羅凱相關(guān)不良事件在3度以上。

    中國目前只有258例患者可以評估安全性,只有12%的患者出現(xiàn)1次以上特羅凱相關(guān)的不良事件。2%的患者出現(xiàn)特羅凱相關(guān)的嚴(yán)重不良事件,包括1例因3/4度間質(zhì)性肺病(ILD)而撤出研究。有8例患者和3例患者分別因?yàn)樘亓_凱相關(guān)的不良事件撤出研究和減量。360例患者中皮疹的發(fā)生率86%,但2度以上皮疹的發(fā)生率僅為4%,這與BR.21的結(jié)果相似。
    中國臺灣有266例患者可以評估安全性,有41%的患者出現(xiàn)1次以上特羅凱相關(guān)的不良事件。2%的患者出現(xiàn)特羅凱相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。有6例患者和23例患者分別因?yàn)樘亓_凱相關(guān)的不良事件撤出研究和減量。197例患者中皮疹的發(fā)生率71%,但2度以上皮疹的發(fā)生率僅為15%。
    中國香港有143例患者可以進(jìn)行安全性的評估,只有7%的患者出現(xiàn)1次以上特羅凱相關(guān)的不良事件。6%的患者出現(xiàn)特羅凱相關(guān)的嚴(yán)重不良事件,包括2例肺炎。有6例患者和12例患者分別因?yàn)樘亓_凱相關(guān)的不良事件撤出研究和減量。163例患者中皮疹的發(fā)生率85%,但2度以上皮疹的發(fā)生率僅為9%。
    因此,特羅凱耐受性良好,因不良事件需要減量和停藥的患者極少,盡管皮疹發(fā)生率較高,但多為輕中度,與在既往大型臨床試驗(yàn)中例如TRIBUTE,TALENT和BR.21中觀察到的一致。特羅凱II期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)若患者出現(xiàn)皮疹,其程度越嚴(yán)重,患者的生存時間越長,盡管沒有出現(xiàn)皮疹的患者也可從特羅凱獲益,仍提示皮疹是特羅凱臨床受益的信號。TRUST研究的臺灣亞組分析也證明了皮疹程度與生存期呈正相關(guān)。對于重度皮疹患者,需要及時調(diào)整劑量以提高患者的耐受性,在這個意義上,皮疹也是劑量調(diào)整的窗口。

TRUST研究
亞洲國家中期報(bào)告總結(jié)
    上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院廖美琳

    TRUST研究亞洲國家中期報(bào)告的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分肯定了特羅凱的臨床療效,各個國家和地區(qū)得到的反映生存獲益的疾病控制率高度一致(71%~86%,總體77%)。同時確認(rèn)了特羅凱在既往臨床試驗(yàn)中顯示的很好的耐受性,皮疹雖然常見,但多數(shù)為輕中度易處理,少有嚴(yán)重特羅凱相關(guān)的不良事件,間質(zhì)性肺病發(fā)生率很低。
    因此特羅凱不僅被證實(shí)對全世界各種類型的NSCLC患者有效,在亞洲患者還能提供更多生存獲益。美國版NCCN和中國版NCCN臨床實(shí)踐指南已經(jīng)同時推薦特羅凱作為晚期NSCLC二/三線治療的標(biāo)準(zhǔn),而TRUST研究的亞洲數(shù)據(jù)將鞏固并奠定特羅凱在中國晚期NSCLC二/三線的地位。相信Tarceva,TRUST特羅凱!

    表1 亞洲患者的安全性總結(jié)
    發(fā)生事件人數(shù)/可評估人數(shù)
    ≥1 項(xiàng)不良事件的患者414/872 (47%)
    在規(guī)定的15種最常發(fā)生的事件中,≥1 項(xiàng)厄洛替尼167/872 (19%)
    相關(guān)的不良事件的患者
    1/2 級143/872 (17%)
    3/4 級23/872 (2%)
    > 4 級1/872 (<1%)
    ≥1 項(xiàng)厄洛替尼相關(guān)的嚴(yán)重不良事件患者28/872 (3%)
    基于厄洛替尼相關(guān)不良事件而終止治療的患者29/872 (3%)
    基于厄洛替尼相關(guān)不良事件而減小劑量的患者107/836 (13%)
    發(fā)生厄洛替尼相關(guān)皮疹的患者867/1057 (82%)
    > 2 級106/1057 (10%)

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TAG：特羅凱 非小細(xì)胞肺癌 厄洛替尼

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