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                    揭開生命新篇章-阿斯利康靶向治療高峰會議紀要
    
                
    
                    
    來源： 中國醫學論壇報     作者：百濟動態   瀏覽：    發布時間：2009/3/27 11:41:00
    
                
    
                
    
                
                
    
                    
    
                    
    
                    
    
                        
    
                        
                        
    
                        
      
                        
    
                    
    
                     
        編者按 最早獲準用于治療非小細胞肺癌（NSCLC）的靶向藥物吉非替尼（易瑞沙）在中國上市已來，已度過了4年的崢嶸歲月。2009年2月28日，阿斯利康制藥公司舉辦的易瑞沙4周年慶典暨靶向治療高峰會議在廣州隆重召開，近400位肺癌領域的專家參會。會議由中華醫學會會長鐘南山教授致開幕辭，孫燕教授和管忠震教授也通過視頻為易瑞沙的4周歲“生日”傳遞了祝福和期望。在當前靶向治療時代全面到來之際，多位國內外著名肺癌專家在會上對吉非替尼等靶向藥物的應用進行了廣泛而深入的討論。本文謹摘選會議部分精彩內容與讀者共享。
    

     
    

        
    

    

        圖1 IPASS研究中不同EGFR突變狀態者的PFS
    

     
    

        
    

    

        圖2 WJTOG0203預設腺癌亞組的OS
    

     
    

        
    

    

        表 ISEL和 BR.21研究顯示EGFR-TKI二線治療存在優勢人群
    

     
    

        1 靶向時代的晚期NSCLC一線治療
    

     
    

        IPASS研究的主持者、香港中文大學的莫樹錦（Tony Mok）教授回顧了晚期非小細胞肺癌（NSCLC）一線治療的發展歷程。自上世紀90年代中期以來，NSCLC的一線治療獲得了巨大的進步，如今IPASS研究中最新的無進展生存（PFS）數值已經與1995年單純化療取得的總生存（OS）相近。隨著IPASS、FLEX和JMDB等研究的公布，NSCLC的一線治療選擇在短短數年內，即已獲得了極大的豐富。
    

     
    

        NSCLC的一線治療歷程中，2005年發表的ECOG4599研究具有劃時代的意義：含鉑雙藥一線化療加用貝伐單抗后，晚期NSCLC的OS首次突破12個月，揭開了肺癌靶向一線治療時代的序幕。然而，不適于使用貝伐單抗的條件較多，老年患者、鱗癌患者、有咯血或腦轉移者使用該藥有較高的風險。在AVAiL研究中貝伐單抗未顯著延長OS的原因也待闡明。
    

     
    

        隨著吉非替尼等表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）在肺癌二、三線治療中取得突破，其應用也開始向一線治療擴展。然而最初幾年中，以EGFR-TKI聯合一線化療方案進行的INTACT和TRIBUTE等研究均未顯示生存益處，使得腫瘤學界轉而尋找一線靶向治療的優勢人群。近年來越來越多的研究證實，EGFR的突變狀態是決定EGFR-TKI一線療效的關鍵因素，腺癌、不吸煙、女性和亞裔等群體具有更高的EGFR突變率，是EGFR-TKI一線治療的優勢人群。
    

     
    

        2008年，IPASS研究的公布標志著吉非替尼為NSCLC的一線治療掀開了嶄新的一頁：不吸煙的亞裔腺癌患者群體中，與紫杉醇+卡鉑（PC）化療相比，吉非替尼單藥一線治療可將晚期NSCLC患者的疾病進展風險顯著降低26%，且在大幅度降低血液學不良反應的同時顯著改善生活質量；分層分析顯示，EGFR突變狀態決定了吉非替尼的一線療效：突變陽性者使用吉非替尼的客觀緩解率（ORR）高達71%，顯著高于PC化療的47%（P<0.0001），疾病進展風險下降52%，而突變陰性者的PFS和ORR則顯著遜于PC化療（圖1）。我們對IPASS的患者群體根據人口學和臨床特征進行了分層分析，各亞組的EGFR突變率高達47%～69%，提示這一群體（不吸煙或輕度吸煙、亞裔、腺癌）代表了EGFR-TKI治療的優勢人群。
    

     
    

        鑒于一線治療中PFS可較OS更及時地反映新療法的治療優勢，并且不受后續治療不平衡帶來的研究偏倚影響，目前PFS已在多個腫瘤領域中成為可接受的研究終點。IPASS延長了EGFR突變者的PFS，這一結果有可能改變晚期NSCLC的一線治療框架。
    

     
    

        莫樹錦教授總結：IPASS研究中，吉非替尼較化療顯著延長EGFR基因突變者的PFS，同時亦明顯改善了安全性和患者生活質量，有望成為EGFR突變陽性患者一線治療的新標準；在突變狀態不明時，根據人口學和臨床特征對優勢人群使用EGFR-TKI進行一線治療也有較高的獲益概率。而對于EGFR野生型或臨床特征不屬優勢人群者，使用EGFR-TKI作維持治療、與化療序貫、以抗EGFR單抗聯合化療等一線治療模式也獲得了一定的成效。未來個體化治療將有望為各種不同特征的NSCLC患者確立一線治療的標準。
    

     
    

        2 晚期NSCLC二線治療：溫故知新
    

     
    

        中國醫學科學院腫瘤醫院的儲大同教授回顧NSCLC二線治療的發展歷程，總結了吉非替尼在二線治療中的價值和地位。2000年發表的TAX317和TAX320研究確立了多西他賽作為二線標準治療的地位。2004年JMEI研究證實培美曲塞與多西他賽二線治療生存期相當且安全性較好，成為二線化療的另一選擇。
    

     
    

        自吉非替尼用于NSCLC治療以來，在二線化療領域相繼實施了SIGN、V-15-32、INTEREST和ISTANA等臨床研究，與多西他賽標準二線化療進行比較。其中在東方人群進行的V-15-32與ISTANA研究顯示，吉非替尼的緩解率（RR）顯著高于多西他賽；PFS方面雖然兩藥中位值相當，但吉非替尼治療6～8個月后的PFS率似有占優的傾向。然而，因為V-15-32和ISTANA研究在后續治療方面不均衡，吉非替尼并未較多西他賽顯示出生存優勢。
    

     
    

        INTEREST研究則與上述兩項不同，兩組的后續治療保持了平衡。盡管該研究并非在EGFR-TKI的優勢人群中進行（亞裔患者僅20%），但在符合方案的患者中，吉非替尼和多西他賽的OS風險比（HR）最終達到了非劣效性假設的檢驗標準，首次在靶向治療與標準二線化療中直接建立了等效關系。此外，INTEREST研究中吉非替尼組的生活質量也顯著高于多西他賽組。在已發表的研究中，這也是迄今唯一一項直接在肺癌患者中比較靶向藥物與化療療效的全球性Ⅲ期臨床研究。
    

     
    

        鑒于EGFR-TKI曾在安慰劑對照研究中顯示出二線靶向治療可能具有優勢人群（女性、腺癌、非吸煙者），研究者對INTEREST的數據按種族、性別、吸煙史、病理類型等因素進行了分層分析，但各亞組中吉非替尼與多西他賽的OS幾乎均無顯著差異，二者的等效關系具有普遍性，這一點在V-15-32研究的亞組分析中也得到了印證。
    

     
    

        儲大同教授總結：多西他賽最早確立了晚期NSCLC的二線治療標準；吉非替尼是目前第一個也是唯一一個在頭對頭研究中確立與二線標準化療等效的靶向藥物，并在安全性、方便性和生活質量方面相對化療具有優勢。在各類患者群體中，吉非替尼均可獲得與標準化療相似的療效，而女性、腺癌、非吸煙患者無論使用吉非替尼或標準化療進行二線治療，其預后均優于男性、非腺癌和吸煙患者。生物標志物與吉非替尼二線療效的關系值得在未來加以探討。
    

     
    

        3 晚期NSCLC維持治療選擇之辨析
    

     
    

        中山大學腫瘤中心的張力教授對NSCLC維持治療的各種選擇進行了辨析。傳統的晚期NSCLC治療沿襲著“一線治療-等待疾病進展-二、三線治療”模式進行。為進一步提高療效和生存期，醫學界提出了維持治療的概念，即在一線治療結束后不待疾病進展即持續進行進一步治療。
    

     
    

        維持治療的策略之一是延長標準的含鉑雙藥化療療程。然而近年來以各種化療方案進行的研究顯示，在一線標準化療的4周期之外再增加額外的周期數，RR和生存期并無確切的改善，而不良反應顯著增加，表明這一思路并不可行。
    

     
    

        策略之二是延續使用一線有效的藥物之一，直至疾病進展或不能耐受。此模式已有數項研究見于報道，但仍然令人遺憾的是，一線單藥維持化療僅僅延長了PFS，而OS沒有顯著改善，且不良反應有所增加，并可能影響患者生活質量。因此這也不是十分合理的治療選擇。
    

     
    

        策略之三為提前應用二線藥物。2007年，有研究者報道了多西他賽提前（疾病進展前進行維持治療）與延遲（疾病進展后進行二線治療）應用的對照研究；2008年報道的JMEN研究則在一線化療后以培美曲塞進行維持治療。這兩項研究中，PFS均有顯著延長，而患者總體并無OS改善（培美曲塞僅顯著延長了非鱗癌患者的OS），此外不良反應有所增加。
    

     
    

        在嘗試以上三種策略的同時，腫瘤學界將目光轉向耐受性較好、無累積毒性的EGFR-TKI。使用吉非替尼進行的WJTOG0203、EORTC08021以及使用厄洛替尼進行的SATURN和FAST-ACT等研究對此方向進行了探討。
    

     
    

        在日本進行的WJTOG0203研究共納入近600例初治患者，隨機給予單純6周期化療或3周期化療后以吉非替尼進行維持治療，直至疾病進展。2008年公布的數據顯示，吉非替尼維持治療較僅進行化療顯著改善了PFS和腺癌亞組的OS（圖2）；血液學不良反應在序貫治療組有所下降，在吉非替尼治療期間，患者耐受性良好。EORTC08021是歐洲一項比較吉非替尼與安慰劑用于一線后無進展患者的維持治療研究。目前該研究正在進行中。此外，我國王孟昭等進行的回顧性研究中，吉非替尼用于維持治療較二線治療顯著延長了OS和PFS。
    

     
    

        Ⅱ期臨床研究FAST-ACT使用化療+厄洛替尼周期內序貫+厄洛替尼維持的方案進行，顯示此方案可較化療顯著延長PFS。其中維持期的治療可能對PFS延長貢獻更大。以PFS為主要終點的SATURN研究也將于今年發布數據。
    

     
    

        目前以EGFR-TKI進行維持治療的最新研究INFORM已在我國26家腫瘤中心全面展開，該研究在一線治療后無進展的患者中進行，分別給予吉非替尼或安慰劑進行隨機雙盲研究。所有患者均需提供血液或腫瘤樣本供檢測EGFR突變狀態。該研究有望提供中國患者使用吉非替尼進行維持治療的個體化療效數據，其結果令人期待。
    

     
    

        張力教授總結：目前晚期NSCLC維持治療是研究的熱點，但目前該模式延長生存的作用尚不確切。某些維持化療方案可能延緩腫瘤進展，帶來臨床獲益；而EGFR-TKI由于耐受性好、給藥方便且具有與細胞毒藥物不同的作用機制，可能是更合適的維持治療治療選擇。部分臨床研究已顯示EGFR-TKI維持治療可延長PFS，未來更多前瞻性研究有望提供更豐富的個體化治療信息。
    

     
    

        4 EGFR-TKI的爭論與共識
    

     
    

        上海交通大學附屬胸科醫院的陸舜教授對EGFR-TKI應用領域中的若干問題進行了回顧和總結。作為第一種獲準進入臨床的EGFR-TKI，吉非替尼開創了肺癌靶向治療的新紀元，IPASS、INTEREST研究等更為我國腫瘤學界在世界范圍內提供了展現水平的舞臺。吉非替尼是否對亞裔患者更有效？答案是肯定的。2003年的IDEAL-1研究就已證實，在日本患者中吉非替尼的ORR和疾病控制率（DCR）分別高達28%和70%左右，較研究總體的ORR和DCR（分別為18%和50%）有了相當大的提高。二線患者中進行的ISEL、INTEREST、V-15-32、ISTANA和中國注冊研究均顯示，吉非替尼在亞裔患者中可獲得較優的RR、PFS和OS。
    

     
    

        EGFR-TKI與標準化療是否可以同期聯用？迄今為止，以兩種EGFR-TKI分別與一線含鉑化療聯用的研究均未顯示生存獲益，而與二線化療聯用則未經充分研究。
    

     
    

        初治患者應用EGFR-TKI前是否應當檢測生物標志物？IPASS研究在不同EGFR突變狀態的患者中獲得了截然相反的結果：突變陽性者應用吉非替尼可較一線化療顯著改善PFS和RR，而突變陰性者則恰恰相反。IPASS研究揭示，臨床特征背后隱藏的基因學基礎與EGFR-TKI療效間具有密切關聯，這是該研究作出的一大貢獻，晚期NSCLC的一線治療策略也將因之改變。EGFR突變、野生型KRAS預示從EGFR-TKI治療中獲益更多。然而，即使在IPASS研究的高EGFR突變率人群中，EGFR-TKI組的OS也未較化療有顯著延長，提示初治患者的EGFR突變狀態尚不能預測OS。
    

     
    

        在經治患者中，EGFR突變狀態對患者療效的預測價值不如在初治患者中肯定，因此經治患者的治療策略不依賴于EGFR突變狀態。
    

     
    

        與抗EGFR單抗不同的是，吉非替尼發揮療效似乎不依賴于EGFR蛋白的表達或基因擴增。除EGFR基因突變以外，吉非替尼是否還有別的靶點？是否存在能預測一線治療OS的因素？這些問題還有待在未來進一步深入研究。
    

     
    

        5 基于臨床特征為二線靶向治療選擇患者
    

     
    

        上海交通大學附屬胸科醫院的韓寶惠教授論述了根據臨床特征為二線靶向治療選擇患者的原則。早期的二線治療研究ISEL和BR.21發現，具有某些特征者是EGFR-TKI的優勢人群（表），然而INTEREST研究中各特征亞組中，吉非替尼療效均與化療相近。那么如何理解“靶向優勢人群”的存在？
    

     
    

        ISEL比較吉非替尼與安慰劑，而INTEREST則比較吉非替尼與標準化療藥。靶向藥物相對于安慰劑確實存在優勢人群，只是這一人群同時也是化療的優勢人群。
    

     
    

        臨床實踐中，大多數患者無法提供腫瘤組織供檢測。這就促使我們尋找臨床特征與EGFR突變率之間的關系。
    

     
    

        ISEL研究的生物標志物分析中，腺癌、不吸煙、亞裔和女性患者的EGFR突變率分別顯著高于鱗癌、吸煙、非亞裔和男性；IPASS研究顯示，不吸煙或少吸煙的腺癌患者中，EGFR突變的發生率可高達60%左右,而其中男性患者的突變率也有近50%，在無法檢測基因的情況下可通過腺癌、不吸煙、亞裔三項臨床特征來選擇一線適用靶向治療的患者。應當指出，INTEREST研究中，無論EGFR突變狀態如何，使用吉非替尼的OS均與化療相當，因此實際上吉非替尼可為幾乎所有二線患者帶來不亞于化療的生存獲益。
    

     
    

        6 EGFR突變檢測：在探索中前行
    

     
    

        大會上，廣州醫科大學第一附屬醫院的徐軍教授、北京腫瘤醫院的趙軍醫師和阿斯利康中國創新中心的專家分別介紹了EGFR基因突變的不同檢測方法及臨床應用價值。在現有的技術中，以ARMS試劑盒檢測腫瘤標本中提取的DNA是最敏感且最可靠的方法。IPASS研究即采用了這種方法。然而，腫瘤標本的獲取是目前臨床上進行檢測的一大障礙。從其他標本來源（如血液循環中的腫瘤細胞）檢測基因突變的標準方法學尚未確立，因此需要不斷完善其方法并在前瞻性研究中驗證其對TKI臨床療效預測的價值。
    

     
    

        結語
    

     
    

        2008：不平凡的一年
    

     
    

        “2008年發生了些什么？”廣東省人民醫院的吳一龍教授用這句意味深長的提問開始了總結發言。這一年中，有太多不平凡的事件在改變著NSCLC的治療學框架：一線的IPASS研究和二線的INTEREST研究及其深入的亞組分析讓我們重新審視EGFR-TKI與化療的療效差別；培美曲塞的JMEN研究在維持化療領域中初戰告捷……上述研究為我們提供的重要信息是：以EGFR-TKI作一線治療應選擇EGFR突變者，突變狀態未知時，是否以不吸煙或少吸煙的腺癌患者作為選擇標準值得探討；二線靶向治療的療效在各種人群中均不亞于標準化療且耐受性更好；維持治療也可能帶來延緩疾病進展的獲益。
    

     
        總之，2008年以后，我們在晚期NSCLC治療各階段、各模式中的選擇均有了很大的豐富。正確解讀臨床數據，根據患者特征合理應用各種治療方案，方能最大程度地造福晚期NSCLC患者。
                     
                    
    
                        
                    
    
                    
    
    
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                        TAG：靶向治療 吉非替尼 肺癌 NSCLC 
    
                
    
                
                
    
                    
    
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