赫賽汀(曲妥珠單抗)分子靶向治療乳腺癌的應用進展

來源：百濟藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2008/10/15 9:28:00

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，近年其發病率呈逐年上升的趨勢，嚴重威脅著婦女的健康。綜合治療的應用顯著地提高了乳腺癌的治療效果，但仍有相當一部分患者復發或對常規治療耐藥。隨著分子生物學技術的發展，分子靶向治療逐漸成為乳腺癌治療的熱點，其中赫賽汀(曲妥珠單抗)就是分子靶向治療的代表。

針對HER2受體的靶向藥物——曲妥珠單抗(Trastuzumab，Herceptin，赫賽汀)

曲妥珠單抗(Trastuzumab，Herceptin，赫賽汀)的臨床應用

人類表皮生長因子受體2(HER2)在約20%～30%的乳腺癌組織中過度表達。HER2陽性乳腺癌患者無病生存率和總生存率下降，預示某些化療和內分泌藥物耐藥。

曲妥珠單抗是將人IgG1的穩定區和針對HER2受體胞外區的鼠源單克隆抗體的抗原決定簇嵌合在一起的人源化單克隆抗體，可以特異地靶向結合HER2受體，是第一個用于臨床的靶向治療藥物，可單獨作為二線三線治療或與紫杉醇聯合用于HER2陽性乳腺癌的治療。

H0649g試驗共有222例HER2高表達疾病進展后接受過化療的轉移性乳腺癌患者入組，進行曲妥珠單抗單藥二線治療[1]。結果示客觀有效率(ORR)為15 %，中位疾病進展時間(TTP)3.1個月，中位生存時間(MST)13個月，中位治療有效持續時間9.1個月。H0650g試驗則是觀察曲妥珠單抗單藥一線治療HER2高表達且疾病進展后未接受化療的轉移性乳腺癌的療效。114例患者ORR為26%，12%患者疾病穩定期超過6個月，TTP為3.1個月，MST為24.4個月。這2個臨床試驗結果顯示，曲妥珠單抗一線、二線解救治療HER2高表達，轉移性乳腺癌可產生持久的、客觀的療效，且不良反應小，患者多良好耐受。

曲妥珠單抗單用有效率為11%-36%，與鉑類、多西他賽、長春瑞濱有協同作用，與阿霉素、紫杉醇、環磷酰胺有相加作用，而與5-氟尿嘧啶有拮抗作用。H0648g試驗對比了單用化療與化療加曲妥珠單抗應用于HER2高表達、轉移性乳腺癌的一線解救化療的療效[2]。結果顯示，聯合治療組患者的腫瘤緩解率、腫瘤進展時間和整體生存都得到了顯著提高，聯合治療組TTP由單用化療組的4.6個月延長到7.6個月。亞組分析中，紫杉醇加曲妥珠單抗亞組，與單用紫杉醇相比，ORR從17%提高到41%；有效持續時間從4.5個月提高到10.5個月。曲妥珠單抗加AC(環磷酰胺加阿霉素)亞組與單獨AC亞組比較，ORR從42%提高到56%；有效持續時間從6.7個月提高到9.1個月。M77001試驗則是對比單藥多西紫杉醇和多西紫杉醇加曲妥珠單抗一線挽救治療HER2高表達、轉移性乳腺癌的療效[3]。186例患者隨訪2年后，聯合組療效明顯優于單藥組。總體生存率分別為61%和34%；MST分別為31.2個月和22.7個月；TTP分別為11.7個月和6.1個月。曲妥珠單抗聯合化療較單用化療療效顯著提高，能明顯延長患者生存期。這2個試驗為曲妥珠單抗加紫杉醇或多西紫杉醇——目前HER2陽性轉移性乳腺癌一線解救治療標準方案提供了循證醫學證據，但在此基礎上再聯合其他化療藥物并不能提高治療效果。2006年美國臨床腫瘤學年會(ASCO)年會上，報告了一項國際多中心Ⅲ期臨床試驗(BCIRG007)的結果[4]，該試驗在HER2陽性的轉移性乳腺癌患者中，比較了TCH (多西紫杉醇＋卡鉑＋曲妥珠單抗)與TH(多西紫杉醇＋曲妥珠單抗)的療效，研究表明，曲妥珠單抗聯合多西紫杉醇是治療HER2陽性晚期乳腺癌的有效方案，加用卡鉑治療并不能使患者從中受益。

目前，在全世界范圍內開展了4個大規模的臨床試驗，擬確立曲妥珠單抗在HER2高表達、早期乳腺癌輔助治療中的地位。2005年ASCO公布了其中3個臨床試驗結果。NSABP B-31 試驗和NCCTG N9831試驗結果顯示，中位隨訪時間為2年時，聯合曲妥珠單抗組與單用輔助治療組相比，可使復發轉移相對危險性減少52%；兩組2年無進展生存率(PFS)分別為87 %和75 %，2年總生存率(OS)分別為94%和92%，聯合組優于單用輔助治療組[5]。HERA試驗[6]是對HER2陽性的早期乳腺癌患者，在完成局部治療和最低4個周期化療后，分為曲妥珠單抗治療1年(1694 例) 、2年(1694 例) 和觀察對照組(1693例)3組，應用1年曲妥珠單抗組與觀察組比較，能夠使復發轉移危險性減少46%；2006年再次報道，2年無復發生存率曲妥珠單抗組與未用組分別為85.8%和77.4%，但對于應用2年后是否有更好的療效，還需進一步隨訪觀察。2007年ASCO進一步報道NSABPB-31臨床研究結果，治療3年隨訪DFS危險比為0.48，OS的危險比為0.67。試驗中曲妥珠單抗聯合化療組較單純化療組使乳腺癌的復發風險降低52%，死亡風險降低33%。

曲妥珠單抗新輔助療法(NOAH)研究結果表明，曲妥珠單抗+新輔助化療，出現腫瘤根除(病理學結果)療效的患者人數幾乎是單獨應用新輔助化療的2倍(43% vs 23%)。療效的改善不但導致更多的患者可以選擇保乳術來治療，而且可改善患者的生存率。2007年的乳腺癌論壇上報道了另一項曲妥珠單抗用于乳腺癌新輔助治療的結果，曲妥珠單抗可以顯著改善HER2陽性乳腺癌患者的療效(45.5%)，但心臟方面的毒副作用并沒有增加，而曲妥珠單抗聯合多西紫杉醇的方案則導致了血液系統損害的加重。

在曲妥珠單抗聯合化療進展后，改用其他曲妥珠單抗聯合方案仍然有效。III期臨床試驗GBG26的研究結果證實，HER2陽性的轉移性乳腺癌患者在曲妥珠單抗聯合化療治療進展后，繼續希羅達和曲妥珠單抗治療，有效率提高了近一倍(48% vs 27%)，無進展生存時間顯著增加(36.9周vs24.3周)，總生存顯著改善(25.5月vs20.4月)。

除了化療藥物外，曲妥珠單抗與內分泌藥物聯合也有協同作用。2006年圣安東尼奧乳腺癌峰會上報道了一項曲妥珠單抗聯合阿那曲唑治療HER-2(+)激素敏感性轉移性乳腺癌的臨床研究結果，比較了單用阿那曲唑或阿那曲唑聯合曲妥珠單抗的療效。研究結果顯示，聯合治療組和單獨內分泌治療組兩者ORR、臨床獲益率(CBR)、PFS、TTP和OS期分別為:20.3%對6.8%，42.7%對27.9%，4.8個月對2.4個月，4.8個月對2.4個月，28.5個月對23.9個月。

赫賽汀的不良反應

2007 年ASCO也報道了NSABP B231在心臟毒副反應方面5年隨訪的結果，曲妥珠單抗聯合化療組充血性心力衰竭心臟不良事件發生率3.8%，對照組為0.9%。心臟不良事件發生率僅與年齡、高血壓、基線左室射血分數(LVEF)相關，與吸煙史、腫瘤部位、是否接受放療、糖尿病、高脂代謝以及心臟病家族史無關。考慮到心臟不良反應事件，臨床上不建議曲妥珠單抗與蒽環類藥物聯合，曲妥珠單抗可以在AC方案后與紫杉醇聯合使用或者在化療完成后序貫使用。目前曲妥珠單抗治療的推薦用法為：首劑4mg/kg，靜脈滴注，以后每周維持劑量2mg/kg；或者6mg/kg，每三周一次，療程為1年，建議每三個月一次進行心功檢查。

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