老年Ⅳ期黑色素瘤靶向治療

來源：新特藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2008/1/5 10:25:00

黑色素瘤是目前老年惡性腫瘤中發病率增長最快的一種，年增長率約3%~5%。盡管對Ⅲ期患者來說高劑量α干擾素（IFN-α）作為輔助治療能夠降低25%~30%相對復發風險，并已有2個臨床試驗證實這部分患者可得到生存獲益；也盡管對Ⅳ期轉移性黑色素瘤患者來說，高劑量白細胞介素-2（IL-2）客觀反應率可達到15%，并有6.6%的完全緩解（CR）率，且獲CR的患者可持續CR數年之久，但總體來說，目前仍然沒有找到治療轉移性黑色素瘤最為有效的方法。

隨著對細胞信號傳導認識的進一步加深，使我們能夠了解更多參與細胞生長調控的信號傳導途徑，因而，也為我們提供了從分子水平上干預這些信號傳導通路的可能，越來越多的藥物如單抗、反義核酸和激酶抑制劑已經開始應用于臨床治療。

索拉非尼（SOR）與化療聯合有著廣闊的應用前景

雖然PC（紫杉醇＋卡鉑）聯合SOR的Ⅱ期臨床研究獲得了振奮人心的結果，但近期的Ⅲ期臨床結果卻令人沮喪。該項隨機研究共入組270例一線治療失敗的晚期惡黑患者，M1C患者占69%，PC＋SOR

與PC兩組的中位無進展生存（PFS）分別為17.4周 vs. 17.9周（P＝0.492），隨訪6月的ORR比例為12% vs.11%，G3 白細胞減少、血小板減少、感覺異常、手足綜合征分別為 46% vs. 49%，12% vs. 28%，13% vs.20%，0% vs.7%。

一項多中心、雙盲、隨機安慰劑對照的Ⅱ期臨床研究比較了DTIC（達卡巴嗪）+SOR與DTIC+安慰劑的療效。DTIC和SOR用法分別為1000 mg/m2 q21d、400 mg bid，一直用到疾病進展或無法耐受毒性反應。DTIC+安慰劑與 DTIC+SOR兩組的中位PFS、隨訪至6月的PFS比例、ORR分別為11.7 vs. 21.1w、18% vs. 41%、12% vs. 24%，各組均有統計學意義；兩組毒性反應比較，G3/4中性粒細胞減少、血小板減少、高血壓、手足綜合征和腦出血分別為12% vs. 33%，18% vs. 35%，0% vs. 8%，0% vs. 4%，0% vs. 8%；該研究表明DTIC聯合SOR耐受較好，中位PFS和ORR獲益。OS數據尚無法總結，并寄希望于Ⅲ期臨床研究結果。

有關道TMZ（替莫唑胺）+SOR治療進展期黑色素瘤的臨床試驗已全部完成并更新了結果。目前該試驗可評價患者共147例，均口服SOR 400 mg bid，分為4組，無腦轉移且未用過TMZ的分為兩個劑量組：A組 75 mg/m2 6/8w，B組 150 mg/m2 d1~5；有腦轉移但未用過TMZ的為C組，有腦轉移且用過TMZ的為D組。結果顯示A+B組PR為19%，SD為48%；A，B，C和D組的PR和SD分別為24% vs. 15% vs. 0% vs. 17%；39% vs. 55% vs. 27% vs. 49%；可見TMZ+SOR對于未用過TMZ的患者有較好的療效和耐受性，而TMZ的劑量和用法似乎并不影響療效。

貝伐單抗聯合治療仍需探索

DTIC聯合貝伐單抗有應用前景，一項Ⅱ期臨床試驗入組8例患者，接受DTIC 800 mg/m2 d1+貝伐單抗 10 mg/kg q2w，5例可評價，1例PR，2例SD，2例進展，另3例未到評價時間。但PC方案聯合貝伐單抗似乎并無優勢，一項Ⅱ期臨床研究應用紫杉醇 80 mg/m2 d1,8,15 CBP AUC=6 d1貝伐單抗 10 mg/Kg d1,15 q28d 治療不能切除的Ⅳ期惡黑，共入組20例，45%患者為M1C，35%既往接受過其他治療。結果發現，中位PFS時間5.4個月，2月的PFS比例為70%，1例達PR，G3白細胞下降，中性粒細胞下降比例分別為45%和25%。貝伐單抗聯合厄洛替尼療效亦欠佳，一項多中心Ⅱ期試驗評價了貝伐單抗聯合厄洛替尼治療轉移性惡黑的療效。厄洛替尼 150 mg/d+貝伐單抗 10 mg/kg q2w，已入組了29例轉移性惡黑患者（預計41例，尚未完成），結果顯示PR為9%（2/23），SD為22%（5/23），毒性表現為皮疹、疼痛、乏力、高血壓、腹瀉等，極少數出現心梗和腸穿孔。

抗CTLA-4單抗得到深入研究

MDX-010是一種全人源化的IgG1，單抗靶向CTLA-4，通過抑制Treg細胞從而增強T細胞的抗腫瘤活性。Ⅰ期臨床試驗治療黑色素瘤患者，入組17例，2例獲得PR。Ⅱ期臨床單藥或聯合DITC化療結果，單藥組2例PR，聯合組1例CR,4例PR，考慮聯合治療更有效。MDX-010與腫瘤疫苗聯合的研究也證實MDX-010與黑色素多肽疫苗聯合能誘導更強的抗腫瘤免疫，甚至誘導自身免疫性反應，而那些出現自身免疫性反應的患者，無疾病復發時間更長。

目前Ⅰ/Ⅱ期抗CTLA-4單抗的臨床試驗集中于劑量與療效、毒性關系的研究。研究發現MDX-010 劑量分別為 3、7.5、10、15和20 mg/kg時，患者耐受均良好，毒性主要表現為結腸炎和腹瀉；劑量與毒性無明顯正相關性。抗CTLA-4單抗劑量分別為3、6、10和15 mg/kg，中位生存與劑量似乎呈正相關。Ⅱ期臨床試驗僅比較了10和15 mg/kg，生存期分別為10.3個月和11個月，優于以往所報道的7個月。

STA-4783聯合紫杉醇(S+P)優于紫杉醇(P)單藥

STA-4783可誘導腫瘤細胞內的HSP70，從而發揮腫瘤殺傷作用。一項隨機、雙盲的Ⅱ期臨床試驗共入組80例進展期黑色素瘤患者，按2：1分為SP和P兩組（P 80 mg/m2 S 213 mg/m2: P 80 mg/m2）q3w，結果中位PFS分別為3.68個月vs. 1.84個月（P=0.035），G3/4副反應分別為54% vs.57%；分層研究發現初治患者的PFS兩組分別為8.28個月vs. 2.4個月。Ⅲ期臨床試驗正在籌備中。

小結

由于黑色素瘤對化療的天然耐藥導致腫瘤學家必須探索新的治療手段，對免疫學與分子生物學的深入了解將為我們帶來更多新的治療手段，但只有設計完整的Ⅲ期臨床試驗的最終結果才有可能使這些新的治療手段真正走向臨床應用。

在這一過程中，一個重要的方面是如何選擇那些有可能獲益的患者，并預知這些患者有可能對某種新的新的治療手段更敏感。因而，尋找能指導預后及療效的生物標志物有可能在未來顯得尤為重要。在不久的將來，相信這些新的治療手段有可能在黑色素瘤治療中發揮更為重要的作用。

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