慢性乙肝的治療問題

　　A、治療的目的

　　HBV具有逆轉(zhuǎn)錄的特性,能整合進(jìn)入宿主DNA，而目前對(duì)此尚無有效對(duì)策。況且，HBV感染系全肝彌漫性感染，即大多數(shù)甚至全部肝細(xì)胞都受到侵襲，在細(xì)胞內(nèi)攻擊病毒或破壞掉整合有HBV—DNA的肝細(xì)胞，都可招致嚴(yán)重后果而得不償失。有效的抗病毒治療和綜合治療可以清除血中的HBV—DNA和HBeAg并使發(fā)生HBe系統(tǒng)血清學(xué)轉(zhuǎn)變，而且此種效果尚獲穩(wěn)定，在隨后的3年左右HBsAg轉(zhuǎn)陰率可達(dá)20％。抗病毒治療特別是干擾素療法的效果在很大程度上取決于適應(yīng)病例的選擇，而篩選條件和給藥方案均尚有待繼續(xù)完善，所以目前的乙型慢性肝炎治療目的還不是清除HBV相關(guān)抗原抗體或清除HBV—DNA。現(xiàn)實(shí)的主要治療目標(biāo)是防止病情繼續(xù)發(fā)展。在慢性肝炎自然發(fā)展過程中，大多表現(xiàn)為緩解與惡化交替。惡化發(fā)作是感染肝細(xì)胞死亡(包括凋亡和壞死)的因果關(guān)系，這是乙肝發(fā)病的重要機(jī)制．特別是肝細(xì)胞凋亡的異常及失調(diào)在感染肝細(xì)胞持續(xù)或發(fā)作惡化過程中尤起重要作用。但是大多數(shù)細(xì)胞凋亡是可以調(diào)節(jié)和逆轉(zhuǎn)的。顯然，采取有助于修復(fù)肝細(xì)胞損害和抑制肝細(xì)胞死亡是可行而且必要的。

　　B、方案的制定

　　要根據(jù)－－患者不同的具體情況采取相應(yīng)的針對(duì)性藥物和給藥方案，如患者的年齡、性別、免疫狀態(tài)、病情活動(dòng)程度、疾病活動(dòng)史和用藥史等均須掌握，以作為選擇用藥種類、劑量和方法的參考。

　　要強(qiáng)調(diào)－－聯(lián)合用藥、綜合治療，可以提高治療效果、減低藥物副作用。

　　要考慮－－3個(gè)基本情況或步驟：1、病例選擇；2、把握時(shí)機(jī)；3、確定用藥。

　　要做到－－有主有此，有先有后。

　　1、HBV—DNA或(和)HBeAg陽(yáng)性病例

　　治療策略以病因?qū)W為基礎(chǔ)，以抗病毒治療為本并配合以免疫調(diào)整與保肝治療。

　　1）ALT輕度異常(正常上限值2倍以下)：以抗病毒治療為主，但實(shí)際單用IFN期望效應(yīng)僅30％－40％，輔以免疫調(diào)節(jié)藥物，或同時(shí)輔以保肝治療。

　　2）ALT中度以上增升、肝臟貯備功能良好的病例：此類病例當(dāng)為積極治療對(duì)象之一，對(duì)特異性免疫應(yīng)答反應(yīng)輕微、肝功能損害也不重的病例，可試用激素撤除療法后繼以抗病毒治療的聯(lián)合療法，即于激素撤除后4—6周，ALT峰值過后開始下降時(shí)給予INF治療。良好效應(yīng)病例其HBV—DNA轉(zhuǎn)陰和ALT復(fù)常者亦不過30％，HBeAg 滴度可能降低， 后繼治療用量舊法，依情酌定。不過，此后期間可見有效病例的效應(yīng)反應(yīng)——ALT一過性升高．有時(shí)甚至HBV復(fù)制指標(biāo)亦暫短升高，而待治療后6個(gè)月時(shí)，效果便可穩(wěn)定下來。

　　3）ALT中度以上升高、肝臟貯備功能不佳的病例：首先以護(hù)肝治療為主，可按重型肝炎治療原則進(jìn)行，然后再試行給予IFN抗病毒治療。

　　4）AIT急劇顯著高度增升的病例：對(duì)于此類肝功能嚴(yán)重?fù)p害、特異性免疫因答強(qiáng)烈的病例，必須以護(hù)肝治療為主，按重型肝炎治療方案進(jìn)行。待肝細(xì)胞修復(fù)再生。宜輔免疫調(diào)節(jié)治療，最后方能考慮施以抗病毒治療，方法、劑量均須依具體情況試用。不宜施以激素撤除療法，或必須慎重密切觀察下試行。

　　2、HBV—DNA和(或)HBeAg陰性或HBe抗體陽(yáng)性病例

　　目前尚無統(tǒng)一認(rèn)識(shí)的可靠療法，至少不是抗病毒治療的首選病例。對(duì)于ALT有波動(dòng)的病例，可采取一般保肝藥物對(duì)癥治療。在觀察過程中，應(yīng)密切注意其免疫應(yīng)答狀態(tài)和HBV—DNA動(dòng)態(tài)，或可試行免疫調(diào)整治療而后檢測(cè)其HBV標(biāo)記變化，依情決定是否采用抗病毒治療。對(duì)于呈現(xiàn)ALT反復(fù)波動(dòng)，或有進(jìn)展為肝硬化趨向的病例，應(yīng)給予長(zhǎng)程的保肝藥物為主的預(yù)防性治療。

　　C、治療效果的判定

　　在治療中或治療后，作為檢驗(yàn)治療效應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，除患者癥狀、體征表現(xiàn)外，主要的化驗(yàn)指標(biāo)包括血清HBV－DNA和HBeAg，有效要求其陰轉(zhuǎn)并最好出現(xiàn)HBe抗體即發(fā)生HBe系統(tǒng)血清學(xué)轉(zhuǎn)變。肝功能各項(xiàng)列為常規(guī)在有條件的醫(yī)院，當(dāng)檢定NK及CTL活性以及IL－2與IL－2R水平，觀察有否增強(qiáng)與提高。如能證實(shí)CD4＋有所增加和CD8＋減少，CD4＋／CD8＋比值提升(＞1)則說明免疫功能有所改善，遠(yuǎn)期效果可望提高。其實(shí)，肝組織學(xué)活檢病理學(xué)改變的觀察對(duì)于療效檢定具有特殊價(jià)值，只是目前對(duì)于患者實(shí)用用有限，復(fù)查對(duì)比尤其困難，故不易作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。臨床尚，對(duì)于乙型慢性肝炎的治療要在療程結(jié)束后觀察1年以上無任何反復(fù)，方認(rèn)為效果穩(wěn)定。

　　D、干擾素（IFN）治療的適應(yīng)證：

　　1）ALT高出正常值上限1．5—3倍；

　　2）無黃疽；

　　3）HBV－DNA陽(yáng)性，但處于低水平(＜200fmol／L)。

　　非適應(yīng)癥：

　　1）ALT水平正常或＜1．5倍者。對(duì)于水平很高的病例，應(yīng)待明確其所反映的病變實(shí)情后再行考慮；

　　2）HBV—DNA＞200fmol／L者；

　　3）HBsAg“健康”攜帶者；

　　4）HBV前－C區(qū)基因突變之HBeAg陰性病例，IFN治療雖能短暫使HBV—DNA陰轉(zhuǎn)但90％可能復(fù)發(fā)，即遠(yuǎn)期療效不滿意；

　　5）肝組織炎癥浸潤(rùn)及病理?yè)p害輕的，無明顯碎片狀壞死改變的病例；

　　6）有膽紅素明顯升高的病例；

　　7）近6個(gè)月內(nèi)應(yīng)用過任何一種抗病毒藥和免疫抑制劑的病例；

　　8）外周血白細(xì)胞＜3×10＊9／L，血小板＜70×10＊9的病例；

　　9）一切過敏體質(zhì)者。

　　E、干擾素（IFN）的治療方案及效果

　　縱覽現(xiàn)時(shí)資料。東方人乙型慢性肝炎病例的IFN治療效應(yīng)不如西方人病例的效果。這可能既有人種、病毒以及藥物感受性方面的原因，也有劑量用法方面值得探討的余地。各種方案中曾有：

　　1)短程連日給藥法：IFN-a6MU或IFN-α-2a18MU或IFN-β6MU／d×4w；

　　2)短程間歇給藥法：因有發(fā)現(xiàn)上述方案之IFN與IFN受體(IFN—R)的結(jié)合率可比用藥前降減50％，故提出須有一間歇期，即采取給藥2周、間歇1周、反復(fù)3次的方案，或給藥1周、間歇1周、反復(fù)4次的方案。日用劑量同短程連日法；

　　3）連日后間歇給藥法：有觀察指出在投藥間歇期內(nèi)HBV復(fù)制可恢復(fù)到用藥前的水平，而連日給藥2－3周后2－5AS活性亦上升到巔峰，故主張療程前期采取連日給藥即行強(qiáng)化療法以將HBV復(fù)制遏止，爾后再維持病毒抑制效果前提下施行長(zhǎng)程維持療法。本方案為先連日給藥2周，繼以2—3次／周間斷給藥7—9周。日用劑量同前。日本一組66例HBeAg和HBV—DNA陽(yáng)性乙型慢性肝炎分別應(yīng)用上列各方案治療的經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，各法都有抑制HBV復(fù)制、降低HBV—DNA水平甚至降至可檢值以下的短暫效應(yīng)，但均顯反跳。療程后1年及3年的HBe系統(tǒng)血清學(xué)轉(zhuǎn)變率似以連日后間歇給藥法稍高，分別為24％及53％，仍較西方病例為低。分析認(rèn)為，選擇病例如多為年輕人，則可能包括自然血清學(xué)轉(zhuǎn)變而其率必高；選擇病例如正值宿主清除病毒的時(shí)機(jī)，例如在急性惡化發(fā)作峰期之后，特別是在年輕女性，則完全效應(yīng)率必然增高。不過，IFN治療確可收到肝組織學(xué)HAI指標(biāo)改善的療效，尤其小葉內(nèi)壞死和匯管區(qū)壞死可見明顯減輕，但對(duì)纖維化改變幾無影響。日本另一組大樣本報(bào)道，采用rIFN－α－2a9MU×6w十3MU／次·3／w×18w，計(jì)24w內(nèi)給藥540MU方案治療HBV—DNA陽(yáng)性慢性乙肝。結(jié)果71％(50／70例)HBeAg陰轉(zhuǎn)，61％(43例)HBe抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)；77％(54例)DNAp持續(xù)陰轉(zhuǎn)；83％(58例)ALT穩(wěn)定復(fù)常；2例HBsAg陰轉(zhuǎn)并產(chǎn)生HBs抗體。看來，IFN－α長(zhǎng)程給藥方案效應(yīng)較短程療法為好，更能抑制HBV復(fù)制活性而使肝炎活動(dòng)靜止。經(jīng)驗(yàn)指出，IFN療程后，有的病例盡管HBe抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)但末獲得持久的病毒停止復(fù)制和肝炎活動(dòng)靜止效果。還有的病例在IFN療程中產(chǎn)生了IFN抗體，但此未必影響效果。唯須注意。在療程中如果出現(xiàn)2－5AS活性急劇下降，則應(yīng)警惕可能已有IFN抗體產(chǎn)生。

　　美國(guó)推薦的所謂IFN標(biāo)準(zhǔn)治療方案，IFN－α3—5MU／次·3次／w×24w，皮下注射的長(zhǎng)程療法多為西方所采用。效應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)為血HBeAg及HBV—DNA轉(zhuǎn)陰和(或)HBe抗體轉(zhuǎn)陽(yáng)。HBeAg轉(zhuǎn)陰率僅5％一10％，多見于HBV感染早期，即HBV基因尚未整合到宿主細(xì)胞基因中之前開始治療的病例。據(jù)90年代在美國(guó)完成的多中心臨床觀察，療程結(jié)束時(shí)的HBeAg轉(zhuǎn)陰率僅為40％，HBV—DNA轉(zhuǎn)陰率亦只約50％，用大劑量雖療效稍有提高。而不能耐受的病例增多；用小劑量，如3MU／次·3次／w×16w，HBeAg和HBV—DNA陰轉(zhuǎn)率均減低至30％；更小劑量，如1MU／次·3次／w×16w則與末治療對(duì)照組相比，HBeAg陰轉(zhuǎn)率無統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。國(guó)外應(yīng)用IFN治療乙型慢性肝炎已積累較多經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于治療方案及其效應(yīng)已有基本上共同的認(rèn)識(shí)，可遵循通用方案，在療程中依個(gè)例的應(yīng)答情況予以適當(dāng)調(diào)整。一般密切觀察治療的前8周，血清ALT、HBeAg和HBV—DNA定量如穩(wěn)定在土30％范圍內(nèi)，完成療程亦難奏效；如HBeAg和HBV—DNA滴度下降，尤其是同時(shí)ALT上升，有較大可能獲得療效，應(yīng)繼續(xù)療程；如16周時(shí)HBeAg和HBV—DNA滴度明顯降低而尚未陰轉(zhuǎn)，則宜繼續(xù)治療8周或更長(zhǎng)時(shí)間，以便力爭(zhēng)兩者轉(zhuǎn)陰。

　　國(guó)內(nèi)最近報(bào)告一組較大樣本應(yīng)用rIFN－α2b治療乙型慢性肝炎的臨床隨訪研究，3MU／次·3次／w×l 2w，以同例數(shù)(44例)未用IFN的病型、年齡、性別、病程及ALT等方面皆有可比性者作對(duì)照。治療前所有病例HBsAg、HBeAg和HBV—DNA均陽(yáng)性。治療組在療程結(jié)束時(shí)、隨訪療程后6個(gè)月、1年、2年和3年的HBeAg陰轉(zhuǎn)率分別為50％、51.2％、55.3％、40.9％和42.9％；HBe抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率分別為25．0％、34．1％、42．1％、36．4％和42．9％；HBV—DNA陰轉(zhuǎn)率分別為5．5％、51．2％、42．1％、40．9％和42．9X．均顯著高于對(duì)照組(P＜0．05或P＜o(jì)．01)。經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，治療前ALT＞l 00IU／L，病程＜3年，女性病例和治療開始后有發(fā)熱者的療效較好。副反應(yīng)主要有發(fā)熱及肌肉關(guān)節(jié)痛。結(jié)果肯定rIFN－α－2b是一種有效的抗HBV藥物。

　　關(guān)于治療效果的最終判定，除療程結(jié)束時(shí)外，還必須觀察停藥后1年以上或更長(zhǎng)時(shí)期的遠(yuǎn)期效果。大多數(shù)完全效應(yīng)病例隨訪5年療效持續(xù)穩(wěn)定，唯HBV復(fù)制被抑制并不等于徹底清除，1年內(nèi)的復(fù)制再顯活動(dòng)的復(fù)發(fā)率約5％－10％，重復(fù)治療效果仍好。

　　F、干擾素（IFN）毒副反應(yīng)

　　1)流感樣綜合征：系早期和常見副反應(yīng)，從首次用藥即可出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力不適、肌肉及定節(jié)酸痛、頭與眼眶疼痛，以及鼻塞流涕、頭暈心悸等癥狀，稱為流感樣綜合征。發(fā)熱反應(yīng)多發(fā)生于給藥后4—8h內(nèi)，可持續(xù)4—12h。發(fā)熱之前常有輕微寒戰(zhàn)，熱度與IFN類型、純度、劑量、給藥途徑以及病人年齡、表現(xiàn)狀態(tài)等個(gè)例因素有關(guān)，伴隨癥狀及持續(xù)時(shí)間亦然。 IFN－α的累積劑量增加至50－120MU時(shí)可出現(xiàn)明顯的發(fā)熱，伴隨癥狀亦重，甚至出現(xiàn)其它并發(fā)癥狀。IFN－β的發(fā)熱反應(yīng)多屬輕微，而IFN—Y則多較重而且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，皮下或肌肉注射的副反應(yīng)較靜脈或髓鞘內(nèi)給藥的發(fā)熱反應(yīng)為輕，而后者多重且可伴發(fā)暫短性低血壓和暈厥。老年及一般狀態(tài)較弱病例的發(fā)熱反應(yīng)多較重而且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，伴發(fā)癥狀也多。大部分接受治療病例隨著繼續(xù)用藥，其發(fā)熱反應(yīng)及伴隨癥狀可逐漸減輕，在7－10天內(nèi)消失，因不影響療程。

　　2）神經(jīng)系統(tǒng)損害：靜脈或肌內(nèi)注射超高劑量(＞100MU)IFN，可能發(fā)生明顯的神經(jīng)精神癥狀，如嗜睡、昏迷、精神錯(cuò)亂、味覺嗅覺喪失以及反應(yīng)和運(yùn)動(dòng)變慢。反應(yīng)嚴(yán)重病例可能出現(xiàn)語(yǔ)言障礙、腦電圖改變，類似彌漫性腦病變者。IFN的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性是可逆的。一般于數(shù)日內(nèi)便可消失。罕有導(dǎo)致去神經(jīng)(denevation)性神經(jīng)損害者，則繼發(fā)神經(jīng)源性肌萎縮。

　　3）血液系統(tǒng)反應(yīng)：亦較常見，多于給藥后早期發(fā)生，影響可涉及紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板。白細(xì)胞減少常可能發(fā)生于給藥后數(shù)小時(shí)至數(shù)日內(nèi)。給藥第一周便可降低50％，爾后多趨穩(wěn)定。一般為粒細(xì)胞先顯降低，2—3日內(nèi)淋巴細(xì)胞數(shù)亦開始下降，停藥后或間歇5天以上，白細(xì)胞數(shù)即迅速恢復(fù)。研究認(rèn)為，IFN并不抑制骨髓功能，即不影響白細(xì)胞成熟，但能可逆地阻斷白細(xì)胞從骨髓的釋放而使循環(huán)白細(xì)胞再分布。長(zhǎng)期應(yīng)用IFN可導(dǎo)致正常細(xì)胞正常色素性貧血，停藥后數(shù)周乃至數(shù)月可恢復(fù)。偶見IFN直接作用所致的免疫介導(dǎo)的溶血性貧血和血小板減少。

　　4）消化系統(tǒng)反應(yīng)：常有厭食、味覺異常、惡心嘔吐、腹脹腹瀉和肝臟損害，具明顯劑量依賴性，多可不治自愈。肝損害主要表現(xiàn)肝功能異常，ALT可增加50一300IU，除嬰幼兒應(yīng)用大劑量可致肝細(xì)胞壞死外，無引發(fā)黃疽及肝衰者。

　　5）皮膚反應(yīng)：長(zhǎng)療程給藥可發(fā)生脫發(fā)現(xiàn)象，停藥后可逐漸復(fù)常。斑丘疹可一過性地出現(xiàn)于軀干和四肢，偶亦見彌漫性紅斑或等麻疹。

　　6）腎損害反應(yīng)：最常見的IFN所致腎毒性反應(yīng)是蛋白尿，多僅輕度，不致血漿蛋白降低，曾有偶致急性腎功衰竭和腎病綜合征報(bào)道。

　　7）心血管系統(tǒng)反應(yīng)：急性反應(yīng)可有心動(dòng)過速，血管收縮致外周性發(fā)紺和出汗，此或與發(fā)熱反應(yīng)有關(guān)。又可致改變心肌纖維的反應(yīng)性，在心力儲(chǔ)備受限的病例可為心力衰竭的促進(jìn)因表。

　　8）內(nèi)分泌系統(tǒng)反應(yīng)：IFN可使11－羥皮質(zhì)類固醇增加，雌激素下降，高密度脂蛋白降低及糖尿，偶可有高血鉀、低血鈣反應(yīng)，一般均不影響療程的連續(xù)。或因甲狀腺刺激激素和IFN受體有交叉反應(yīng)關(guān)系，IFN－α可導(dǎo)致甲狀腺功能紊亂，表現(xiàn)為亢進(jìn)或低下。

　　應(yīng)于說明，上列毒副反應(yīng)都是在大劑量作用下的個(gè)例表現(xiàn)，在一般情況下不至于發(fā)生嚴(yán)重反應(yīng)。基因工程IFN的毒副反應(yīng)出現(xiàn)率與程度均較天然品類有所降低，多數(shù)接受治療病例在首次給藥后4—8小時(shí)出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱和肌肉關(guān)節(jié)酸痛。以較小劑量開始可避免過強(qiáng)反應(yīng)，也可預(yù)先給解熱鎮(zhèn)痛藥緩解。厭食、惡心等消化道反應(yīng)，繼續(xù)治療1—2周后多可耐受。總之，毒副反應(yīng)不重，少數(shù)病人或須減量給藥，須早期停藥而中止療程苔約5％。

　　G、干擾素治療無效果或只有短暫效果的主要原因之一－干擾素抗體。

　　IFN抗體是導(dǎo)致IFN治療無效應(yīng)或僅有暫時(shí)效應(yīng)的主要原因之一。乙型慢性肝炎病人在IFN療程期內(nèi)，IFN抗體陽(yáng)性者肝功能的改善明顯低于陰性者。有發(fā)現(xiàn)治療后出現(xiàn)的IFN抗體可中和患者自身的(內(nèi)源性)白細(xì)胞IFN，減弱IFN的抗病毒作用。目前檢測(cè)手段不完全。

　　H、IFN誘發(fā)的HBV前-C／C區(qū)基因突變

　　（此問題有點(diǎn)復(fù)雜，非專業(yè)的不一定看得懂所以從簡(jiǎn)）

　　最近發(fā)現(xiàn)，在IFN－α誘導(dǎo)機(jī)體免疫增強(qiáng)的壓力下，HBV前－C／C區(qū)基因有可能發(fā)生突變。研究者依PCR及定向測(cè)序法檢測(cè)自然經(jīng)過中與經(jīng)IFN治療后HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)變(SC)的乙型慢性肝炎各l0例，結(jié)果分析HBV株態(tài)區(qū)別為4類：野型株、前－C區(qū)突變株、前－C區(qū)突變2型株和混合株。

　　國(guó)內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)、經(jīng)IFN治療的患者突變株檢出率顯著高于非IFN治療患者，認(rèn)為機(jī)體的免疫壓力可能是HBV前－C區(qū)基因突變的原因，而IFN治療是否加速了此過程，尚難定論。

　　I、聯(lián)合用藥問題

　　為提高抗病毒效應(yīng)并減輕毒副反應(yīng)，聯(lián)合用藥的主要目的是期望發(fā)揮復(fù)數(shù)藥物的疊加作用或協(xié)同作用。90年代初報(bào)道的單用IFN－α5MU／次·3次／w×16w和聯(lián)合皮質(zhì)激素撤除療法的對(duì)比研究表明，兩組HBeAg轉(zhuǎn)陰率相近，分別為37％和36％。唯在治療前血清ALT水平＜100IU／L的病例，聯(lián)合治療組的HBeAg轉(zhuǎn)陰率明顯較高，為48％(12／25例)比17％(3／18例)。這一聯(lián)合療法是先行短期皮質(zhì)激素前驅(qū)治療，即強(qiáng)的松依次40mg／d、30mg／d、20mg／d和l0mg／d各用1周，刺激發(fā)生“免疫反跳”，在HBV復(fù)制水平較低并出現(xiàn)急性發(fā)作樣ALT增高期中繼用IFN治療。對(duì)其機(jī)制了解尚少，效應(yīng)參差，褒貶不一，故其確切的應(yīng)用價(jià)值，猶待探討。多主張此僅適用于血清ALT低并肝臟炎癥損害較輕的病例。

　　鑒于經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為IFN不適用于HBV復(fù)制水平高的病例，現(xiàn)建議對(duì)于血清HBV—DNA高濃度者應(yīng)先用拉米夫定治療，待血清HBV—DNA濃度顯著降低之后再行IFN－α治療。

　　

　　J、其他抗病毒藥

　　1、拉米夫定

　　其有抑制DNA合成作用，能干擾HBV逆轉(zhuǎn)錄酶活性。給藥100－300mg／d·12w，可使HBV-DNA及HBeAg陰轉(zhuǎn)95%以上,ALT復(fù)常，但可復(fù)陽(yáng)和ALT反跳，此可能與部分野型株HBV發(fā)生突變有關(guān)。與干擾素對(duì)照治療慢性乙肝的效應(yīng)表明，對(duì)于干擾素治療失敗的病人改用或聯(lián)用本藥可收到良好效應(yīng)。特別是對(duì)于血清HBV－DNA濃度高的病人，多這張先用本藥，待血清HBV－DNA明顯降低后再用干擾素。

　　2、無環(huán)鳥苷(阿昔洛韋acyclovir；ACV)

　　有研究證明本藥具有抗HBV作用，但停藥后可反跳。與IFN或Ara—AMP聯(lián)合應(yīng)用，可提高療效。有報(bào)告國(guó)產(chǎn)無環(huán)鳥昔的HbeAg轉(zhuǎn)陰率22．7％，對(duì)照組為O；隨訪1年后HBeAg轉(zhuǎn)陰率達(dá)72％，對(duì)照組為18％，兩相比較,差異顯著。可以認(rèn)為，本藥是一種具有高選擇性、低毒、副反應(yīng)少、耐受性好等優(yōu)點(diǎn)的抗HBV藥物，推薦用法用量為30—45mg／(kg．d)、持續(xù)靜點(diǎn)3—4周，隔周或數(shù)周后可反復(fù)療程。腎功能不全者應(yīng)依肌酐清除率情況，調(diào)整劑量用法。本藥的前體藥物，如BWA515U等已合成，適于口服，應(yīng)用方便。有報(bào)告初步證實(shí)。和IFN聯(lián)用可增強(qiáng)抑制HBV復(fù)制效果，且耐受性較好。

　　

　　K、免疫調(diào)節(jié)治療

　　HBV持續(xù)感染所形成的感染慢性化，主要是病毒誘導(dǎo)宿主機(jī)體對(duì)其感染形成的一種持續(xù)免疫耐受狀態(tài)。機(jī)體免疫應(yīng)答是引起肝臟損害的主要原因．并密切關(guān)系到感染HBV的命運(yùn)轉(zhuǎn)歸。如打破免疫耐受狀態(tài)，激發(fā)機(jī)體對(duì)病毒的特異免疫反應(yīng)，則有可能清除病毒，使感染所造成的損害得以恢復(fù)。免疫調(diào)節(jié)藥物的應(yīng)用，是針對(duì)上述機(jī)制的一種治療途徑。理想的特異性免疫療法用藥，目前仍處研制試驗(yàn)階段，實(shí)用者現(xiàn)時(shí)仍以非特異性免疫調(diào)節(jié)藥（白細(xì)胞介素—2(interleukin2)、胸腺激素與胸腺肽、轉(zhuǎn)移因子、卡介苗、卡介苗多糖及分枝桿菌多糖、左旋咪唑等）為主流。

　　L、護(hù)肝治療：

　　病毒復(fù)制被抑制并不等于病毒的清除，病毒的清除也不等于組織損害和病理改變的修復(fù)。所以．對(duì)于所以護(hù)肝治療是必需的,另外,對(duì)防止進(jìn)展至肝硬化也有好處。藥物主要有三類：天然藥物及制劑／復(fù)方方劑／理學(xué)療法。

　　1、天然藥物及制劑：

　　1）葉下珠：葉下珠屬植物主要含有木脂素類、三帖類、黃酮類、鞣質(zhì)類及生物堿等化學(xué)成分，藥理研究業(yè)已證實(shí)。葉下珠在體外有滅活HBsAg的能力。

　　國(guó)內(nèi)外均有采用不同種葉下珠屬植物制劑進(jìn)行臨床試驗(yàn)的報(bào)道，有的口服苦味葉下珠全草干粉200mg，一天三次、30天后乙肝病毒攜帶者竟有59％(23／37例)HBsAg轉(zhuǎn)陰，而對(duì)照組(口服乳糖安慰劑)僅4％(1／23例)。治療組中，14例HBsAg陽(yáng)性但HBeAg陰性者中有13例HBsAg陰轉(zhuǎn)；17例

　　HBsAg和HBeAg俱陽(yáng)性者中有5例HBsAg轉(zhuǎn)陰。這些轉(zhuǎn)陰病例均末出現(xiàn)復(fù)呈陽(yáng)轉(zhuǎn)，接受治療病例也均末發(fā)生毒副反應(yīng)國(guó)內(nèi)各地以不同劑型試用的結(jié)果，HBsAg轉(zhuǎn)陰率4％－10％。HBeAg轉(zhuǎn)陰率為50％一70％。但，國(guó)內(nèi)外也都有否定療效的報(bào)告。究其原因，可能與下列因素有關(guān)：

　　①葉下珠屬植物品種繁多，其化學(xué)成分可能各異，有效活性部分自亦不同。故當(dāng)選用時(shí)必須鑒定品種；

　　②產(chǎn)區(qū)及采集季節(jié)不同，或收藏方法不同，其藥性功效亦可有所差異；

　　③藥用部分，劑型、劑量均可影響療效。

　　2）香菇菌多糖： 國(guó)內(nèi)應(yīng)用本藥注射液或口服劑治療乙型慢性肝炎的報(bào)道較多，降酶率約85％左左。有對(duì)上海、蘭州地區(qū)423例的總結(jié)，總有效率為82．3％；HBsAg轉(zhuǎn)陰率17．1％，與對(duì)照組3.2％相比，有顯著差異(p＜O.O01)，且有3．5％形成HBs抗體；HBeAg轉(zhuǎn)陰率38．2％；治療組的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率可能復(fù)常。藥理試驗(yàn)及臨床觀察均證明，本藥注射劑或口服片劑安全無毒。副作用小，接受注射劑治療者僅不及1％可有皮疹或胸悶反應(yīng)。

　　3）冬蟲夏草：藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，本品具有鎮(zhèn)靜、降熱、耐缺氧、抗疲勞、鎮(zhèn)痛、耐高溫以及抗應(yīng)激等作用。實(shí)驗(yàn)肝損害研究證明，有保護(hù)肝臟，改善肝功能，降酶和抑制Y—球蛋白作用。可激活單核－巨噬細(xì)胞系統(tǒng)功能，活化T與B淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞，又能誘生IFN－y而抑制病毒mRNA，阻斷病毒蛋白質(zhì)的翻譯，從而達(dá)到抑制HBV復(fù)制。脂質(zhì)體包裹蟲草多糖能更高效能地發(fā)揮免疫增強(qiáng)效應(yīng)，有報(bào)告脂質(zhì)體包裹免疫增強(qiáng)劑后能使HBsAg的抗體增加750倍。又有證實(shí)，本品能有效地抑制膠原合成，促使膠原分解，從而抑制肝內(nèi)炎癥反應(yīng)，保護(hù)肝細(xì)胞和降酶作用，蟲草多糖脂質(zhì)體的作用尤為著明。

　　蟲草菌絲治療乙型慢性肝炎國(guó)內(nèi)報(bào)道很多，積累了些經(jīng)驗(yàn)資料，均提示本品可作為慢性肝炎及肝硬化的一種較為有效的新藥。一般無毒副作用，便于長(zhǎng)期服用．偶有引起一過性顏面潮紅、充血和頭暈。

　　4）山豆根：由豆科植物山豆根有效成分制取，商品名肝炎靈注射液。體外抗病毒試驗(yàn)表明，有一定的抗RNA病毒和抗DNA病毒作用。臨床應(yīng)用治療乙型慢性肝炎證明，可使部分接受治療病例的HBeAg、DNAp和HBV－DNA陰轉(zhuǎn)，提示對(duì)HBV有抑制作用。肝活檢證實(shí)，對(duì)組織學(xué)改變可獲不同程度的改善，如肝細(xì)胞變性、壞死、炎癥浸潤(rùn)及淤膽均可減輕。近年有將山豆根和黃芪配伍，制成‘肝酶靈”注射液，其降酶效果迅速，HBeAg轉(zhuǎn)陰率亦現(xiàn)提高。或與IFN等聯(lián)用，亦可提高HBeAg轉(zhuǎn)陰、改善癥狀、恢復(fù)肝功能和提高抗HBV的作用。經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)及臨床觀察表明，本藥無毒副作用。

　　5）苦參：70年代以山豆根制備苦參堿注射液，每支10ml內(nèi)含苦參堿100mg，用以治療乙型慢性肝炎發(fā)現(xiàn)對(duì)改善肝功能有較好的作用，HBeAg轉(zhuǎn)陰率43．1％，HBV－DNA轉(zhuǎn)陰率37％。80年代一組用持參提取物(生物堿含量25mg／m1)肌注與肝炎靈、茵桅黃對(duì)照治療乙型慢性肝炎，結(jié)果表明治療組ALT復(fù)常率為70．6％，HBeAg近期轉(zhuǎn)陰率61．8％，均與對(duì)照組有顯著性差異(P＜0．05)，HBeAg陰轉(zhuǎn)同ALT的恢復(fù)呈平行關(guān)系。

　　6）甘草甜素：成藥由兩種（強(qiáng)力寧和克膚疾郎）。研究認(rèn)為，本藥具有如下作用：①刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能；②增強(qiáng)NK細(xì)胞活性，誘生IFN—Y；②抗炎作用，機(jī)制與皮質(zhì)醇相似，即抑制磷脂酶A(PL-A)活性和前列腺素形成；④抗過敏及保護(hù)膜結(jié)構(gòu)，可抑制肥大細(xì)胞釋放組胺等化學(xué)

　　介質(zhì)，抑制花生四烯酸之游離而使慢反應(yīng)物質(zhì)A(SRS-A)生成減少。可提高細(xì)胞對(duì)化學(xué)傷害因素的抵抗力，抑制ALT、AST之釋放。能加強(qiáng)溶酶體膜結(jié)構(gòu)，減少傷害組織和細(xì)胞的各種蛋白酶的擇放；③對(duì)于乙型肝炎的治療發(fā)現(xiàn)，有促進(jìn)HBeAg轉(zhuǎn)陰作用，也有一定程度之抑制病毒活性作用。

　　7）豬苓多糖：其注射液400mg／d，肌注，×20d，間歇10d后反復(fù)療程。計(jì)3療程用以治療乙型慢性肝炎一組279例報(bào)告降酶有效率為77.4％、HBeAg轉(zhuǎn)陰率34．17％，而對(duì)照組分別為58.6％和2.78％。豬苓多糖與其它藥物如病毒唑、丹參等聯(lián)合療法，多能提高療效。“七五”期間開發(fā)的豬苓多糖合并乙肝疫苗療法，HBeAg轉(zhuǎn)陰率達(dá)60％，HBV－DNA轉(zhuǎn)陰率67．5％、ALT復(fù)常率95.9％。“八五”攻關(guān)課題組總結(jié)62治驗(yàn)例，HBeAg、HBV－DNA轉(zhuǎn)陰率分別為58．1％與45.9％，對(duì)照組分別為20％與0％。療程后3個(gè)月復(fù)查HBeAg陰轉(zhuǎn)65％，HBV－DNA陰轉(zhuǎn)則升高為77．8％。說明療程后抗病毒效果仍有持續(xù)。最近有報(bào)道豬苓多糖、乙肝疫苗對(duì)外周血單個(gè)核細(xì)胎(PBMC)免疫活性影響的研究。以闡明聯(lián)合療法在抑制HBV復(fù)制方面有較好效果的機(jī)制。結(jié)果表明，豬苓多糖體外可增強(qiáng)正常人PBMC中免疫細(xì)胞的殺傷活力。提高PBMC細(xì)胞膜上IL－2R的表達(dá)并促進(jìn)其分泌IL－2。而乙肝疫苗無此作用，它聯(lián)合豬苓多糖誘導(dǎo)正常人PBMC也不比豬苓多糖單獨(dú)誘導(dǎo)出的殺傷活性高。

　　8）水飛薊素：德產(chǎn)利肝隆(Legalon)為水飛薊純品，國(guó)產(chǎn)益肝寧為粗品。本藥具保肝作用，能促進(jìn)肝臟再生，主要機(jī)制為對(duì)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)及細(xì)胞代謝由穩(wěn)定作用，能對(duì)抗肝細(xì)胞壞死，減輕脂肪變性，抑制ALT升高。

　　9）齊墩果酸：對(duì)改善癥狀、體征、肝功能均有一定作用，唯對(duì)抑制HBV復(fù)制尚無明確效果。

　　10）葫蘆素：此系由葫蘆科植物甜瓜蒂提取，主要成分為葫蘆素B、E、D，具明顯之降酶、退黃、改善蛋白和增強(qiáng)機(jī)體免疫功能等作用。本藥對(duì)乙型慢性肝炎的總有效率約為70％，遠(yuǎn)期療效約50％。

　　11）枸杞多糖：又名“紅寶”，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示對(duì)四氯化碳引起的肝損害有保護(hù)肝細(xì)胞膜、線粒體膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和減輕肝細(xì)胞變性壞死的作用。最近一組治驗(yàn)報(bào)告l療程對(duì)38例乙型慢性肝炎患者的血清HBV－DNA和HBeAg清除率均為63％，e抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率39．4％；隨訪一年后，上述兩指標(biāo)持續(xù)陰轉(zhuǎn)率均為57％，e抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率增至45．7％，顯著優(yōu)于肝必復(fù)對(duì)照組。用法：2粒，一天兩次×3個(gè)月療程，一般可獲較滿意的效果。無明顯副反應(yīng)。

　　12）丹參：丹參具有降低血清ALT活性，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，抑制膠原纖維增生，減輕間質(zhì)炎癥反應(yīng)，降低y-球蛋白水平，穩(wěn)定細(xì)胞膜、清除自由基等作用。國(guó)內(nèi)應(yīng)用丹參制劑(片劑或注射液)治療乙型慢性肝炎的報(bào)告不乏其數(shù)，臨床有效率50%-85％不等，主要效應(yīng)為改善癥狀、體征及肝功能化驗(yàn)指標(biāo)，而對(duì)HBV標(biāo)記指標(biāo)的影響尚欠著明，尚待嚴(yán)格設(shè)計(jì)的試驗(yàn)。

　　13）五味子：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，五味子可減輕中毒性肝損害的物質(zhì)代謝障礙，輕度增加肝糖原，減輕肝細(xì)胞脂肪變性以及減輕中毒致病因子對(duì)肝細(xì)胞線粒體和溶酶體的破壞。80年代以后，五味子單味藥物已被復(fù)方藥物所取代。有對(duì)數(shù)干例的臨床資科進(jìn)行綜合,總有效率高低不等，唯降酶率平均高達(dá)90％，對(duì)HBV標(biāo)記的影響無明確證據(jù)。目前應(yīng)市成藥有“護(hù)肝片”等。

　　14）聯(lián)苯雙酯：此為我國(guó)首創(chuàng)人工合成的五味子丙素中間產(chǎn)物， 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，本品對(duì)肝損害的轉(zhuǎn)氨酶升高有明顯降低作用，能促使肝臟再生，加速肝臟代謝以及減少肝細(xì)胞壞死等保肝作用。國(guó)內(nèi)應(yīng)用聯(lián)苯雙酪治療肝炎已較普遍，資料積累亦多，幾宗大樣本試用報(bào)告的綜合療效說明具有應(yīng)用價(jià)值，轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率為80％－85％，且其降酶速度快、幅度大。用藥1周即可顯示效果。2周后復(fù)常率可達(dá)80％左右。但遠(yuǎn)期效果有欠穩(wěn)定，多易反跳，反跳率達(dá)42％－47％，停藥后1年內(nèi)的總反跳率可達(dá)62％。因此，療程宜延長(zhǎng)至6個(gè)月或1年。

　　15）馬洛替酯：本藥主要適用于有蛋白合成功能低下而無顯著肝炎活動(dòng)(ALT增升)的慢性肝病。各地應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，其提高血清白蛋白療效顯著，顯效率約為60％一70％。常用劑量每次2片(0.1g／片)，日服3次，療程3—6個(gè)月。副反應(yīng)輕微，惡心、頭暈、腹瀉等多能耐受并可自愈。但有極少數(shù)接受治療病例于服藥1—2個(gè)月后，出現(xiàn)類似肝炎的藥物性肝損害．須慎密觀察。

　　16）還原型谷胱甘肽(TAD，GSH)：有降酶與保護(hù)肝細(xì)胞，減少和減輕肝細(xì)胞壞死以及促這肝細(xì)胞解毒作用。本藥無抗HBV作用，但可作為乙型慢性肝炎保肝和改善臨床癥狀、糾正肝功能異常的有效輔助藥物。對(duì)本藥過敏者禁用。

　　17）肌苷類藥：肌苷類藥包括肌苷、肌苷酸鈉及異丙酯肌苷。 肌苷在體內(nèi)能提高ATP水平，并可轉(zhuǎn)變?yōu)槎喾N核苷酸，參與能量代謝和蛋白質(zhì)的合成，活化丙酮酸氧化酶而使低氧狀態(tài)迅速恢復(fù)正常。其細(xì)胞膜透過性良好。能直接進(jìn)入細(xì)胞，轉(zhuǎn)變?yōu)榧≤账幔�再進(jìn)一步變成ATP參與代謝。可促進(jìn)病損肝細(xì)胞恢復(fù)，防止脂防變，并有提高酶活性、活化肝功能、刺激產(chǎn)生抗體等作用。臨床應(yīng)用表明，肌苷及肌苷酸鈉可作為輔助治療藥物用于肝炎及肝硬化，白細(xì)胞及血小板減少、心肌損害時(shí)亦適用，在搶救肝性腦病中亦有一定作用，能改善肝病患者的癥狀。異丙酯肌苷免疫調(diào)節(jié)作用顯著，國(guó)外應(yīng)用較多。

　　

　　后記：（作者：第五元素）

　　

　　1、拉米會(huì)迅速將肝臟炎癥降低至0及1級(jí)，這種情況，按南方醫(yī)院的研究，是不適合使用干擾素的。所以，質(zhì)疑干擾素+拉米的效果。

　　2、炎癥是病人本身的情況，并非人為地產(chǎn)生。

　　3、炎癥越高，按南方醫(yī)院的研究，干擾素的確越有效。如果4級(jí)，大三轉(zhuǎn)小三的有效率高達(dá)70-80%。

　　4、當(dāng)然，炎癥越高，注射干擾素引起的其它問題可能越多。所以，醫(yī)院的處理方法是：先住院，打半個(gè)月。無事后，才回家打。

　　我只是針對(duì)這篇帖子的觀點(diǎn)，提醒各位戰(zhàn)友注意：干擾素+拉米這種昂貴的治療方案，可能效果極差，或根本產(chǎn)生不了效果。所以，當(dāng)然不必要“把問題說全”。

　　

　　南方醫(yī)院的有關(guān)醫(yī)生，對(duì)上文提到的，如果DNA太高，先短期用拉米降低，然后使用干擾素這種治療方案提出的質(zhì)疑。

　　根據(jù)他們的多年臨床研究，發(fā)現(xiàn)影響干擾素發(fā)揮作用的最大原因，并不是DNA的數(shù)值，而是肝穿的炎癥分級(jí)。而拉米夫定在降低DNA的同時(shí)，會(huì)迅速降低肝臟的炎癥，甚至使炎癥分級(jí)降為1級(jí)或0級(jí)。這時(shí)候，注射干擾素便完全失去意義，因?yàn)楦蓴_素?zé)o法找到炎癥部位。

　　目前國(guó)內(nèi)有些醫(yī)院在試用拉米夫定+干擾素聯(lián)合治療。這種治療方法，與南方醫(yī)院的研究結(jié)果完全矛盾。請(qǐng)各位戰(zhàn)友小心。