【摘要】 目的：評價左代溴夫定125 mg每天1次和每天4次治療帶狀皰疹的療效和安全性。方法：多中心、隨機、雙盲、平行對照臨床試驗。226例帶狀皰疹患者分別接受左代溴夫定125 mg每天1次（1 12例）或每天4次（114例）治療，療程7 d，再隨訪3周。結果：新水皰停止出現時間，單次劑量組平均為3.88 d，4次劑量組為3.79 d，兩組比較，差異無統計學意義。水皰完全消退時間、開始結痂時間、全部結痂時間、開始脫痂時間、全部脫痂時間、疼痛開始減輕時間和疼痛完全消失時間兩組比較，差異均無統計學意義。單次劑量組有34.5％、4次劑量組有30.4％的患者皮損痊愈后仍存在皰疹相關疼痛。藥物相關不良反應發生率分別為5.4％和9.6％。結論：左代溴夫定125 mg每天1次和每天4次治療帶狀皰疹同樣有效，但單次劑量組更方便、安全。

 

對象和方法

一、對象

1.入選標準：年齡l8～70歲的帶狀皰疹患者；皮損出現時間（定義為紅斑、丘皰疹或水皰出現的時間）<72 h；簽署知情同意書。

 

2.排除標準：某些特殊類型的帶狀皰疹如伴腦、眼角膜或結膜、耳部受累者；患處出現血皰或局部壞死者；患處并發有其他明顯的可能會影響療效評價的皮膚疾病者；皮疹局部合并細菌或真菌感染者；已知對左代溴夫定及其化學結構類似藥物或賦形劑有過敏史者；已知有嚴重的免疫功能低下，或需長期服用糖皮質激素及免疫抑制劑者；患有嚴重的心、肝、腎功能不全者；患有神經、精神疾病或嚴重內分泌疾病者；治療前4周內曾使用過氟尿嘧啶或類似抗癌藥物者；治療前4周內系統應用過抗病毒藥物；治療前2周內局部應用過抗病毒藥物；妊娠、哺乳或使用不適當避孕措施的婦女；近期有酗酒史或藥物濫用史者；治療前4周內曾參加過其他藥物臨床試驗者。

 

二、方法

1.試驗藥品：左代溴夫定（商品名左代，Zostex）由德國柏林一化學股份公司（美納里尼集團）提供，規格125 mg/片；同時提供左代溴夫定模擬片（安慰劑）。

 

2.用藥方法和療程：每天口服受試藥品4次，每次1片。要求患者嚴格按序服藥，兩組的第1次藥物均為活性藥物，后3次給藥4次劑量組為活性藥物，單次劑量組為安慰劑。療程7 d。

 

3.臨床觀察：在0，4，8，14，21和28 d分別對患者的臨床癥狀和體征進行評分。臨床體征包括丘皰疹/水皰、糜爛、紅斑/水腫。丘皰疹/水皰的評分標準：0分為無丘皰疹/水皰；1分為丘皰疹/水皰數目<25個；2分為丘皰疹/水皰數目25～50個；3分為丘皰疹冰皰數目>50個。糜爛的評分標準：0分為無糜爛；1分為1～3處糜爛，或糜爛面直徑<5 mm；2分為4～6處糜爛，或糜爛面直徑5～10 mm，中度滲出；3分為>6處糜爛，或糜爛面直徑>10 mm，有重度滲出。紅斑/水腫的評分標準：0分為正常膚色；1分為皮膚淡紅，略有腫脹；2分為皮膚潮紅，中度腫脹；3分為明顯的潮紅、腫脹。臨床癥狀為疼痛，0分為無任何疼痛；1分為隱約能感覺到，輕微疼痛，不引起煩惱；2分為經常能感覺到，中度疼痛，但不影響日常活動，可以耐受；3分為經常能感覺到，明顯疼痛，且影響日常活動和睡眠，或不能忍受。記錄新丘皰疹/水皰停止出現時間，丘皰疹/水皰完全消退時間，開始結痂時間，全部結痂時間，開始脫痂時間，全部脫痂時間，疼痛開始減輕時間，疼痛完全消失時間。治療前和停藥時分別進行血常規、尿常規、肝功能（AIJT、AST）、腎功能檢查。記錄患者在研究期間所發生的任何不良事件。

 

三、療效判斷

1.主要療效：新丘皰疹/水皰停止出現時間。

 

2.次要療效：丘皰疹/水皰完全消退時間、開始結痂時間、全部結痂時間、開始脫痂時間、全部脫痂時間、疼痛開始減輕時間、疼痛完全消失時間。臨床療效按四級標準評價，痊愈即皮損基本消退，癥狀消失，療效指數≥90％ ；顯效即療效指數60％ ～89％；好轉即療效指數20％～59％；無效即療效指數<20％或癥狀/體征繼續惡化。療效指數=（治療前總積分一治療后總積分）/治療前總積分×100％。痊愈和顯效病例合計為有效病例。皰疹后神經痛（PHN）定義為患者皮損結痂全部脫落后皰疹相關疼痛仍然存在。

 

四、統計學方法

中國醫學科學院基礎醫學研究所進行統計學分析。采用配對t檢驗、協方差分析（ANCOVA）、Wilcoxon秩和檢驗、X²檢驗或非參數檢驗。P≤0.05認為有統計學意義。

 

結 果

 

一、一般資料

共進入臨床試驗229例，其中單次劑量組1 14例，4次劑量組1 15例。完成研究分別為109例和111例。提前退出研究分別為3例（失訪2例，患者要求退出1例）和3例（不良事件2例，違反方案1例）；剔除病例分別為2例和1例。可安全性評價病例分別為112例和114例。單次劑量組1 12例，男49例，女63例；年齡（39.05 4-14.54）歲；病情積分（6.19 4-1.74）分；體質量（64.14±11.90）kg。4次劑量組114例，男58例，女56例；年齡（38.14 4-14.60）歲；病情積分（6.12 4-1.69）分；體質量（65.47 4-12.04）kg。兩組的人口學資料及其他基線特征兩組比較，差異均無統計學意義，具有可比性。

 

 

二、療效評價

新丘皰疹，水皰停止出現時間單次劑量組平均為3.88 d，4次劑量組為3.79 d，兩組比較，差異無統計學意義。見表1。兩組間各項時間指標比較差異均無統計學意義。在各時間點臨床療效兩組比較，差異均無統計學意義。見表2。

皰疹后神經痛發生率在單次劑量組為34.5％，4次劑量組為30.4％，兩組比較，差異無統計學意義（ =0.44，P=0.50）。

 

三、安全性評價

共有22例患者發生不良事件（9.7％），其中單次劑量組8例（7.1％），4次劑量組l4例（12.3％），兩組比較， =1.70，P=0.19。17例（7.5％）患者發生與研究藥物相關的不良反應，單次劑量組6例（5.4％），表現為頭痛2例次，惡心2例次，頭暈、無癥狀肝酶升高、胃部不適、腹瀉各1例次；4次劑量組1 1例（9.6％），表現為頭暈4例次，頭痛3例次，無癥狀肝酶升高2例次，皮疹2例次，發熱、肌肉疼痛、惡心、胃痛、嗜睡各1例次。兩組比較， =1.31，P=0.25。

 

討 論

目前在歐洲批準的系統治療帶狀皰疹的藥物包括阿昔洛韋、萬乃洛韋、泛昔洛韋和左代溴夫定，在抗水痘一帶狀皰疹病毒方面左代溴夫定顯示了更好的療效，優于阿昔洛韋和其衍生物。

 

Wassilew等比較左代溴夫定125 mg每天1次和阿昔洛韋800 mg每天5次治療帶狀皰疹的療效，療程7 d。結果顯示，左代溴夫定可以明顯縮短新水皰發生時間；明顯降低PHN（定義為皮疹痊愈后存在或產生的皰疹相關疼痛）的發生率，隨訪8一l7個月，左代溴夫定為32.7％，阿昔洛韋為43.5％。他們比較左代溴夫定125 mg每天1次和泛昔洛韋250 mg每天3次治療帶狀皰疹的療效，療程7 d，結果顯示兩組療效和安全性相似；在3個月時，PHN定義為在開始治療后持續存在至少中度疼痛3個月）發生率左代溴夫定為1 1.3％，泛昔洛韋為9.6％；對于/>65歲的患者，左代溴夫定明顯縮短皰疹相關神經痛持續時間，分別為39.5 d和57.5 d。

 

本研究比較左代溴夫定125 mg每天1次和每天4次治療帶狀皰疹，療程7 d，結果顯示，兩組療效相似。在停藥時，臨床痊愈率兩組分別為26.4％和15.2％；在2周時分別為70.6％和67.6％；在3周時分別為89.9％和89.2％；在4周時分別為94.5％和96.3％。皰疹相關疼痛的發生率亦相似，分別為34.5％和30.4％。而與藥物相關的不良反應發生率分別為5.4％和9.6％ ，盡管兩組比較差異無統計學意義，但單次劑量組有低于4次劑量組的趨勢。單次劑量組和4次劑量組各有1例和2例患者發生無癥狀肝酶升高，各有1例患者經過5個月和3個月保肝治療，肝酶才恢復正常。

 

總之，左代溴夫定125 mg每天1次和每天4次治療帶狀皰疹同樣有效安全，但單次劑量組更方便。

TAG：左代 溴夫定 帶狀皰疹 隨機對照試驗