PEGASYS的藥理學(xué)

 

   聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)是一種安全的、無(wú)活性、無(wú)毒的聚合物，常用于分子修飾。用聚乙二醇修飾蛋白質(zhì)在治療上的益處包括減少腎臟與細(xì)胞清除，延長(zhǎng)半衰期；增強(qiáng)對(duì)蛋白水解的保護(hù)；降低毒性。使生物活性蛋白質(zhì)聚乙二醇化的目的是改善其藥物動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)性能，而保留天然蛋白質(zhì)的內(nèi)在生物學(xué)活性。為提高藥理學(xué)活性和臨床療效，需對(duì)聚乙二醇蛋白質(zhì)的藥物動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)進(jìn)行優(yōu)化，而PEG聚合物鏈的結(jié)構(gòu)、長(zhǎng)度、分子量以及修飾方法等均是影響優(yōu)化的因素。

    α-干擾素對(duì)慢性丙型肝炎患者的治療療效受限于蛋白質(zhì)特性，包括蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性差、半衰期短及其免疫原性。在各種研究中，干擾素的半衰期為4～16小時(shí)，在肌肉注射或皮下注射后3～8小時(shí)到達(dá)血漿峰濃度(Wills, 1990)。靜脈注射、肌肉注射或皮下注射24小時(shí)后，在血清中僅有很少甚至檢測(cè)不到干擾素(Barouki et al., 1987; Wills, 1990)。這些特性造成的后果是，需頻繁注射干擾素才能達(dá)到有效的血漿治療濃度。在慢性丙型肝炎的治療中，普通的α-干擾素制劑每周需注射三次，即使是這樣，每次注射后均會(huì)導(dǎo)致血藥濃度的較大波動(dòng)，形成藥物濃度的峰值與谷值（圖2-1）。當(dāng)藥物濃度達(dá)峰時(shí)，發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌痛和頭暈等副作用的發(fā)生率增加 (Perry & Jarvis, 2001)。當(dāng)藥物濃度到達(dá)低谷時(shí)，這段時(shí)間血液循環(huán)中沒(méi)有干擾素，對(duì)病毒的抑制作用消失，導(dǎo)致了病毒水平的反跳(Lam et al., 1997)。

其它聚乙二醇化治療蛋白的臨床前研究結(jié)果表明，與天然蛋白相比，PEG多聚物能增強(qiáng)蛋白質(zhì)的藥理學(xué)活性（表2-1）。最顯著的是PEG多聚物增加了這一結(jié)合蛋白的半衰期。半衰期的延長(zhǎng)與腎臟和細(xì)胞清除減少，蛋白分解作用受到抑制有關(guān)。

 

    表2-1：聚乙二醇化的優(yōu)點(diǎn) (Reddy, 2000)

 

    單用干擾素α-2b治療慢性丙型肝炎12個(gè)月，有15%～20%的患者可產(chǎn)生持久的的病毒學(xué)應(yīng)答 (McHutchison et al., 1998; Zeuzem et al., 2001a)。PEGASYS是在干擾素α-2a的基礎(chǔ)上增加了大分子量的、分枝狀的、40KD的PEG多聚物，它使血清治療濃度保持穩(wěn)定，從而使治療間期延長(zhǎng)為每周一次(Kozlowski et al., 2001)。穩(wěn)定和足夠量的血清PEGASYS水平提高了持久病毒學(xué)應(yīng)答率 (Zeuzem et al., 2000)。另外，每周一次給藥較為方便性，也有助于提高生活質(zhì)量 (Reddy, 2000)。

 

 

    圖2-1：小分子和大分子聚乙二醇化干擾素血清治療濃度的比較(Kozlowski et al. 2001； Nieforth et al.1996; Modi et al. 2000a).

 

    聚乙二醇化蛋白的特性隨著PEG多聚物的結(jié)構(gòu)、與每個(gè)蛋白分子結(jié)合的PEG分子數(shù)量和PEG多聚物平均分子量的不同而改變。另外，多聚物與蛋白質(zhì)的連接方式對(duì)體外和體內(nèi)的穩(wěn)定性有影響，同時(shí)也是控制結(jié)合蛋白的藥物動(dòng)力學(xué)特性另一種方式。

    PEGs是以多個(gè)環(huán)氧乙烷為亞單位構(gòu)成的多聚物。這些亞單位包含羥基末端，是與蛋白質(zhì)以化學(xué)方式結(jié)合的位點(diǎn)（見(jiàn)下）(Reddy, 2000)。直至不久以前，用于蛋白聚乙二醇化的單一功能的PEG（mPEG）衍生物仍是線(xiàn)性的，分子為12KD或更小(Kozlowski et　al., 2001)。最近，聚乙二醇化技術(shù)取得了的激動(dòng)人心的進(jìn)展，合成出高分子量最高達(dá)60KD）、分枝狀PEGs分子，具有線(xiàn)性mPEG的功能。但分枝狀PEG蛋白結(jié)合物與線(xiàn)性PEG蛋白結(jié)合物相比較，具有更高的PH穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性(Monfardini et al., 1995)，而且支鏈結(jié)構(gòu)可能限制PEG蛋白結(jié)合物的分布容積(Kozlowski et al., 2001)。由于分枝狀PEGs增加了蛋白質(zhì)藥物與蛋白水解酶之間的位阻，因此，與線(xiàn)性PEG相比，分枝狀PEGs保護(hù)蛋白質(zhì)藥物免受消化的作用更強(qiáng)。(Monfardini et al., 1995)。　

Roche曾經(jīng)使用聚乙二醇化技術(shù)改進(jìn)α-干擾素等治療蛋白的藥物動(dòng)力學(xué)特性，當(dāng)時(shí)使用的是5KD小分子量的線(xiàn)性PEG。然而， α-干擾素在藥物動(dòng)力學(xué)上取得最大程度優(yōu)化的標(biāo)志是PEGASYS的合成成功。PEGASYS是一種聚乙二醇化的α-2a干擾素，包括二個(gè)含甲氧基的PEG鏈，每條鏈的平均分子量為20 KD，兩條鏈經(jīng)聚氨酯鍵與賴(lài)氨酸連接，一端與賴(lài)氨酸的ε- 氨基連接，另一端與賴(lài)氨酸的α- 氨基連接（圖2－２）。賴(lài)氨酸的羧基基團(tuán)則形成N-羥基琥珀酰亞胺酯，它可以與α-干擾素的游離氨基端反應(yīng)，形成穩(wěn)定的酰胺鍵 (Bailon et al., 2001)，從而產(chǎn)生了PEG干擾素α-2a（PEGASYS），是一種并非α-干擾素前體的新分子。

 

   圖2－2 40KD支鏈PEG的化學(xué)結(jié)構(gòu)

 

    PEG與干擾素分子結(jié)合的位點(diǎn)和特異性依賴(lài)于活性PEG的結(jié)構(gòu)和聚乙二醇化的反應(yīng)條件。反應(yīng)PH、活性PEG與蛋白的比例能對(duì)聚乙二醇化的程度以及產(chǎn)生的單一結(jié)合物的數(shù)量有影響（Katre, 1993）。與目標(biāo)分子結(jié)合的PEGs量也可影響結(jié)合物的生物學(xué)特性。

單一聚乙二醇化（一個(gè)PEG分子結(jié)合一個(gè)蛋白分子）比較能夠保存天然蛋白的生物學(xué)活性，如蛋白的多個(gè)結(jié)合位點(diǎn)分別與PEGs結(jié)合，則增加了活性部位的位阻干擾，導(dǎo)致蛋白活性的抑制或活性下降(Harris et al., 2001)。

α-2a干擾素分子中有12個(gè)氨基基團(tuán)（一個(gè)N末端加上１１個(gè)賴(lài)氨酸殘基）可用于聚乙二醇化。Roche公司以前曾使用小分子量線(xiàn)性PEG多聚物（分子質(zhì)量為５KD）與α-2a干擾素連接，發(fā)現(xiàn)聚乙二醇化位點(diǎn)在單個(gè)賴(lài)氨酸殘基上，形成11個(gè)單一聚乙二醇化的位置異構(gòu)體。沒(méi)有發(fā)現(xiàn)N-末端被修飾。PEG多聚物連接在11個(gè)位點(diǎn)上的任何一個(gè)，包括α-干擾素結(jié)合位點(diǎn)內(nèi)的兩個(gè)賴(lài)氨酸殘基，均不會(huì)降低α-干擾素的生物學(xué)活性(Monkarsh et al., 1997)。　

 

    并非所有α-2a干擾素分子上的聚乙二醇化位點(diǎn)都容易與40KD支鏈PEG結(jié)合，因?yàn)檫@種PEG的體積較大，呈分枝狀。Bailon及其同事（2001）的研究發(fā)現(xiàn)，40KD支鏈PEG僅可與α-2a干擾素分子中4個(gè)賴(lài)氨酸殘基中的一個(gè)連接，形成單一聚乙二醇化α-2a干擾素。因此，α-2a干擾素被聚乙二醇化的位點(diǎn)較少，其合成的聚乙二醇化α-2a干擾素（40KD）較為均一，而線(xiàn)性低分子量聚乙二醇化干擾素，如5KD聚乙二醇化α-2a干擾素異質(zhì)性較高。經(jīng)制備與純化后，PEGASYS包含至少95%的單一聚乙二醇化α-2a干擾素（40KD）（即95%PEGASYS不含未修飾蛋白，連接位點(diǎn)不超過(guò)2個(gè)，無(wú)副產(chǎn)品）。　　

據(jù)推測(cè)，聚乙二醇化可能干擾α干擾素與其受體結(jié)合。但PEGASYS較長(zhǎng)的循環(huán)半衰期和PEG的柔性使有足夠的機(jī)會(huì)與受體結(jié)合，發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)(Bailon et al., 2001)。PEGASYS與未修飾的干擾素相比具有更好的體內(nèi)抗腫瘤作用(Bailon et al., 2001)以及對(duì)慢性丙型肝炎患者有良好的臨床療效(Zeuzem et al., 2001;也可參見(jiàn)第3章)均支持PEGASYS能夠充分與其受體結(jié)合。

    PEG多聚物的大小（分子量）、循環(huán)半衰期和聚乙二醇化蛋白曲線(xiàn)下面積（AUC）之間存在直接的聯(lián)系(Reddy, 2000)。對(duì)PEG在溶液中的性質(zhì)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)每個(gè)環(huán)氧乙烷單位可與2到3個(gè)水分子(Kozlowski et al., 2001)結(jié)合。PEG的高度水合作用說(shuō)明PEG真正起效的分子量比其本身的分子量要大(Harris et al., 2001)。高度水合的PEG大大增加了PEG－蛋白結(jié)合物的體積，這樣也降低了通過(guò)腎臟的清除率。研究顯示，清除率與PEG的大小直接相關(guān)，PEG的分子越大，系統(tǒng)清除越慢，在體內(nèi)循環(huán)的時(shí)間延長(zhǎng)，有效作用濃度維持的時(shí)間也延長(zhǎng)。因此，在檢測(cè)聚乙二醇化蛋白在體內(nèi)的生物學(xué)活性時(shí)，可經(jīng)常發(fā)現(xiàn)PEG結(jié)合物分子量和其生物學(xué)活性之間呈正相關(guān)，分子量越大，其活性也隨之增加（圖2-3）。在體外，PEG分子大小與生物活性之間的關(guān)系則截然相反，呈負(fù)相關(guān)，聚乙二醇化復(fù)合物的生物活性因其與受體的結(jié)合減少而下降。

 

 

    圖2-3：聚乙二醇化蛋白在體內(nèi)與體外的作用比較（Delgado et al., 1992; Fung et al., 1997）。

不同分子量大小和分支結(jié)構(gòu)的PEGs具有不同的生物學(xué)特性，因此聚乙二醇化也可對(duì)干擾素的某些藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)造成影響。舉例來(lái)說(shuō)：

•由于是大分子量（40KD）、分枝狀的PEG多聚物，PEGASYS與未修飾的α-2a干擾素相比，給健康成人一次皮下注射后，系統(tǒng)清除率下降100倍(Algranati et al.,1999)，而12KD的線(xiàn)性peginterferon α-2b(PegIntron™)與未修飾的α-2b干擾素相比，僅下降10倍左右(Glue et al., 2000a)。PEGASYS比α- 2a干擾素的吸收率慢7倍以上(Xu et al., 1998)，而用12 KD PEG

修飾的α- 2b干擾素與未修飾的α-2b干擾素具有近似的吸收半衰期(Glue et al., 2000a)。

    •一次皮下注射后，PEGASYS末相血清半衰期比未修飾的干擾素增加了10倍(Xu et al., 1998)。5KD線(xiàn)性聚乙二醇化α-2a干擾素比未修飾的α-2a干擾素增加了2倍(Nieforth et al., 1996)，12KD線(xiàn)性聚乙二醇化α-2b干擾素比未修飾的α-2b干擾素增加了7倍。

     • PEGASYS在首劑量后72～96小時(shí)達(dá)到血清最高濃度(Modi et al., 2000a)（表2-2；圖2-4）；而12KD線(xiàn)性peginterferon α-2b 干擾素的血清最高濃度在首劑量后15～44小時(shí)出現(xiàn)(PegIntron™ US PI)。

     • 在用藥間隔期內(nèi)（1星期或168小時(shí)）PEGASYS血清濃度下降程度比12KD peginterferon α-2b慢。

     • PEGASYS180 µg用藥48周后，PEGASYS血清濃度峰/谷比值僅為1.5～2.0，說(shuō)明在168小時(shí)的用藥間隔期中，血清藥物濃度是非常穩(wěn)定的(Modi et al., 2000a)（圖2-1；表2-2）。12KD peginterferon α-2b 的峰/谷比值為100:1。

     •40KD PEG的分枝特性可能使得PEGASYS的分布容積相對(duì)較小(Harris et al., 2001)（表2-2）。而連接在α-2b干擾素分子上的12KD 線(xiàn)性PEG僅使分布容積從1.4 L/kg降到0.99 L/kg (Glue et al., 2000a)。

PEGASYS藥物動(dòng)力學(xué)上的改良對(duì)HCV病毒動(dòng)力學(xué)有很大影響，一周一次注射PEGASYS后，在7天的用藥間隔期內(nèi)，PEGASYS能對(duì)HCV發(fā)揮穩(wěn)定、持久的抑制作用，這可能是PEGASYS對(duì)慢性丙型肝炎患者具有良好療效的關(guān)鍵(Algranati et al., 1999; Zeuzem et al., 2001a)。相反，最近Buti及其同事發(fā)表的文章中指出，盡管12KD peginterferon α-2b與病毒唑聯(lián)合治療在治療的最初2天內(nèi)能抑制HCV復(fù)制，但是，72小時(shí)后病毒水平會(huì)出現(xiàn)反跳。

     表2-2：聚乙二醇化干擾素的藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性

    在健康的人群中，注射單劑量為180 µg PEGASYS后3～8小時(shí)，即可在血清中測(cè)到穩(wěn)定的濃度 (Algranati et al., 1999)。PEGASYS以穩(wěn)定的速率釋放到系統(tǒng)循環(huán)中，平均最大濃度(C_max) 為14.2 µg/L，到達(dá)平均最大濃度的時(shí)間（T_max）為78小時(shí)。正如早先報(bào)道的研究結(jié)果，PEGASYS血清濃度維持穩(wěn)定的時(shí)間比常規(guī)干擾素長(zhǎng)。PEGASYS經(jīng)皮下注射的吸收率為61%，傳統(tǒng)干擾素則為80%(Perry & Jarvis, 2001)。基于血液標(biāo)本的采集時(shí)間截至用藥后168小時(shí)的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)PEGASYS絕對(duì)生物利用度為60%。

注射180 µg PEGASYS一次，慢性丙型肝炎患者的血清最大濃度和到達(dá)最大濃度的時(shí)間（分別為15.4 mg/L和80小時(shí)）與健康人群近似(Modi et al., 2000a)。在這一組病例研究中，PEGASYS血清穩(wěn)態(tài)濃度在每周一次的治療進(jìn)行6～8周內(nèi)可達(dá)到，比單劑量注射后的穩(wěn)態(tài)濃度提高約2倍（圖2-4）(Perry & Jarvis, 2001)。一旦到達(dá)穩(wěn)態(tài)就不再有藥物積累。治療48周時(shí)的血清濃度與治療6～8周后到達(dá)的穩(wěn)態(tài)濃度相同。可以預(yù)見(jiàn)，在每周劑量180 µg、療程為48周的治療結(jié)束后4～6周，血清中的PEGASYS濃度將不會(huì)測(cè)到（即血清濃度≤0.1 µg/L）(Modi et al., 2000a)。

     PEGASYS的分布容積為4 L～16 L（人體血漿和細(xì)胞外液的容積）(Lamb & Martin, 2002; 表 2-2)，比未修飾的α干擾素低4倍(Harris et al., 2001)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示，靜脈注射后，PEGASYS在血液高度濃聚，并且主要被運(yùn)輸?shù)礁闻K，起著最大的效應(yīng)，少量分布至腎臟、骨髓和脾臟(Modi et al., 2000b)。相反，常規(guī)α干擾和小分子量的線(xiàn)性聚乙二醇化干擾素，如5KD聚乙二醇化α-2a干擾素，最初分布于全身，因此其分布容積較大，隨后聚集在主要代謝場(chǎng)所——腎臟 (Bohoslawec et al., 1986; Roche data on file)。

PEGASYS分布容積相對(duì)較低與PEGASYS給藥的效果有重要關(guān)聯(lián)。12KD Peginterferonα-2b的分布容積相對(duì)較大，并隨體重而變化，劑量需要根據(jù)體重來(lái)調(diào)整。PEGASYS的分布容積相對(duì)較小，加上藥物動(dòng)力學(xué)上的改良，為PEGASYS每周一次給藥，每次180 µg的劑量適合于所有患者提供了基礎(chǔ)(Lamb & Martin, 2002)。

    常規(guī)α干擾素主要的代謝途徑是腎臟代謝。然而，因PEGASYS分子量大又具有分枝結(jié)構(gòu)，與常規(guī)比，PEGASYS的腎臟清除減少。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，PEGASYS主要是通過(guò)肝臟代謝清除(Modi et al., 2000b)。

PEGASYS主要通過(guò)非特異性蛋白酶在肝臟中代謝，同時(shí)也可在血液和其他器官中代謝；其代謝產(chǎn)物通過(guò)腎臟從尿液中排出或從膽道排泄。PEGASYS在腎臟中的清除減少延長(zhǎng)了藥物在肝臟中的聚集時(shí)間，與常規(guī)α干擾素相比，PEGASYS的肝/血比例提高，提示PEGASYS針對(duì)肝臟的抗病毒作用更為有效(Modi et al., 2000b)。

干擾素的生物活性通常依靠測(cè)定血清中新蝶呤水平和2’,5’-OAS 血清活性而確定。2’,5’-OAS系統(tǒng)是被雙鏈RNA激活的內(nèi)源性抗病毒途徑。2’,5’-OAS途徑的誘導(dǎo)導(dǎo)致mRNA核酸內(nèi)切酶的活化，從而降解RNA，阻止病毒的復(fù)制。HCV感染自身可提高2’,5’-OAS水平，因此檢測(cè)2’,5’-OAS活性對(duì)于預(yù)測(cè)干擾素治療的長(zhǎng)期應(yīng)答無(wú)太大的價(jià)值(Solinas et al., 1993)。然而，這一途徑可作為干擾素抗病毒活性誘導(dǎo)的標(biāo)志(Merritt et al., 1985)。對(duì)92位健康人群進(jìn)行單劑量遞增研究，發(fā)現(xiàn)皮下注射PEGASYS和常規(guī)α干擾素后，在第一個(gè)3～6小時(shí)血清2’,5’-OAS濃度快速上升。達(dá)到峰濃度后，常規(guī)α干擾素組患者2’,5’-OAS最大濃度的下降比PEGASYS組更快。用PEGASYS后血清2’,5’-OAS達(dá)峰時(shí)間大約是48小時(shí)，而常規(guī)α干擾素是在用藥后24小時(shí)達(dá)到峰濃度。

    達(dá)到峰濃度后，在PEGASYS用藥的1周間隔期內(nèi)，2’,5’-OAS能繼續(xù)維持在接近平均峰濃度水平，這是PEGASYS能提供7天的抗病毒活性的基礎(chǔ)。通過(guò)觀察使用不同劑量PEGASYS后誘導(dǎo)的2’,5’-OAS水平的平臺(tái)期，發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)的2’,5’-OAS水平是可以達(dá)到飽和的。這些數(shù)據(jù)表明， α-2a干擾素經(jīng)40KD大小分枝PEG聚乙二醇化后，其生物活性不僅得到保持，而且與常規(guī)α-2a干擾素相比，PEGASYS在藥物動(dòng)力學(xué)上也得到了重要的改良(Xu et al., 1998)。這些結(jié)果為進(jìn)一步在慢性丙型肝炎患者中進(jìn)行PEGASYS療效的臨床研究提供了依據(jù)，并且有助于在確定PEGASYS劑量的II期臨床研究中確定PEGASYS劑量范圍。

    研究數(shù)據(jù)表明，應(yīng)用PEGASYS180 µg單次劑量后，其藥物動(dòng)力學(xué)在男、女性健康人群中沒(méi)有差異(Roche data on file)。

    老年被認(rèn)為是對(duì)常規(guī)α干擾素抗病毒應(yīng)答有著不利影響因素。因此，對(duì)老年患者必須發(fā)展比α干擾素更安全、更有效的方法。

24名健康男性接受單劑量PEGASYS180 µg注射后，所有參加者對(duì)PEGASYS吸收率是相等的，但老年參加者（>60歲）到達(dá)最大峰值濃度的時(shí)間T _max (116±36 小時(shí))比年輕者(18–25歲)的T _max(81±23小時(shí))延長(zhǎng)。PEGASYS的半衰期在老年人中是延長(zhǎng)的，然而很難推測(cè)是因?yàn)槲�收延遲而引起的。老年人維持PEGASYS有效作用濃度的時(shí)間有中等程度的增加（增加約35%），但兩組PEGASYS的峰濃度相似。在老年人中2’,5’-OAS誘導(dǎo)的程度和延續(xù)時(shí)間有所下降，但延長(zhǎng)的PEGASYS有效作用時(shí)間并未導(dǎo)致生物活性提高或帶來(lái)安全性問(wèn)題。根據(jù)PEGASYS有效作用時(shí)間、藥物療效和耐受性等方面的研究數(shù)據(jù)，不需要為老年患者（即60歲以上的患者）調(diào)整PEGASYS劑量(Martin et al., 2000a)。

    慢性丙型肝炎引起的肝硬化是治療上的一個(gè)難題。α干擾素治療的起始應(yīng)答率低導(dǎo)致持久生化學(xué)和病毒學(xué)的應(yīng)答低，提示需要更大劑量α干擾素或?qū)ふ腋�有效的治療方法�?lái)提高肝硬化患者的應(yīng)答率(Schalm et al., 1997)。

PEGASYS在慢性丙型肝炎伴肝硬化或纖維化患者中的藥物動(dòng)力學(xué)與不伴肝硬化或健康人群近似(Heathcote et al., 1999)。在伴或不伴肝硬化的慢性丙型肝炎患者的治療中，PEGASYS生物利用度的改良使療效得到提高，同時(shí)減少了治療中副作用。臨床試驗(yàn)顯示，PEGASYS對(duì)于治療伴有肝硬化的慢性丙型肝炎患者是有效的和安全的(Heathcote et al., 2000a; see Chapter 3)。

    已有的研究表明，腎功能損害對(duì)PEGASYS的吸收、分布和清除沒(méi)有影響。對(duì)23名腎功能正常(Cl _cr ≥100 mL/min)或有不同程度腎功能損傷(Cl _cr 20～100 mL/min)但尚未行透析治療的患者使用單一劑量PEGASYS 90 µg注射，結(jié)果顯示PEGASYS的藥物動(dòng)力學(xué)和肌酐清除率之間沒(méi)有明顯的相關(guān)性。在Cl_cr為20 mL/min～40 mL/min的患者，2’,5’-OAS誘導(dǎo)的程度和持續(xù)時(shí)間比清除率較高者有所減少。盡管這樣，腎功能損害(Cl _cr 20～100 mL/min)對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)的影響仍是很小的，不需要調(diào)整劑量。對(duì)尚不需要血液透析治療的腎功能受損患者仍可以使用180 µg劑量(Martin et al., 2000b)。

對(duì)24例接受透析治療的晚期腎病（ESRD）患者進(jìn)行開(kāi)放性、非隨機(jī)、并行分組、劑量遞增（皮下注射PEGASYS45 µg, 90 µg, 135 µg and 180 µg）臨床試驗(yàn)，以評(píng)價(jià)PEGASYS在晚期腎病（ESRD）患者中的藥物動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和安全性。研究結(jié)果顯示，皮下注射PEGASYS135 µg和180 µg均可達(dá)到有效濃度，對(duì)進(jìn)行透析治療的晚期腎病患者也是安全的(Lamb et al., 2001)。因此，對(duì)進(jìn)行透析治療的晚期腎病患者推薦使用PEGASYS135 µg的劑量。

    一些小樣本、多數(shù)為非對(duì)照的研究顯示，無(wú)論常規(guī)α干擾素是否與病毒唑聯(lián)合治療，其對(duì)兒童的療效與成人近似(Bunn et al., 2000)或好于成人(Jacobson et al., 2002; Suoglo et al., 2002)。但是，如同在成人中一樣，常規(guī)α干擾素的治療的持久病毒學(xué)應(yīng)答率較低，并且需要一周三次給藥，使用上極不方便。PEGASYS對(duì)小兒丙型肝炎治療可能更有效、更方便。目前，在兒童中進(jìn)行的、研究PEGASYS病毒動(dòng)力學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)和安全性的開(kāi)放、多中心的II期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成，進(jìn)一步研究也在計(jì)劃之中。

    α干擾素可通過(guò)降低肝臟微粒體內(nèi)細(xì)胞色素P450酶的活性而影響氧化代謝過(guò)程。對(duì)15名健康男性使用PEGASYS180 µg 皮下注射，每周一次，發(fā)現(xiàn)PEGASYS對(duì)細(xì)胞色素 P450同工酶CYP3A4, CYP2C9 或 CYP2C19的藥物代謝活性并無(wú)影響(Sy et al., 1999)。這些同工酶參與了口服避孕類(lèi)固醇制劑、羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑、鈣離子通道阻滯劑、蛋白酶抑制劑（如沙奎那韋）、華法林、美芬妥英、甲苯磺丁脲等的代謝。然而，在臨床上發(fā)現(xiàn)，PEGASYS與茶堿之間有相互作用，茶堿的AUC可增加約25%。AUC的增加提示使用PEGASYS可使CYP1A2介導(dǎo)的茶堿代謝降低（圖2-5）。當(dāng)需同時(shí)使用PEGASYS和茶堿治療時(shí)，要監(jiān)測(cè)茶堿的血清濃度，對(duì)茶堿的劑量要進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。因此同時(shí)使用主要由CYP1A2代謝的藥物時(shí)，要監(jiān)測(cè)這類(lèi)藥物的血濃度。目前正在進(jìn)行的PEGASYS與病毒唑聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)兩者在藥物動(dòng)力學(xué)上有相互作用（見(jiàn)第四章）。

    由于靜脈藥癮對(duì)HCV感染的傳播來(lái)說(shuō)是個(gè)重要的危險(xiǎn)因素，因此，在治療靜脈藥癮者HCV感染時(shí)，了解PEGASYS與其它合并用藥之間的相互作用非常重要。一般來(lái)說(shuō)，靜脈藥癮者在戒斷過(guò)程中需使用美沙酮維持治療。美沙酮等鴉片制劑會(huì)降低循環(huán)中干擾素水平，可能會(huì)干擾γ-干擾素刺激的體內(nèi)自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性。目前，一項(xiàng)開(kāi)放的、美沙酮維持治療對(duì)PEGASYS藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的影響的I期研究正在進(jìn)行之中。

美沙酮是同功酶CYP3A4的底物。最新的關(guān)于藥物相互作用的研究顯示，此同工酶不受PEGASYS的影響，也不影響PEGASYS (Sy et al., 1999)。因此，如果在PEGASYS和美沙酮合并用藥時(shí)發(fā)生了藥物間的相互作用，在研究相互作用發(fā)生機(jī)制時(shí)的原因，要考慮非CYP450代謝途徑被抑制或增強(qiáng)所致外的其他原因。

 

    圖2-5：多次皮下注射PEGASYS180 µg后的血清茶堿濃度。

 

的穩(wěn)定性有賴(lài)于PEG多聚物與蛋白之間的連接鍵的結(jié)構(gòu)。活化PEG多聚物可通過(guò)酯鍵、酰胺鍵、氨基甲酸酯鍵及氨基甲酸乙酯鍵與蛋白質(zhì)的氨基基團(tuán)連接。在水溶液和潮濕的凍干制劑中酯鍵易被水解。由于PEG和蛋白質(zhì)都有吸濕的傾向，故聚乙二醇化蛋白通常會(huì)發(fā)生水解。相反，酰胺鍵和氨基甲酸乙酯鍵在生理pH時(shí)不發(fā)生水解(Katre, 1993)。使用這類(lèi)鍵的PEG連接物在儲(chǔ)存中能保持穩(wěn)定。

用于合成PEGASYS的支鏈PEG多聚物是通過(guò)穩(wěn)定的酰胺鍵與α-2a干擾素賴(lài)氨酸殘基連接的。目前已經(jīng)得到近2年P(guān)EGASYS濃度為135µg/mL, 180 µg/mL或270 µg/mL的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)表明，密封的PEGASYS在5^oC條件下可穩(wěn)定地保存24個(gè)月以上。

PEGASYS被設(shè)計(jì)為可直接注射的水溶劑，其中包括苯甲醇、氯化鈉、三水醋酸鈉、冰醋酸、聚山梨酯80和注射用水。臨床上所用的制劑以每0.5 mL含180 µg或135 µg PEGASYS濃度分裝于小瓶中或預(yù)裝于注射器中。

    聚乙二醇化是一種通過(guò)連接無(wú)毒、無(wú)活性PEG分子以增強(qiáng)生物活性蛋白質(zhì)的藥理作用的成熟技術(shù)。PEG的大小與結(jié)構(gòu)、修飾過(guò)程是影響聚乙二醇化蛋白生物活性的因素。PEG分子量的增加可降低聚乙二醇化蛋白的體外生物活性，但在體內(nèi)則可增加聚乙二醇化蛋白的生物活性。最近，應(yīng)用新的聚乙二醇化技術(shù)使大分子40KD分枝狀PEG通過(guò)酰胺鍵與α-2a干擾素分子連接，合成了一種新的、非α干擾素前體的分子，即PEGASYS。PEGASYS與未修飾的α干擾素或小分子線(xiàn)性聚乙二醇化干擾素相比，其吸收穩(wěn)定，分布局限，清除率降低，血清半衰期延長(zhǎng)。因此，用PEGASYS皮下注射一次，其最大治療濃度可維持一周，發(fā)揮連續(xù)7天的抗病毒活性，故每周只需注射一次，使用方便。在應(yīng)用６～８?jìng)�(gè)周之后，PEGASYS的血清濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平，此后也不再有更多的藥物積聚。PEGASYS血清濃度的峰/谷比值較低，血清濃度波動(dòng)小，致使抗病毒作用增強(qiáng)，副作用降低。PEGASYS主要在血液和肝臟中濃聚，并且分布體積小，每周用藥一次，每次180 µg劑量即可滿(mǎn)足需要，給藥劑量不受體重影響。PEGASYS主要在肝臟中代謝，腎臟或肝臟功能損害對(duì)PEGASYS藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)影響不大。因此，這些患者采用PEGASYS治療時(shí)并不需要調(diào)整PEGASYS的劑量。PEGASYS的劑型為可直接使用的水溶液，其標(biāo)準(zhǔn)劑量為180 µg，每周一次，適合于所有患者群，無(wú)需考慮性別、年齡、體重、有無(wú)腎功能損害或肝硬化等因素。