PD-1抗體替雷利珠單抗一線治療晚期肺癌數(shù)據(jù)首次公布

肺癌是威脅腫瘤患者生存的頭號(hào)殺手，免疫治療為肺癌治療打開(kāi)了全新局面，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥物層出不窮，在本次的CSCO年會(huì)上，本研究的作者之一王志杰教授首次揭曉了206研究（創(chuàng)新PD-1抗體替雷利珠單抗治療中國(guó)晚期肺癌患者的II期研究）的結(jié)果，匯報(bào)了來(lái)自中國(guó)肺癌人群接受一線免疫聯(lián)合化療的療效及安全性數(shù)據(jù)。

BGB-A317-206研究的設(shè)計(jì)及在設(shè)計(jì)之初時(shí)分成四個(gè)隊(duì)列并選用不同聯(lián)合治療方案的考量?

替雷利珠單抗是國(guó)內(nèi)創(chuàng)新企業(yè)百濟(jì)神州一款在研的抗PD-1人源化單克隆抗體，亮點(diǎn)是對(duì)抗體的Fc段進(jìn)行改造，避免抗體介導(dǎo)的細(xì)胞吞噬作用（ADCP）效應(yīng)引起的T細(xì)胞的耗竭，與目前已獲批的PD-1抗體相比具有潛在的創(chuàng)新性。

眾多臨床數(shù)據(jù)可見(jiàn)，PD-1/PD-L1抑制劑單藥二線治療的療效是不盡人意的，客觀緩解率為20%左右。而這類(lèi)藥物一線單藥治療僅適用于部分PD-L1高表達(dá)的患者。由此可見(jiàn)，我們需要改變策略，如將免疫治療與化療等傳統(tǒng)治療方式聯(lián)合，在機(jī)制上能擴(kuò)大獲益的人群提高療效。

基于以上背景，在去年WCLC大會(huì)期間，我們討論并設(shè)計(jì)了BGB-A317-206研究，探討一線聯(lián)合治療方式的療效和安全性，為III期研究奠定基礎(chǔ)，為了惠及更多患者，我們覆蓋了三個(gè)肺癌類(lèi)型、4個(gè)隊(duì)列，分別為非鱗NSCLC隊(duì)列，鱗癌A和鱗癌B隊(duì)列，以及SCLC隊(duì)列。

如何解讀本研究的療效及安全性數(shù)據(jù)?對(duì)未來(lái)藥物研發(fā)及目前臨床治療的價(jià)值?

截至2018年6月5日，共54 例患者入組，51例患者接受了療效評(píng)估。所有隊(duì)列均觀察到良好的治療反應(yīng)，特別是鱗癌患者數(shù)據(jù)鼓舞人心，聯(lián)合紫杉醇方組確認(rèn)的ORR達(dá)到了80%，非鱗 NSCLC隊(duì)列，經(jīng)確認(rèn)的ORR 31.3%，待確認(rèn)ORR 25%； SCLC隊(duì)列，經(jīng)確認(rèn)ORR 47.1%，待確認(rèn)ORR 35.3%。

從安全性來(lái)看，該藥物表現(xiàn)與其他PD-1/PD-L1抑制劑表現(xiàn)類(lèi)似。不良反應(yīng)主要為輕、中度。68.5% 患者發(fā)生了免疫相關(guān)不良反應(yīng)，其中 ≥3級(jí)不良事件發(fā)生率僅有9.3%。

可見(jiàn)，替雷利珠單抗聯(lián)合化療顯示良好前景，兩個(gè)驗(yàn)證性的III期試驗(yàn)正在開(kāi)展。

免疫聯(lián)合治療是否是未來(lái)的研究方向?

對(duì)于免疫治療，未來(lái)的研究方向包括：1. 通過(guò)不同的biomarker篩選真正獲益人群以及因?yàn)榉N種原因不能進(jìn)行免疫治療的人群，無(wú)論是作為一線治療還是二線治療，無(wú)論單藥或聯(lián)合治療均應(yīng)有預(yù)測(cè)因子，且應(yīng)該為多種預(yù)測(cè)因子綜合考量。2.未來(lái)免疫治療可能成為一種廣譜的、基礎(chǔ)的治療，可以探討各種聯(lián)合治療方案以及更多人群的可能性，除了免疫治療與化療、抗血管生成治療，還可以與靶向治療、放療等聯(lián)合；另外一方面，EGFR突變患者TKI治療耐藥后沒(méi)有明確耐藥機(jī)制的患者也可能從免疫治療獲益，此外，接受輔助或新輔助治療的早期患者也可能是免疫治療的靶人群。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)制藥公司與外企的差距越來(lái)越小，甚至在某些方面已經(jīng)超越了外企，如執(zhí)行力、決策力。而且國(guó)內(nèi)企業(yè)的創(chuàng)新能力也讓我們刮目相看，很多在國(guó)外生物治療領(lǐng)域的佼佼者陸續(xù)回國(guó)創(chuàng)業(yè)或者加入國(guó)內(nèi)企業(yè)，他們有很好的研究背景和理念，很快帶動(dòng)了國(guó)內(nèi)企業(yè)走在富有創(chuàng)造性和開(kāi)拓精神的軌道中。

同時(shí)，我國(guó)CFDA及其他政府部門(mén)都鼓勵(lì)自主進(jìn)行新藥的研發(fā)和臨床研究。

鑒于上述天時(shí)地利人和條件的成熟，目前我國(guó)醫(yī)生和患者對(duì)于新藥的認(rèn)可度發(fā)生了翻天覆地的變化，這是我們和國(guó)內(nèi)企業(yè)合作中感到非常愉快的地方。期待借助免疫治療這個(gè)平臺(tái)，國(guó)內(nèi)企業(yè)，尤其百濟(jì)神州這樣的企業(yè)能夠立足中國(guó)，走向世界，為全世界提供更好的抗癌藥，為中國(guó)患者提供更好的抗癌藥。

BGB-A317-206研究介紹

研究背景：替雷利珠單抗是國(guó)內(nèi)創(chuàng)新企業(yè)百濟(jì)神州一款在研的人源化IgG4單克隆抗體，對(duì)PD-1具有高親和力和特異結(jié)合性。替雷利珠單抗對(duì)抗體的Fc段進(jìn)行改造，去除抗體與FcγR的結(jié)合能力，避免抗體介導(dǎo)的細(xì)胞吞噬作用（ADCP），與目前已獲批的PD-1抗體相比具有潛在的創(chuàng)新性。

研究設(shè)計(jì)：BGB-A317-206是一項(xiàng)國(guó)內(nèi)多中心多隊(duì)列II期臨床研究，評(píng)估BGB-A317聯(lián)合含鉑類(lèi)雙藥一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)的療效及安全性，至少有3名可評(píng)估患者完成21天安全性導(dǎo)入，如果安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)評(píng)估沒(méi)有新的意外安全信號(hào)，則進(jìn)入劑量擴(kuò)張期，主要研究終點(diǎn)：客觀緩解率（ORR）（圖1）。

圖1 研究設(shè)計(jì)

研究結(jié)果：所有54 例患者均接受了基線評(píng)估，51例患者接受了治療后療效評(píng)估。所有隊(duì)列均觀察到良好的治療應(yīng)，鱗癌組數(shù)據(jù)較為成熟，A隊(duì)列經(jīng)確證的ORR達(dá)到80% ，B隊(duì)列經(jīng)確證ORR達(dá)到66.7%；非鱗癌隊(duì)列及SCLC隊(duì)列尚有病例在療效確認(rèn)中，非鱗NSCLC隊(duì)列，經(jīng)確認(rèn)的ORR31.3%，待確認(rèn)ORR25%； SCLC隊(duì)列，經(jīng)確認(rèn)ORR47.1%，待確認(rèn)ORR35.3%（圖2）。有反應(yīng)患者表現(xiàn)為持續(xù)有效，截止2018年6月5日，35 (64.8%)名患者仍在接受治療中（圖3）。

不良反應(yīng)主要為輕、中度。共有37 名(68.5%) 患者發(fā)生了免疫相關(guān)不良反應(yīng)，其中≥3級(jí)不良事件發(fā)生率僅9.3%（5例），因不良反應(yīng)導(dǎo)致的治療終止率為5%(3例)。

圖2 ORR及腫瘤負(fù)荷變化

圖3 治療反應(yīng)與緩解持續(xù)時(shí)間

研究結(jié)論：早期的安全性和耐受性數(shù)據(jù)以及抗腫瘤活性支持替雷利珠單抗繼續(xù)在晚期肺癌中的治療探索。一項(xiàng)探索替雷利珠單抗單藥治療二三線肺癌的III期臨床試驗(yàn)(NCT03358875)已經(jīng)啟動(dòng)。另外III期探索替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期肺癌的試驗(yàn)也已經(jīng)啟動(dòng)(NCT03594747, NCT03663205)。

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