卵巢癌靶向新藥奧拉帕利納入CFDA優先審評審批程序

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　　2018年2月5日，阿斯利康中國與默沙東中國聯合宣布，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）將首個用于鉑敏感復發性卵巢癌的PARP抑制劑奧拉帕利片納入優先審評審批程序，將予以加速審批。

　　此次奧拉帕利片納入優先審評審批序，得益于國家食品藥品監督管理總局發布的《關于鼓勵藥品創新實行優先審評審批的意見》，通過加速審批臨床急需的新藥，讓創新藥物盡早惠及更多國內患者，也進一步彰顯了政府與相關機構推動藥品審批制度改革以及提升重大疾病治療水平的決心。日前奧拉帕利已在美國、日本獲得批準，此次進入優先審評，有望進一步縮短與歐美日的差距，填補卵巢癌近30年的治療空白，普惠國內鉑敏感復發卵巢癌女性患者。

　　卵巢癌初期癥狀不明顯且缺乏有效早期篩查手段，70%患者確診時已為晚期。過去30年，卵巢癌的治療以手術與化療為主，70%患者易復發，卵巢癌患者五年生存率僅為30%[ Angela Toss， et al. Biomed Res Int. 2015； 2015： 341723.]，是致死率最高的女性惡性腫瘤。1奧拉帕利是美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的首個口服多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑利用腫瘤DNA損傷反應的途徑缺陷，殺死癌細胞。

　　III期臨床研究SOLO-2試驗結果顯示，BRCA胚系突變鉑敏感復發卵巢癌患者接受奧拉帕尼片劑（300mg 每天兩次）治療，與安慰劑相比，PFS顯著延長。 該研究達到了主要研究終點：研究者評估PFS（中位PFS19.1個月vs 5.5個月）且毒副反應小，安全性高[ Ledermann JA. Ann Oncol. 2016 Apr；27 Suppl 1：i40-i44.]，[ EMA. CHMP summary of positive opinion for Lynparza. 24/10/2014]。研究 19（Study 19）首次證實PARP抑制劑對鉑敏感復發卵巢癌的療效，使PFS（無疾病進展時間）延長近2倍，進展或死亡風險下降65%；患者無疾病進展期和生存期時間顯著延長[ Ledermann J et al. N Engl J Med 2012；366：1382–]。

　　關于卵巢癌

　　卵巢癌初期癥狀不明顯，因而確診時通常已屬晚期，患者預后較差1。盡管治療和診斷技術已經有長足的發展，但是仍然有超過一半的患者確診時癌細胞已經轉移。

　　中國每年新發卵巢癌患者約52，100例，死亡22，500例。在婦科惡性腫瘤中，卵巢癌發病率僅次于宮頸癌和子宮內膜癌，位居第三位，約5/10萬，但5年生存率最低，僅為39%，5年復發率最高，達到70%[ Cancer Statistics in China， 2015] 。

　　在中國，約70%的卵巢癌患者確診時已是晚期5。過去三十年中，卵巢癌的治療方案一直缺乏新的進展，仍以手術和化療為主，巨大的未被滿足的臨床需求亟待解決。

　　關于SOLO-2試驗

　　SOLO-2是一項隨機、雙盲、多中心的III期臨床研究，旨在評估在鉑敏感復發性gBRCA突變的卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者中， 奧拉帕利對比安慰劑作為單藥維持治療的療效。該試驗是由歐洲婦科腫瘤試驗組織網絡（ENGOT）和國家卵巢癌調查研究組織（GINECO）合作開展的，隨機分組了295名記錄攜帶生殖系BRCA1或BRCA2突變的患者，且既往接受過至少二線含鉑化療方案后完全緩解或部分緩解。符合條件的患者隨機接受奧拉帕利（300mg片劑，每日兩次）或安慰劑（每日兩次）治療。

　　關于研究19

　　研究19是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心II期臨床研究，旨在評估在復發性高級別漿液性卵巢癌患者中，奧拉帕利對比安慰劑的療效和安全性。試驗將265名患者隨機分組，無論是否攜帶BRCA突變。患者需要此前至少完成二線含鉑化療，以及接受最近的治療方案后疾病暫時緩解。符合條件的患者隨機接受奧拉帕利單藥維持治療（400mg膠囊，每日兩次）或匹配劑量的安慰劑。

　　關于奧拉帕利

　　奧拉帕利是首個口服多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑，可能利用腫DNA損傷反應（DDR）的途徑缺陷，殺死癌細胞。相關體外研究已顯示，由奧拉帕利誘導的細胞毒性可能參與了PARP酶活性的抑制過程，并促進了PARP-DNA復合物的形成，最終導致DNA損傷與癌細胞的死亡。在卵巢癌疾病領域，奧拉帕利的出現打破了治療僵局。Study 19首次證實PARP抑制劑對鉑敏感復發卵巢癌的療效，使PFS（無疾病進展時間）延長近2倍，進展或死亡風險下降65%；患者無疾病進展期和生存期時間顯著延長。

　　阿斯利康與默沙東的腫瘤戰略合作

　　2017年7月27日，阿斯利康和默沙東公司宣布，在全球范圍內達成一項腫瘤領域戰略合作，雙方將共同對阿斯利康的全球首個領先的PARP抑制劑奧拉帕利，以及潛力新藥MEK抑制劑selumetinib就多個腫瘤適應癥進行臨床開發和商業化推廣。本次戰略合作是基于有越來越多的科學證據表明PARP及MEK抑制劑與PD-L1/PD-1抑制劑的聯合療法能治療多種類型的腫瘤。通過合作，雙方將共同開發并商業化奧拉帕利和selumetinib單藥治療及其他潛在藥物的聯合療法，并獨立開發并商業化進行奧拉帕利和selumetinib與各自公司的PD-1/PD-L1的聯合療法。

　　本文來源生物谷

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