一個對中國患者極其重要的肺癌新藥

　　摘要：

　　· 三代EGFR靶向藥物奧希替尼，全面優于化療。

　　· 對亞裔不吸煙女性患者效果尤其好。

　　· 對腦轉患者同樣有效。

　　· 使用必須配合基因測序。

　　（一）

　　上個月，音樂之都維也納，響起了熱烈掌聲。

　　這次，不是因為音樂，而是因為科學。在這里舉辦的世界肺癌大會上，公布了萬眾矚目的肺癌靶向藥物，奧希替尼的三期臨床試驗數據，結果令人振奮。

　　“奧希替尼”這個名字很多人不熟悉，但它有個如雷貫耳的小名：AZD9291!

　　這個藥還沒上市，就已經被廣大中國患者熟知多年。等著使用奧希替尼的患者，中國多，沒有之一。

　　為什么呢？

　　因為它是很多中國患者需要的第三代EGFR靶向藥物！

　　咱們先復習一下肺癌的分類：

　　肺癌=非小細胞肺癌（~85%）+小細胞肺癌（~15%）

　　非小細胞肺癌又可以按兩個系統分：

　　（按照細胞形態）非小細胞肺癌=腺癌+鱗癌+大細胞癌

　　（按照基因突變）非小細胞肺癌=EGFR突變+ALK突變+KRAS突變…

　　細胞形態和基因突變被結合在一起，才是比較完整的描述，比如EGFR突變肺腺癌，KRAS突變肺鱗癌，等等。

　　就像人有很多分類系統，人=高人+矮人；人=富人+窮人；人=帥人+丑人。結合起來才會有“高富帥”，“矮丑窮”。

　　奧希替尼是第三代EGFR靶向藥物，顧名思義，針對的是EGFR突變的肺癌患者。

　　很有意思的是，歐美肺癌患者中EGFR突變不到10%，而中國肺癌患者中卻有近30%，肺腺癌中更是高達50%以上！所以我常開玩笑，所有的EGFR靶向藥物，從一代到三代，都像是歐美藥廠專門給中國患者訂制的。

　　（二）

　　EGFR突變患者通常會先使用代EGFR靶向藥物，比如易瑞沙、特羅凱或者國產的凱美納。無論哪一個，開始效果都往往很不錯，但可惜，平均1年左右，大多數患者都會對一代靶向藥物產生耐藥性。如果腫瘤進展，就需要換藥了。

　　耐藥的出現，通常是因為癌細胞發生了變化，不同患者發生的變化是不同的。其中51%-63%有因為EGFR基因又產生了一個叫T790M的新突變（也是EGFR突變的一種）。這個突變，讓一代藥物無法再抑制突變蛋白，因而失效。

　　我們常把靶向藥物比作鑰匙，突變基因比作鎖。發生T790M突變后，相當于鎖換了，因此原來的鑰匙就沒用了。（下圖紅色的就是靶向藥，白色是突變的EGFR蛋白）

　　（感謝Bitcyte蔣浩博士供圖）

　　耐藥怎么辦呢？以往，耐藥后幾乎只能換成混合化療方案，但三代藥物奧希替尼的出現，給由于T790M新突變而耐藥的患者提供了更好的一個選擇。

　　它到底好在哪兒呢？請看這次公布的“奧希替尼 vs 化療”的三個回合數據：

　　回合，比中位無進展生存期。

　　奧希替尼10.1個月，化療4.4個月。奧希替尼勝！1：0!

　　第二回合，比客觀緩解率。

　　奧希替尼71%，化療31%。奧希替尼勝！2：0!

　　第三回合，比顯著副作用比例。

　　奧希替尼23%，化療47%。奧希替尼勝！3：0!

　　一句話，奧希替尼全面碾壓化療，不僅療效更好，副作用也更小。因此，理應成為T790M耐藥患者的。

　　一個對中國患者極其重要的肺癌新藥

　　這些數據是針對所有T790M突變患者而言的，如果對患者進一步細分，還有一些特別有趣的發現：

　　亞裔（含中國），比非亞裔患者受益大！

　　女性比男性患者受益大！

　　不吸煙比吸煙患者受益大！

　　加起來說明什么？

　　說明有T790M突變的患者，使用奧希替尼都會獲益，但它很可能對中國廣大不吸煙的女性肺癌患者幫助會更大！

　　（三）

　　奧希替尼是“精準醫療”的典型范例。

　　所有EGFR一代耐藥的人都應該用奧希替尼么？

　　不是的！

　　它有效的是針對T790M突變患者，這占耐藥患者的一大半。但對由于別的原因，比如cMET，或者HER2基因擴增而導致的耐藥，它效果并不好，極可能還不如化療，所以我不推薦盲試。

　　為了不浪費寶貴的時間和金錢，EGFR突變肺癌患者如果出現耐藥，必須做的件事兒就是：對新的腫瘤進行基因測序！

　　千萬注意，盡量要測耐藥后的腫瘤，而不是開始的腫瘤！

　　因為腫瘤在治療過程中是會不停變化的。現在的它，不一定是原來的它。

　　通過基因測序，如果確認T790M突變，那么肯定應該考慮奧希替尼。如果沒有T790M突變，用其它療法，或許效果更好。

　　怎么做基因檢測呢？

　　簡單來說，有兩種主要方式，一是檢測腫瘤組織（或胸水）樣品，二是檢測血液中的腫瘤DNA。前者是黃金標準，后者是近飛速發展的“無創基因檢測”。

　　目前來看，推薦的還是用腫瘤組織（或胸水）樣品測序。但如果由于種種原因無法取樣（比如是骨轉或者腦轉），那么液體活檢可以考慮。

　　這次的臨床試驗表明，腫瘤組織陽性患者，只有50%左右液體活檢也是陽性。所以，如果液體活檢是陽性，可以考慮使用奧希替尼，但如果是陰性，也不應該徹底放棄，而可以再嘗試組織活檢，以確定到底是否有T790M突變。

　　（四）

　　這次公布的數據還有一點讓很多醫生和患者特別興奮：

　　奧希替尼對腦轉移有效！

　　這太重要了！

　　因為EGFR突變肺癌患者，50%以上都會發生腦轉移，比沒有EGFR突變的患者高很多。而一代EGFR靶向藥物，絕大多數會被血腦屏障擋在外面，無法進入大腦。所以，一旦發生腦轉，治療效果就大打折扣，患者生活質量和生存時間都會受到很大影響。

　　以往，對這些患者沒有什么好辦法，通常只有放療這個選項。

　　但從動物實驗到早期臨床數據，大家都發現奧希替尼可以突破血腦屏障，所以大家一直很期待在大規模試驗中，它能對腦轉患者顯示療效。

　　很幸運，事實確實如此！

　　在這次參與臨床試驗的419位患者中，有144是腦轉移。化療組的中位無進展生存是4.4個月，而奧希替尼組延長到了8.5個月，和沒有腦轉移患者的效果幾乎一樣。這是以往藥物都沒有實現的。

　　一個對中國患者極其重要的肺癌新藥

　　值得一提的是，奧希替尼不僅可以縮小攜帶T790M耐藥突變的腦轉病灶，而且對還沒有耐藥的EGFR突變腦轉患者同樣有效。在另一個正在進行的代號為BLOOM的臨床試驗中，早期結果顯示，20位EGFR突變（無T790M突變）的軟腦膜轉移患者中，至少有7位情況出現顯著改善。

　　這說明，EGFR患者如果出現腦轉，無論是否有T790M突變，使用奧希替尼都很可能是比代靶向藥物更好的選擇。

　　（五）

　　毫無疑問，奧希替尼這次的數據很贊，肯定會改變EGFR突變肺腺癌的治療模式。奧希替尼目前已經在歐美和日本、加拿大、韓國、香港等地上市，在中國大陸也正在加速審批，希望能盡快惠及患者。

　　現在值得期待的是還沒公布的總生存率數據。這個因為需要更長時間的追蹤，往往會過1，2年才知道。腫瘤縮小固然好，但能真正顯著延長患者的總生存時間，才真配得上“神藥”的稱號。

　　參考文獻：

　　1： Mok TS, et al. Osimertinibor Platinum–Pemetrexed in EGFR T790M–Positive Lung Cancer. NEJM. 2016

　　2：Yu HA, Arcila ME,Rekhtman N, et al. Analysis of tumor specimens at the time of acquiredresistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancers.Clin Cancer Res. 2013;19:2240-2247.

　　3： Arcila ME, OxnardGR, Nafa K, et al. Rebiopsy of lung cancer patients with acquired resistance toEGFR inhibitors and enhanced detection of the T790M mutation using a lockednucleic acid-based assay. Clin Cancer Res. 2011;17:1169-1180.

　　來源：菠蘿因子

TAG：肺癌 AZD9291