世界疼痛治療藥物的研發現狀

    全球疼痛治療藥物市場是一個巨大的、多樣化的、日益增長的市場，2005年全世界治療疼痛的處方藥品銷售額約為200億美元。雖然這類藥品已經相對成熟，但是還是有許多創新產品處于開發階段，這些創新藥品在藥效、安全性和方便性等方面比現有藥品具有更大優勢。

 

    減少偏頭痛的發生

  

    據估計，西方國家大約有11%的成年人患有偏頭痛，這是一個最大的疼痛亞市場（表1）。曲坦類藥物是治療中度至重度偏頭痛的主流藥物，是5-羥色胺受體激動劑，靶向作用于顱內血管和感覺神經，這類藥物僅在美國一個國家就有15億美元的市場。葛蘭素史克公司以舒馬曲普坦(sumatriptan)控制了曲坦類藥物市場，該藥每年的銷售額大約為9億美元。通常建議非甾體抗炎藥(NSAIDs)與曲坦類藥物合用，因為2種藥物合用更有益。葛蘭素史克和波贊（GSK/Pozen）共同開發的Trexima，是舒馬普坦與萘普生復方制劑，由于Imitrex(舒馬普坦)到2007年即將成為可仿制藥品，因此該復方藥物的上市為品牌延續提供了便利和機會。Ⅲ期臨床數據顯示，Trexima復方制劑優于其中單一成分。但是，該藥于6月份收到FDA可批準信，要求提供額外的安全性數據，這將使該藥上市時間延遲至2009年或更晚。

 

  表1：疼痛藥物亞類市場規模

    亞類 市場規模(億美元)

    偏頭痛 30

    癌性疼痛 19

    術后疼痛 12

    后背痛 7.25

    骨關節疼痛 4

 

  表2：曲普坦類藥物美國處方量份額

    英文商品名(通用名)  中文通用名  生產廠家  處方量份額

    Imitrex (sumatriptan succinate), 舒馬曲普坦 GSK 51%

    ZOMIG (zolmitriptan). 佐米曲普坦 阿斯利康 11%

    Maxalt (rizatriptan) 利扎曲普坦 默克 16%

    RELPAX (eletriptan HBr). 氫溴酸依來曲普坦 輝瑞 14%

    Amerge(Naratriptan) 納拉曲坦 GSK 3%

    Axert (almotriptan) 阿莫曲普坦 強生 3%

    Frova (frovatriptan) 夫羅曲坦 Endo 2%

 

    治療突發性疼痛的新型釋藥系統

 

    患有慢性疼痛并需要另外服用阿片制劑來維持的病人，通常要經受難以忍受的劇烈疼痛。雖然短效口服阿片制劑是有效的，但是藥物到達全身循環需要經過30-45分鐘，其藥效通過肝臟的首過效應會被降低。因此各公司正在研發阿片類藥物的新型釋藥系統，以便更快緩解疼痛的發作。Actiq（檸檬酸芬太尼）是一個成功的產品，該藥于 1998年獲得批準，用于治療癌癥病人的難以忍受的疼痛（突發性疼痛）。Actiq的年銷售額超過4億美元。這種棒棒糖樣的芬太尼口服制劑，在口中緩慢溶解，可被直接吸收，10-15分鐘可控制疼痛。盡管Cephalon公司繼續銷售Actiq，其后續產品Fentora將在止痛藥市場擁有很好的競爭力，Fentora是芬太尼泡騰片， 5-10分鐘起效，專利保護期至2020年。Actiq的銷售許可證已授予Barr公司，其仿制品種于2006年9月底上市。Fentora可以在口腔黏膜處溶解并透過口腔黏膜進入血液循環。Fentora正在投放市場，用于治療癌癥突發性疼痛，Fentora更廣泛的適應癥如背部疼痛和神經疼痛，也有可能獲得批準，隨著時間的推移，Fentora的銷售額有可能達到7.5億美元。

 

   表3：快速作用芬太尼產品

     商品名 開發公司 開發階段

     Actiq  Cephalon 已上市

     Fentora  Cephalon 已上市

     Rapinyl  Endo Pharmaceuticals III期臨床

     BEMA  Fentanyl BioDelivery Sciences III期臨床

     AeroLEF  YM Biosciences II期臨床

     Fentanyl  TAIFUN LAB International II期臨床

 

     創造性地阻止藥物濫用

 

     處方藥濫用是一個重要的健康和社會問題，苯二氮卓類和阿片類藥物在美國被認為是兩類最常被濫用的藥物，并且呈上升趨勢。幾種不易被濫用的口服阿片類藥物制劑正在Ⅲ期臨床試驗中。Kadian NT（Alpharma公司產品）是硫酸嗎啡緩釋膠囊，膠囊的核心為納曲酮—一種阿片受體抑制劑。該藥被服用后，嗎啡在24小時中平穩釋放，而納曲酮則保持潛伏狀態。然而，如果壓碎膠囊試圖一下提取出全部劑量的嗎啡，納曲酮就會從膠囊核心釋放出來抵消嗎啡的作用。Oxytrex（疼痛治療藥物）也使用了類似Kadian NT的設計，其活性物質為羥考酮。King制藥公司的疼痛治療藥物Remoxy，是一種持續釋放的羥考酮口服凝膠膠囊，采用了一種不同的方法：使膠囊具有抗壓和抗溶解作用，因此無法突然間提取出全部劑量的羥考酮。新河制藥公司的NRP-290，目前在I/II期臨床試驗中，這是一個賴氨酸修飾的阿片前體藥物，經生物轉化后具有活性，這種前體藥物只有在胃腸道中經酶分解才會被激活，靜脈給藥和鼻內給藥均不發生轉變。另外，酶分解步驟減低了生理有效濃度的攝入量，減少了用藥過量的發生率，這一戰略被稱為“有條件的生物可逆性”。到2008年，第一個防止藥物濫用的口服阿片制劑可能上市。雖然不希望FDA規定在這些藥物的標簽中明確提出減少藥物濫用要求，但是有關藥物濫用的研究數據應列入各藥的標簽中，這樣可以對這一市場進行適當的細分。

 

    表4：開發中的不易被濫用的阿片類藥物

      商品名 通用名 開發公司 開發階段

     Oxytrex Oxycodone IR + naltrexone Pain Therapeutics Phase III

     Remoxy Oxycodone ER King Pharmaceuticals/ Pain Therapeutics III期臨床

     Kadian NT Morphine sulphate ER + naltrexone Alpharma III期臨床

     OxyADF Oxycodone IR Acura Pharmaceuticals II期臨床

     NRP-290 Hydrocodone prodrug New River Pharmaceuticals I/II期臨床

     ELI-216 Oxycodone ER + naltrexone Elite Pharmaceuticals I期臨床

     ER：延遲釋放型；IR：快速釋放型

 

     改善阿片類藥物的副作用

 

     阿片類藥物的一個常見的副作用是便秘，據報道，短期和長期用藥患者的發病率分別為10–30%和40–75%。除了感覺不適以外，患者還會出現一些后遺癥，如反流病、嘔吐以及糞便引起的阻塞。在美國，每年要開出2.4億個阿片制劑的處方，其中大約20%為患者長期使用。如此計算，阿片類藥物引起的腸功能障礙是一個相當大的市場，這類治療藥物范圍廣泛，銷售額可能達到4億美元。腸激動劑和腸松弛劑的治療效果通常并不令人滿意，因為這類藥物不能從根本上治療阿片類藥物引起的腸道停止蠕動。而甲基納曲酮(MNTX、Progenics/Wyeth公司)和Entereg（alvimopan，Adolor/GSK公司）是外周阿片受體拮抗劑，就象“魔法子彈”，具有治療阿片類藥物引起的腸功能障礙的作用。它們通過阻斷胃腸道而非中樞神經系統中 -阿片受體的激活，改善了腸道的不適反應，同時不影響中樞麻醉作用。最先開發的MNTX是皮下注射制劑，該藥將于2007年初申報，用于惡性疾病患者，這些患者生存期不到6個月，更容易依賴大劑量的阿片制劑。MNTX口服制劑可能在2009年上市，比Entereg口服制劑大約晚一年，用于治療長期服用阿片制劑引起的副作用。Entereg口服制劑上市時間可能會更早，不過，FDA已于2006年11月9日批準Entereg口服制劑用于治療術后腸阻梗，即腹部手術后，腸暫時停止蠕動的綜合癥。

 

    

    近期的調查顯示：在美國，大約有9%的成年人，即2600萬到2700萬人患有中度至重度疼痛，大約57%的成年人近年曾經患有慢性或復發性疼痛。這些數字未來有望顯著增加，因為美國人口整體年齡會增加，到2015年美國35歲以上人口數量有望增加≥25%。