多發性硬化的發病機理

 

一、免疫因素：

    如果病毒感染確是MS最初的致病原因,那么一些繼發因素在后期的生活中一定發揮某種作用以激活神經系統病變或引起惡化。最流行的觀點認為這種繼發機制是以攻擊髓鞘的某些成分、嚴重時破壞包括軸索在內的所有神經纖維組織為特點自身免疫反應。有數種理論支持這一觀點。例如,發現MS病損與播散性腦脊髓炎病損特點雷同,而后者幾乎肯定是遲發性過敏性自身免疫疾病;已在MS患者血清和腦脊液中發現針對髓鞘蛋白,如堿性髓鞘蛋白(MBP)的特異抗體。這些抗體在T細胞參與下,作用于堿性髓鞘蛋白(MBP)和其它完整的髓鞘磷脂蛋白;這些抗體活性隨疾病活動而增加。另外,堿性髓鞘蛋白(MBP)與腮腺炎病毒抗體有交叉作用。易感人群的病毒感染是MS最初過程,這一學說比慢病毒持續存在的理論更有說服力。體液和細胞因子如何導致MS斑塊還不清楚。體液免疫參與的證據是在大多數患者CSF中存在寡克隆免疫球蛋白,后者是腦脊液中B-淋巴細胞的產物。將MS患者(和正常人對照)的血清加入新出生小白鼠神經組織培養物中,在補體的參與下,可以破壞培養神經組織的髓鞘磷脂,能夠抑制髓鞘的再生和阻斷軸索的傳導。有人報道90%的MS患者血清中有抗少突膠質細胞抗體,但也有人報道該抗體陽性率很低。至于細胞因子,近年來的研究主要集中在T-淋巴細胞的病理作用上。T-細胞即可作為體液免疫反應的增強因子(輔助T細胞),又可作為抑制因子(抑制T細胞),抑制B淋巴細胞產生免疫球蛋白。在MS斑及周圍的小靜脈(血管周圍袖套)可見大量輔助T淋巴細胞(CD+4)。現已經證明,T淋巴細胞受體可能識別巨噬細胞和星形細胞表面類分子(主要有組織相容性復合物或MHC)和抗原的結合物.這種相互作用可使T細胞增殖,激活細胞免疫連鎖反應,包括激活B細胞、巨噬細胞和分泌殺傷因子(其一是β-干擾素,另一個是γ-干擾素)。這些細胞免疫反應伴隨血腦屏障的破壞,如果反應足夠強,可破壞少突膠質細胞和髓鞘。這些發現強烈支持T細胞介導的自身免疫炎性反應是MS病理基礎,也是持久性炎癥存在的機制。最初認為,血液中抑制T淋巴細胞的降低造成的臨床的復發,后來證明兩者有一致性。然而,T細胞降低,無論是輔助還是抑制T淋巴細胞,或者增加輔助/抑制的比例,好像都與MS患者臨床加劇有關。Johnson提出,病毒感染所致的神經系統自身免疫反應與CNS細胞異常表達自身抗原有關。他發現幾種不同的病毒(麻疹、風疹、水痘)能夠導致T細胞針對堿性髓磷脂蛋白的自身免疫反應。這意味著T細胞識別病毒和髓鞘上可識別的結構。一旦在兒童期這一自身免疫反應被某種病毒所觸發,以后可被任何一種常見的病毒再激活。這在較高的南北緯度區域更顯著。這種分子的相似性(病毒與CNS髓鞘或少突膠質細胞具有同樣的抗原)是數種疾病的發病機制,如風濕熱和格林巴利綜合征,在理論上倍受重視。總之,造成MS產生的免疫機制還沒有徹底弄清,最重要的是尚無一種自身免疫抗原得以識別。對一些基礎的問題,如炎性細胞活動(某種輔助T細胞和抑制T細胞)如何造成病損的確切機制,是否少突膠質細胞本身或它的突觸是最初的免疫靶點,目前尚無答案。總之,多發性硬化是一種自身免疫性病已達共識。其患者有特殊的HLA分型,硬化斑塊區有淋巴細胞浸潤,免疫熒光檢查有IgG沉著。大約10%的患者合并有葡萄膜炎,有些患者還可能合并其他自身免疫疾病。MS患者CSF中可見測出髓鞘堿性蛋白抗體,其外周血對腦組織抗原有特異性細胞免疫應答。用純化的髓鞘堿性蛋白主動免疫實驗動物可以得到實驗性自身免疫性腦脊髓炎的模型,用特異的T淋巴細胞可致實驗性自身免疫性腦脊髓炎的被動轉移。

二、遺傳因素：

    MS具有家族傾向性。約有15%的MS患者至少有一位親屬患病,在患者同胞中的復發率最高(5%)。約20%的先證者有至少一位患病親屬,其中患者同胞的危險性最高。有關遺傳學方面的資料主要來自對雙胞胎的研究。有人報道在35對單卵雙胎,證實MS診斷的有12(34%)對,49對雙卵雙胎中僅有2對(4%)。有兩對臨床正常的單卵雙胎,MRI顯示有病灶。在有一個以上成員患病的家族中,未發現一定的遺傳方式。多數情況把某一種疾病在同一家族中發病率高視為具有遺傳性,但有時可能僅反映同一家族的數個成員,在同樣的條件下暴露于某種共同的環境因素。現發現一些組織相關抗原(HLA)在MS患者中多見,這提示遺傳因素在MS的致病作用。關系較為密切的是6號染色體上的DR位點。HLA抗原在MS時大量存在(HLA-DR2以及少見的HLA-DR3、HLA-B7和HLA-A3)被認為是MS易感基因的標志。如一個體攜帶這些抗原之一,其MS的易患率增加3～5倍。這些抗原已被證明與MS的發病有關,但其確切的作用尚了解甚少。

三、B細胞和自身抗體在MS中的作用

    B細胞激活的Th1細胞能分泌多種促炎性細胞因子，Th2細胞可促進抗體產生，在EAE模型中發現Th1/Th2比例嚴重失衡。免疫耐受的B細胞可產生多種自身抗體，導致組織損害。這些自身抗體包括前體少突膠質細胞蛋白；腦干可溶性凝集素；熱休克蛋白-60；蛋白脂質蛋白；人醇醛基轉移酶。其中MOG是唯一能引起T細胞反應和自身抗體的自身抗原。通過激活自然殺傷細胞、巨噬細胞的Fc受體釋放炎性介質；髓鞘的條理作用以及膜攻擊復合體的形成。

四、感染因素

    MS在自身免疫過程中選擇性的損害少突膠質細胞，導致中樞神經系統白質進行性的脫髓鞘。人醇醛基轉移酶選擇性表達于少突膠質細胞，它與脂質的大量產生密切相關，是組成髓鞘的基本成分，易于遭受氧自由基損害。MS患者血清和腦脊液中均有TAL-H抗體表達。Maria Esposite等[1]發現TAL－H表們與EB病毒和I型單純皰疹病毒有一定的交叉性，提示在MS的發病中分子模擬機制的存在，病毒感染后可激發MS的發生。