如何區分多發性硬化與視神經脊髓炎

來源：百濟藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2014/11/17 17:21:00

　　中樞神經系統 (central nervous system，CNS) 炎性脫髓鞘病指一類免疫介導的髓鞘脫失為主的疾病。最常見的是多發性硬化 (multiple sclerosis，MS) 與視神經脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)。近年來認為亞洲人群 NMO 的發病更多于 MS，兩者在發病機制、病理損傷及臨床治療上都有所不同，因此，掌握兩者的發病機制及臨床治療的異同點及研究進展，對指導臨床實際工作將有重要意義。

　　一、MS 與 NMO 發病病理機制與臨床特點的異同

　　NMO 又稱 Devic 病，是 CNS - 種以視神經和（或）脊髓損傷為主的炎性脫髓鞘疾病。既往認為 NMO 是 MS 的一種特異亞型，但隨著針對水通道蛋白 4(aquaporin-4，AQP4) 的自身抗體 NMO-IgG 的發現，表明 NMO 是獨立于 MS 之外的一類炎性脫髓鞘疾病，有其自身的病理學發病機制及臨床影像學特點，其診斷標準也不斷更新。

　　NMO 急性或亞急性起病，視神經炎常導致視力下降或失明，可見視乳頭水腫，相當一部分患者復發緩解中視力視野不能恢復正常；脊髓炎病變可呈部分或橫貫性的損傷，范圍較廣泛，且縱向長度一般超過 3 個脊髓節段，可引起肢體癱瘓、感覺障礙或共濟失調。此外，還可出現膈肌痙攣、括約肌功能障礙、自主神經功能紊亂和痛性肌陣攣。累及腦干則可引起相應顱神經核團受累表現，有的可以頑固性呃逆起病，容易首次或被誤診為胃腸道疾病。應當注意的是有些 NMO 患者視神經或脊髓癥狀可單獨出現，以后再間隔若干時間出現另一癥狀的受累。如李長青發報道 1 例從視神經病變到出現脊髓損傷時間間隔長達 37 年之久的患者，比國外最長報道的間隔 24 年還要長。劉建國等研究發現 NMO 也可有大腦的病灶出現，且達到 59.4%，與 Bichuetti 的 68.3% 相接近，且大腦的好發部位依次為腦干、側腦室周圍、皮質下白質。但 NMO 的大腦影像學并不符合 2005 年 McDonald 的 MS 影像診斷標準。

　　因此，當患者雙眼同時發生視神經炎，病程超過 1 個月且視神經受損嚴重，造成視力持久性損害及伴有視網膜出血時，需警惕 NMO 的可能。對于有單一視神經或脊髓受累時，一定要進行頭顱、視神經和（或）脊髓 MRI 檢查，注意臨床隨訪，并檢查血清 AQP4 抗體，避免發生誤診和漏診。近年來越來越多的學者達成共識將 NMO 擴展為視神經脊髓炎譜系疾病 (NMO spectrum disorders，NMOSD)，后者包括 NMO、NMO 限定型（僅累及脊髓的橫貫性脊髓炎或僅累及視神經的視神經炎）、亞洲視神經脊髓型 MS、伴有系統性自身免疫性疾病的視神經炎或長節段脊髓炎以及伴有 NMO 特征性腦部病灶（下丘腦、胼胝體、腦室旁或腦干）的視神經炎或脊髓炎。這些概念的補充有助于全面掌握 NMO 及其相關譜系疾病的臨床特點。

　　NMO 主要致病機制為自身反應性抗 AQP4 抗體引起的補體激活系統，導致炎性脫髓鞘病變、壞死及血管透明樣變性。AQP4 主要分布在視神經、脊髓和下丘腦，在與毛細血管、軟腦膜直接接觸的星形膠質細胞及其終足上表達最豐富，尤其在軟膜下、室膜下及下丘腦區域分布廣泛，而在神經元和少突膠質細胞中并無表達，這就論證了 NMO 腦內病灶分布的影像學特點。近期研究表明 Th17 細胞（T 細胞的一種能分泌白細胞介素 -17 的細胞亞型）特異性針對 AQP4，能破壞血腦屏障，致使抗 AQP4 自身抗體和激活的補體透過血腦屏障聚集在病灶多核細胞聚集處，與發病相關。病理上，NMO 病灶既累及白質也累及灰質，活動性病灶可見血管周圍免疫復合物、補體沉積及顯著的嗜酸性粒細胞和嗜中性粒細胞浸潤。炎癥反應可持續數月最終造成組織萎縮。

　　MS 是一種原因不明的 CNS 慢性炎癥導致的多灶性脫髓鞘病，病變累及灰白質。脫髓鞘、軸索變性、瘢痕形成（硬結）是非活動性 MS 病灶的特征。MS 病變多累及 U 型纖維 (U-fibers)，故病變多位于腦室周圍皮質下白質，亦可累及視神經和視交叉（但很少影響視束），表現為單眼或雙眼視力下降或視野缺損，視誘發電位(VEP) 異常，可見視乳頭輕度水腫，但與 NMO 不同，MS 發作后多數患者視力視野基本恢復，眼底檢查多數可恢復或病變較輕，而 NMO 眼底視乳頭萎縮嚴重，視力受損嚴重。不像 NMO，MS 的脊髓病灶節段多小于 2 個脊髓節段，病灶往往偏于脊髓的一側，脊髓也很少有水腫及增粗的表現。

　　值得一提的是 MS 患者中也存在周圍神經損傷和慢性炎性脫髓鞘性多發性神經根神經病 (CIDP)，這可能與 CNS 和周圍神經系統(PNS) 的共同抗原相關，如髓鞘堿性蛋白 (MBP) 和髓鞘素結合糖蛋白 (MAG) 就可能是 MS 和 CIDP 的共存抗原。雖然 CNS 和 PNS 有共同抗原，但 MS 和 CIDP 并未同時發生，大多數周圍神經損傷發生在 MS 病程 10 年以上，這可能是因為 T 細胞特異性反應逐漸從 CNS 抗原過渡到 PNS 抗原。與 NMO 相比，MS 病灶內雖也有補體激活，但程度不及 NMO，且 MS 病灶內免疫球蛋白和補體主要沉積在髓鞘脫失區及病灶邊緣的巨噬細胞和少突膠質細胞上，而不是血管周圍。MS 病灶內幾乎不出現嗜酸性粒細胞和嗜中性粒細胞浸潤。NMO 以 B 淋巴細胞浸潤為主，而 MS 以 T 淋巴細胞浸潤的細胞免疫為主，不同種類的白細胞亞型參與 MS 病理過程也是當今研究的熱點。最近研究發現 B 細胞、漿細胞和 MS 自身抗體在發病機制中也起重要作用，不應忽視 MS 中 B 細胞的免疫應答參與。

　　二、掌握 NMO 與 MS 藥物治療的異同點

　　對于發病機制的研究不僅可以研究出新的治療方案，也可以通過生物標記的識別來評估疾病的進展，從而更好地指導疾病治療。在 CNS 脫髓鞘病急性期均可首選糖皮質激素，目的是阻止疾病的進展，后期主要是采取疾病修正治療 (DMT) 以減少復發和致殘。MS 急性期的糖皮質激素治療首選甲潑尼龍。在糖皮質激素減量過程中若出現病情復發或加重，可再次使用沖擊治療。靜脈注射免疫球蛋白 (IVIG) 對 MS 的總體療效仍不明確，血漿置換 (PLEX) 對 MS 的療效并不肯定。IVIG 及 PLEX - 般不作為急性期的常規治療，僅在急性重癥 MS 患者或其他方法無效時作為備選治療手段。

　　在使用上述藥物無效的情況下，可審慎應用免疫抑制劑，常用的有硫唑嘌呤和環磷酰胺。硫唑嘌呤長期口服，可能會減少 MS 患者復發，但對延緩殘疾進展無效，使用該藥應注意密切監測血白細胞計數變化。有報道環磷酰胺可減輕 MS 癥狀，但不能改變進展型 MS 的病程，較年輕的進展型 MS 使用環磷酰胺沖擊強化治療有效。IFN-3 是目前針對 RRMS 預防復發的治療藥物。IFN-β治療 MS 主要機制在于其 DMT 作用，而非抗病毒作用。IFN-β通過與干擾素敏感反應元件 (ISRE) 位點結合，從而激活上百基因以緩解 MS。IFN-p 還能誘導產生抗炎因子 IL4 和 IL-10，降低前致炎因子 IL-17、骨橋蛋白、IFN-γ和腫瘤壞死因子α（TNF-a）的水平。16 年隨機對照研究表明與初始安慰劑治療相比，IFN-β能顯著降低 MS 患者的死亡風險。

　　對于臨床孤立綜合征 (CIS) 的治療以阻止或延緩其向 MS 發展。而對原發進展型 MS，并未發現 IFN-β能延緩進展和減輕致殘。IFN-β未來的發展趨勢是聚乙二醇 IFN-β( PEG-IFN-β），可增加藥物穩定性、可溶性及半衰期，從而延長藥物使用間隔。在藥物三期臨床實驗中發現 PEG-IFN-β相對于安慰劑能有效降低年復友率，減少顱內新發病灶。最近阿倫單抗作為一種新的單克隆抗體被研發，它可以直接抑制淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞和胸腺細胞表面的 CD52。在 CAMMS223 研究中二期臨床實驗表明阿倫單抗在延緩 RRMS 復發、降低致殘率及防止腦萎縮方面均優于 IFN-β，它還能降低 71% 的風險。但該藥物能引起輕中度感染、甲狀腺功能紊亂及免疫性血小板減少癥 (ITP)，故該藥物仍未被批準進入臨床治療。

　　關于 NMO 治療方法有限，預后較差，但最近十年在病因學研究基礎上研究的免疫療法（免疫抑制劑、細胞毒素制劑和生物制劑）可有效抑制 NMO 的細胞及體液免疫，或通過血漿置換去除外周血液循環中的致炎因子，從而控制 NMO 發展，這些治療方案是非特異性的針對整體免疫系統的。NMO 免疫治療分為兩部分：一部分是急性期的緩解治療，目的是減輕急性期炎癥反應程度，早期有效的治療能夠使病變發展得到控制，獲得良好預后。糖皮質激素和 PLEX 是急性期最常用的治療方案。糖皮質激素治療常選用甲潑尼龍 lg/d 或氟美松 0.2 g/d，靜脈滴注連用 Sd，之后改為口服潑尼松 60~100 mg/d。小劑量潑尼松（5—15 mg/d 或隔日）可以有效控制癥狀，但嘗試性減量時，往往無效。若糖皮質激素治療 3—4 d 無明顯療效可使用 PLEX，隔天使用 1 次，每次血漿置換量為血漿容量的 1.5 倍，治療 2 周為 1 個療程，大部分患者在 4～6 個療程后會有很大改善。若患者對糖皮質激素及 PLEX 反應較差，可加用細胞毒性藥物，如環磷酰胺。

　　NMO 治療另一部分是 DMT，目的在于阻止疾病復發。大多數 NMO 患者均存在復發緩解現象，目前還沒有隨機雙盲實驗證實上述治療措施能夠阻止疾病復發。免疫抑制劑能夠抑制 T 細胞和 B 細胞功能從而阻止疾病復發，可作為糖皮質激素治療的延續治療。硫唑嘌呤主要抑制 T 細胞功能，作為治療 NMO 的主要免疫抑制劑。大樣本的回顧性研究表明硫唑嘌呤能降低 76% 患者的復發，并改善或穩定 40% 患者的神經功能障礙。硫唑嘌呤通常在使用激素過程中或激素之后立即開始治療，開始使用劑量為 50 mg/d，之后逐漸加量至耐受劑量 2～3 mg．kg-1．d-l (200—300 mg/d)，若劑量低于 2 mg．kg-1．d-l 則對疾病無明顯效果。嗎替麥考酚酯是另外一種常用的免疫抑制劑，可抑制 T、B 細胞增殖。

　　有回顧性研究表明嗎替麥考酚酯能降低 71% 患者的復發，提高 91% 患者 28 個月生存中位數。還有一些小樣本調查研究發現間斷的血漿置換也能有效阻止 NMO 復發，在免疫抑制劑治療失敗或不良反應極大的情況下血漿置換能夠替代免疫抑制劑進行治療，通常根據經驗建議 2~3 個月進行一次血漿置換以延緩疾病復發。利妥昔單抗 (Rituximab) 是抗 B 細胞單克隆抗體（抗 CD20），與 B 淋巴細胞上的 CD20 特異性結合，從而引起 B 細胞溶解。回顧性研究表明利妥昔單抗能有效降低 80%~90% NMO 患者的復發及改善神經功能障礙。可根據患者對該藥物的反應周期性靜脈使用該藥。依庫麗單抗 (Eculizumab) 是針對補體蛋白 C5 的單克隆抗體，能夠阻止補體級聯反應、炎細胞聚集和膜攻擊復合物的形成。2013 年 Pittock 等收集了 14 例 NMO-IgG 血清陽性的患者進行每兩周一次靜脈注射依庫麗單抗 900 mg，進行了 20 個月的治療后發現有 12 例患者完全沒有復發，視力也得到很大程度的改善。所有患者病情得到控制，但有 5 例患者停藥后出現病情反復。

　　總之，MS 和 NMO 均是臨床工作中常見的免疫疾病，尤其 NMO 好發于亞洲人群，我們應當更加關注兩者發病機制、病理特點及臨床治療的異同點，更好地把握對患者急性期與緩解期的治療決擇。爭取多中心聯合進行一些大樣本的隨機雙盲的臨床藥物治療評價。