達比加群酯的藥代動力學探討

來源：百濟藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2012/8/18 9:58:00

導讀：達比加群酯是一種新型合成的直接凝血酶抑制劑，口服經胃腸吸收后，在體內轉化為具有直接抗凝血活性的達比加群。適用于有非瓣膜性心房顫動患者中減低中風和全身栓塞的風險。

　　目前臨床上最常用的口服抗凝藥華法林雖然抗凝療效確切，但是治療窗較窄，量效關系不確切，食物與其他藥物相互作用影響其療效，需要頻繁檢測凝血功能，增加經濟負擔，依從性差，起效慢，緊急情況下需要其他抗凝藥物重疊使用；半衰期較長；因此有必要研發新的有效口服抗凝藥物替代華法林。理想的口服抗凝藥物不僅能有效防止血栓形成，而且出血等副作用少，使用安全、方便。

　　達比加群酯藥代動力學

　　1.吸收、分布、代謝、排泄

　　達比加群酯(dabigatran etexilate)經口服后在胃腸內迅速吸收，0.5~2.0 h達到峰濃度(Cmax)，餐后服用延遲2.0 h。半衰期14~17 h，多次給藥3d后血藥濃度達穩態，生物利用度約為6.5％。酸性環境有利于助于達比加群酯溶解吸收，PH>4.0時幾乎不溶，故其膠囊制劑為酒石酸顆粒。末相表觀分布容積平均值為1860 L，無劑量依賴性。

　　達比加群酯先在非特異性酯酶作用下水解為BIBR1087SE和BIBR951CL兩個中間體，再進一步水解為達比加群，達比加群與葡萄糖醛酸共價結合為葡萄糖醛酸苷發揮藥理作用。主要經腎臟排泄，77％以達比加群隨尿液排泄，4％以達比加群葡萄糖醛酸苷隨尿液排泄，極少量經細胞色素P450酶(CYP)系統代謝，在尿液和糞便中檢出的Ⅰ相代謝產物僅占給藥劑量的0.6％和5.8％左右；另外隨著年齡增加及腎臟功能減退，藥物清除時間延長，由此應酌情減量服藥。

　　直接凝血酶抑制劑希美加群(ximelagatran)問世后一度認為是理想的口服抗凝藥，食物和其他藥物極少影響其療效，不需要抗凝監測，出血發生率與華發林相似；但該藥容易引起肝功能損害，甚至急性肝功能衰竭導致死亡，從而退出市場。新一代口服抗凝劑達比加群(dabigatran)傳承希美加群優點，但研究證明不會引起明顯的肝功能損害，已經在歐美上市應用，有望取代華法林作為首選口服抗凝藥。

　　2.食物和其他藥物相互作用

　　高脂、高糖飲食會延遲達比加群酯的吸收，峰濃度值及藥時曲線下面積(AUC)不受影響。由于其絕對生物利用度(6％~7％)和血漿蛋白結合率(25％~35％)均低，CYP系統對其代謝影響小，因而治療劑量與其他藥物的相互作用相對小、安全性高。臨床上許多藥物經P糖蛋白途徑代謝，而P糖蛋白與CYP 3A4底物類似，因此經P糖蛋白途徑代謝的藥物對其存在一定影響，但是這種潛在影響只是存在于藥物吸收階段。目前臨床應用時警惕CYP 3A4和P糖蛋白抑制劑(如克拉霉素)，P糖蛋白(如奎尼丁、胺碘酮、異搏定)，CYP 3A4和P糖蛋白誘導劑(利福平、泮托拉唑)，非甾體類抗炎藥(如阿司匹林、萘普生、雙氯芬酸)，抗凝藥氯吡格雷等藥物同時服用；但是阿托伐他汀、地高辛、雷尼替丁與達比加群酯同服，相互作用較弱甚至無影響。

　　與其他各種抗凝藥物類似，達比加群酯用于抗凝治療同樣不可避免導致出血，尚未發現達比加群的特異性解藥，但是出血發生后立即停藥可避免出血加重，由于達比加群在血漿中蛋白結合率較低，緊急嚴重大出血時可考慮透析治療，口服活性炭或活性炭血液灌流可能有效。動物實驗證實非特異性止血藥(如重組活性Ⅶ因子、凝血酶原復合物)可有效止血。對緊急出血嚴重程度的判定，APTT或稀釋凝血酶凝固時間(DTT)測定最靈敏，建議不采用凝血酶原時間測定。其他常見不良反應有惡心、嘔吐、便秘、發熱等，罕見的不良反應包括低血壓、失眠、水腫、貧血、眩暈、腹瀉、皰疹、頭痛、尿潴留、繼發性血腫、消化不良和心動過速等。