腎移植術后普樂可復替換環孢素A的臨床試驗

　　環孢素A可顯著地提高了腎移植的存活率，大大降低了排斥反應的發生率，但隨之而來的問題是CsA的肝腎毒性發生率大大增加；同時考慮到患者的個體差異，有些患者對環孢素CsA不敏感，時常發生排斥反應，則會影響移植腎的長期存活。另外，有些患者CsA副作用(如牙齦增生)比較嚴重，嚴熏影響生活質量。臨床試驗應用普樂可復替換環孢素CsA治療收到了意想不到的效果。

腎移植術后普樂可復替換環孢素A的臨床試驗
　　普樂可復(FK506)用藥方法及療效標準擬準備改換普樂可復(FK506)。患者，停用CsA，服用普樂可復(FK506)術后1年腎移植患者的起始量每天0．1～O．15mg／kg，1年以后起始量每天0．07～0．O8mg／kg。FK5。6血藥濃度；6月內10～15~g／L，6月至1年5-lOvg／I，1年后5vg／L左右。對于環孢素CsA肝腎中毒的患者，在改換FK的同時靜滴強力寧40mg每日2次，甘利欣150mg，每日2次及思美泰等護肝藥物；對于CsA不敏感和明顯牙齦增生的患者，直接改用FK對于慢性排斥反應的患者，先試行大劑量激素沖擊治療，再停用環孢素CsA而增加MMF劑量，觀察一段時間后確診腎功能無改善，即改用普樂可復(FK506)。改藥后2周判斷療效結果。治愈標準：全身癥狀消失，膽紅素及轉氨酶正常，尿量及cr恢復正常，牙齦萎縮或增生減緩；對于慢性移植物腎病的患者，腎功能有所改善或維持穩定在一定水平，而不進行性加重。

　　臨床試驗結果
　　由環孢素CsA改用普樂可復(FK506)后，環孢素CsA肝腎中毒組中16例分別在10～32d肝腎功能恢復正常，血總膽紅素由67．2士9．8／2mol／L下降至11．9±2．12／~mol／L，P<0．05；直接膽紅素由33．6土8．2~mol／L下降至2．2±0．73t~mol／I，P<O．05L間接膽紅素由34．8土9．4~MOL／L下降至9．1士1．74／~MOL／L，P<0．05；血清谷丙轉氨酶(ALT)從321．2士5．65~MOL／L下降至34．4土7．7TIMOL／L，P<0．05。僅1例經改用FK湖后血清總膽紅素仍在37-．-．49~MOI／I，CR620~780／~MOL／L，病情逐漸加重，經治療無效死亡。改用FK后5例血糖升高，分別為8．1、9．3、11．2MMOL／L，經減量和口服降糖藥物恢復正常。環孢素CSA不敏感組8例分別在11～56D腎功能恢復正常，CR由376±23MMOL／L下降至101士9MMOL／L，P<0．05，尿量正常，全身癥狀得到改善。另外3例經改用普樂可復(FK506)后腎功能仍無改善，其中1例因為大劑量激素反復沖擊而致肺部嚴重感染，呼吸衰竭而死亡；2例腎功能呈進行性損害過程。環孢素CSA牙齦增生組4例在環孢素CSA改用普樂可復(FK506)后，齒齦增生均有不同程度的改善，3例患者牙齦基本恢復正常，I例經口腔手術治療并換用FK螂后，牙齦再無增生。慢性移植物腎病組2例在CSA改用FK。后，CR由431土13MMOL／L下降至198士28MMOL／L，并穩定在這一水平，已觀察15個月；其余5例腎功能進行性加重，3例恢復血液透析等待再次移植，2例死亡。

　　普樂可復是日本學者于1984年自土壤真菌“筑波鏈霉菌”的肉湯發酵物中提取的大環內酯物雖然結構與環孢素八迥然不同，但普樂可復的免疫抑制特性與CsA類似而且效力更強。隨著FK應用于臨床，人們發現：FK含有一個23環的大環內酯結構，防止排斥反應的有效劑量不到CsA的1／10～1／l00而抗排斥效力卻是CsA的10～100倍；分子式為CH。NO。HzO分子量為822D。具有高度脂溶性。水溶性極低。因普樂可復(FK506)。難溶于水，不易通過胃腸吸收，為了增加其腸管吸收，常用羥脯氨酸甲基纖維素制備成固體分散狀臨床應用。機體對FK的主要吸收部位在空腸和回腸，腎移植患者口服普樂可復(FK506)后+血藥濃度達峰時間為0．5～8h，平均1．5h。口服FKso。生物利用度范圍為4～93，平均為21。FKso。在體內分布廣泛，進人體內后大部分分布于血液之外的組織中，半衰期變化范圍較大，可達4~--41h，一般口服藥物后3d達穩態血濃度。FKsoe主要是由肝臟細胞色素酶P。3A同功酶在12、13、15、31位發生去甲基和羥基化來完成其代謝的，產生至少有15種代謝產物。主要產物為無活性13—0一去甲基普樂可復(FK506)和有藥理活性的31—0一去甲基普樂可復(FK506)。肝功能正常患者，代謝產物在循環中可占藥物總濃度的2O～3O％。普樂可復(FK506)經膽汁和尿排泄，動物實驗表明，主要排泄通道為膽汁，而由腎臟排泄不到1，尿中的主要形式為脫甲基產物。

　　同普樂可復(FK506)一樣，環孢素CsA的物理特性為親脂性，易溶于生物膜及各種脂質，在肝細胞內環孢素CsA主要位于生物膜上發揮藥理及毒性作用。環孢素CsA肝腎中毒的主要臨床表現為全身乏力，尿量減少，鞏膜黃染，實驗室檢查膽紅素增高，隨著病情發展，AI．T可持續升高，同時可發生低蛋白血癥，Cr升高；且CsA肝腎中毒癥狀均與用藥劑量有關。因此監測血藥濃度非常重要。有些患者很長時間不測CsA血藥濃度。當出現臨床癥狀時，已為時太晚。從目前的研究結果[1]，CsA肝腎中毒組17例中有16例病人肝腎功能得到了不同程度的改善，因而我們認為，盡管FK具有肝腎毒性，但較CsA的肝腎毒性要小的多，它不是一種可導致腎細胞壞死和急性腎功能衰竭的典型腎毒性藥物，并且無應用csA出現的腎毒性模式。至少使用FK替換環孢素csA針對肝腎毒性，其安全性要大的多；因環孢素CsA而致腎功能惡化者，使用普樂可復(FK506)治療腎功能可獲得改善。

　　在環孢素CsA不敏感組的11例患者中有8例在普樂可復(FK506)替換后腎功能得到恢復，我們認為CsA治療期間發生急性排斥反應原因可能是：原來被CsA抑制的淋巴細胞發生變異后逃避抑制，使一些細胞克隆增殖，從而產生對CsA的耐受；或是由于個體差異，在不明機制的作用下，機體的藥代動力學發生變化，導致急性排斥反應的發生。而普樂可復(FK506)作用譜比csA寬且免疫抑制強度約為CsA的10-100倍，故可替代治療移植腎急性排斥反應。

　　針對環孢素CsA明顯牙齦增生組和慢性移植物腎病組的病人，4例明顯牙齦增生的患者在普樂可復(FK506)替換后均得到治愈；而7例慢性移植物腎病的病人也有2例腎功能保持穩定。我們認為這與CsA和FKso兩者的作用機制有關，與環孢素csA不同的是，FK5o6可干擾轉化生長因子既(Transforminggrowthfactor—p，TGF—p)的表達。TGF—p可促進纖維蛋白形成和平滑肌細胞增生。而這些都與移植物慢性排斥反應密切相關。普樂可復(FK506)與TGF一既受體具有相同的結合部位，即FKBP。。FK。。。可選擇性阻斷TGF—p受體，從而干擾TGF一既的表達。而CsA無此作用，體內外試驗表明，csA是強的TGF—p促進劑，可誘導TGF—pl產生和促進其與TGF—p受體的結合叫]。

　　目前認為普樂可復(FK506)延緩慢性移植腎腎病腎功能衰竭進程的機制可能有以下幾個方面：

　　(1)環孢素A未能抑制任何導致慢性排斥的因素，長期使用可導致高血壓和高血脂，增加心血管并發癥的發生率，切換成普樂可復(FK506)后，很可能解除了CsA潛在的毒副作用，從而更好地維持或改善腎小球濾過率。
　　(2)動物試驗表明，FK。。對細胞因子及其生長因子的作用不同于CsA，CsA和FK。對m一2及其受體IL•2R、IL一4、IL一6和IL一1o有很強的抑制作用，但FK跏對IL一1O的抑制作用比CsA更強。
　　(3)纖維化是實質器官慢性排斥的共同特點，參與纖維化最重要的細胞因子是TGF—p，FK湖與TGF一既受體具有相同的結合部位，即FKBP，推測FK；通過競爭結合而干擾TGF一既的表達，而CsA無此作用。體內外試驗表明，CsA是強的TGF—p促進劑，可誘導TGF—J3l產生和促進其與TGF—p受體結合[3’8~10]。雖然我們對39例臨床使用CsA出現問題的患者改用FK后有一定的臨床收獲，但并不能說凡是CsA出現問題的患者均改用普樂可復(FK506)具體問題具體分析。大劑量的普樂可復仍能造成肝腎毒性、高血糖等并發癥，應引起重視，不能一概而論。

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