局部應用他克莫司抗異體復合組織移植排斥

   導讀：異體復合組織移植(CTA)，如手移植及顏面移植，在整形重建外科中有良好的應用前景，然而由于供體特異性免疫耐受在臨床上還缺乏可靠的實現方案， 而且，與傳統的器官移植不同，異體復合組織移植是以解決非致命性疾患為目的，這和長期使用免疫抑制劑可能帶來的風險，包括代謝紊亂，嚴重感染和腫瘤等，存在著進退兩難的矛盾。

　　由于異體復合組織移植的移植物通常位于體表，這就使免疫抑制劑在移植物局部應用成為可能，這或許可以克服全身用藥帶來的一些嚴重的毒副作用。因此，探索移植物局部用藥方案，在保證移植物良好存活的情況下，最大限度地減少免疫抑制劑的全身用藥劑量，從而降低其毒副作用，成為異體移植領域研究的新方向。他克莫司是選擇性強，安全高效的大環內酯類免疫抑制劑，臨床上已經廣泛應用于遺傳過敏性皮炎、銀屑病、變應性接觸性皮炎、濕疹、皮膚血管炎等各種自身免疫性皮膚病的局部治療，其在皮膚局部外用的藥理學研究也取得了很大的進展。因此本實驗擬研究他克莫司在局部應用中的免疫抑制效能和臨床效果，以便為臨床應用提供實驗依據。

　　目的：探索在異體復合組織移植后局部應用他克莫司預防免疫排斥的效果。

　　方法：以Lewi S鼠和Brown Norway鼠為實驗動物，進行腹部游離皮瓣異體移植，其中Brown Norway大鼠為供體，Lewi S大鼠為受體。實驗分為3紐：全身用藥組（A組），局部用藥組（B組）和空白對照組（C組），在移植術后1 0天內均先給予腹腔注射環胞素A（2Omg／kg／天），此后A組繼續全身用藥，而B組和c組僅在皮瓣局部分別給予他克莫司涂抹劑或賦形劑氮酮（均為2mg／kg／天）。通過觀察皮瓣存活時間，皮瓣組織病理學檢查，他克莫司血藥濃度和局部組織藥物濃度以及全身IL一2的變化，探討局部應用他克莫司的效果。

　　結果：三組皮瓣平均存活時間分別為：>1 O0天（A組），25天（B組）及17天（c組），>通過對比和統計學分析可以看出，局部用藥可以延長異體皮瓣的存活時間，但是僅靠局部用藥仍無法避免排斥反應的發生。

　　結論：局部用藥可以延長異體皮瓣的存活時間，但是僅靠局部用藥仍無法避免排斥反應的發生。對于異體復合組織移植，局部應用他克莫司可以延長皮瓣的存活時間，但存活時間有限；但是在全身用藥的基礎上，局部用藥可以降低全身用藥的劑量，而保證異體皮瓣長期存活。因此，為了減少全身用藥所帶來的毒副作用，對于異體復合組織移植來說，局部應用他克莫司是一種可行的方案。

　　傳統的器官移植學中， 免疫抑制劑必須經全身用藥方式作用才能對細胞免疫和體液免疫進行抑制性調節。然而， 局部應用免疫抑制劑也可以抑制自身免疫反應， 移植免疫排斥及局部的炎癥反應。選擇性強、療效高和副作用小的新型免疫抑制劑的局部應用方案，已經成為目前的重要研究課題。

　　在皮膚病學中，部分選擇性強、安全有效的新型免疫抑制劑如他克莫司（FK506）、匹美莫司及西羅莫司等，已經廣泛應用于遺傳過敏性皮炎、銀屑病、變應性接觸性皮炎、濕疹、皮膚血管炎等各種自身免疫性皮膚病的局部治療。而這些免疫抑制劑在皮膚局部外用的藥理學研究也取得了很大的進展 。與此同時，某些免疫抑制劑如糖皮質激素與環胞素A等也在實驗室內局部外用于CTA動物模型，而糖皮質激素已經在臨床部分異體復合組織移植病例中的局部應用。

　　他克莫司外用制劑已經獲得FDA批文，且相對于其他免疫抑制劑如匹美莫司及西羅莫司等，他克莫司的血藥濃度及組織藥物濃度測量技術更為成熟可靠，因此在本課題中，我們選擇FK506作為CTA局部用藥的實驗藥物。

　　僅僅局部給予免疫抑制劑而無全身用藥，是無法控制皮膚移植免疫排斥反應的。如果采取在皮瓣移植術后直接給予局部外用免疫抑制劑治療，而不給予全身用藥，迅速發生的急性免疫排斥反應會把免疫抑制劑局部外用的治療效果完全掩蓋。 因此本實驗方案設計中，各實驗組在腹部游離皮瓣移植術后，采取了先給予為期1O天的標準劑量CsA腹腔注射，而后再對局部用藥組和空白對照組停止腹腔給藥，而僅在局部外用免疫抑制劑及賦形劑。此方案的優點在于一方面可以避免早期急性排斥反應；另一方面在停止全身用藥后，實驗動物體內仍有血漿濃度水平持續降低的CsA，因此可以形成低劑量全身用藥情況下局部外用免疫抑制劑的實驗條件。因此，此實驗方案可以模擬在免疫抑制劑血藥濃度逐漸降低的情況下局部外用免疫抑制劑對CTA的治療效果。

　　本課題通過實驗顯示，局部應用他克莫司可以顯著增加異體皮膚的存活時間，但是單純局部用藥延長皮膚存活的時間有限，但局部用藥還無法完全替代全身用藥，其目的應該是與全身用藥配合進行，減少全身用藥的劑量。隨著新型免疫抑制劑研發水平的提高，透皮給藥技術及移植免疫機制研究的不斷深入發展，適合在CTA中局部應用的免疫抑制劑將會不斷涌現。

　　參考來源：《中國美容醫學》2008年1 1月第17卷第11期；《他克莫司局部用藥在異體復合組織移植中的應用研究》；潘華 王璐 張旭東 劉丹 劉垠 郭樹忠

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