他克莫司在異種周圍神經移植再生中的影響

   導讀：周圍神經缺損的修復以自體神經移植效果最佳，但由于可供移植的自體神經來源有限以及存在供區并發癥等缺點，長段的神經缺損的治療仍很困難，而異種的神經移植可以完全解決此問題。

　　異種移植排斥反應的類型與同種移植相似，但其反應的嚴重程度和發生頻率卻更為嚴重。他克莫司除作為一種免疫抑制劑外，還具有強大的促神經再生作用，研究表明這種作

　　用可能是由FKBP一12，FKBP-52或其他親免素所介導。本研究采用FK506抑制大鼠的異種神經移植排斥反應，以觀察FK506對大鼠異種神經移植后神經的影響。

　　目的：探討他克莫司（FK506）對大鼠異種神經移植排斥反應的抑制作用和影響。

　　方法：將BABIMc小鼠的坐骨神經移植到SD大鼠的腓深神經，移植后每天喂飼FK5065mg/kg，共12W。于移植術后4、8、12w分別取異種神經移植后的神經進行組織學光鏡、電鏡觀察和脛前肌濕重測定。

　　結果：實驗組術后12W時光鏡觀察神經周圍纖維組織增生，神經纖維排列較致密，成束狀，少許淋巴細胞、漿細胞浸潤。電鏡觀察神經纖維膜結構完好，新生神經纖維及軸突結構正常，線粒體仍有輕度變性，神經纖維間可見漿細胞的出現。大鼠脛前肌濕重測量與對照組相比較，應用FK506使神經移植大鼠脛前肌濕重明顯增加（P<O.05）。

　　結論：FK506能顯著抑制大鼠異種神經移植的免疫排斥反應和促進神經再生作用。

　　在周圍神經的結構組成中，異系（體）移植的抗原性主要存在于雪旺細胞和髓鞘，而由膠原組成的三層膜結構及雪旺細胞基底膜的抗原性則非常弱。其中，移植物中的雪旺細胞與免疫排斥反應有十分重要的關系。異系（體）神經移植時，在雪旺細胞上表達很強的主要組織相容性復合體（MHC）Ⅰ類和Ⅱ類抗原。減弱或消除異種神經的抗原性或抑制宿主的免疫反應是影響異種神經移植存活的關鍵。其中，雪旺氏細胞的抗原性最強，神經干及其他組成部分的抗原性較弱。采取抑制免疫反應能夠有利于神經的再生，這已被許多研究所證實。當巨噬細胞和淋巴細胞逐漸侵入異體神經時，其上的雪旺細胞進一步控制MHC抗原的表達，因而進一步放大了受體的排斥反應，從抗體細胞中產生的細胞激動素（包括TNF-α、IL-1、IL-2、IFN-γ）將進一步促進淋巴細胞滲入移植神經，使神經成分大部分被破壞，神經功能不能有效地表達。目前，降低免疫排斥反應的方法有二種：移植神經預處理和宿主免疫抑制。移植神經之所以在12W時有較多神經纖維，其機制由于FK506的免疫抑制作用，FK506進入細胞內，與胞漿內的FKBPl2的免疫親合素結合，形成的FK506-FKBPl2復合物抑制了神經堿鈣的蛋白磷酸酶活性”。

　　目前國內外有研究發現，足夠劑量的FK506[5mg/（kg·d）]可以使同種異體移植神經產生和自體移植神經相同的有髓纖維。本研究表明，單純新鮮的異種神經移植炎細胞浸潤非常明顯，在移植后8W時神經纖維基本全部崩解，脛前肌濕重減少明顯，說明單純新鮮的異體移植神經再生能力差，就是因為宿主具有完整的免疫系統，免疫應答反應沒有被抑制，宿主免疫排斥反應最強，因而神經再生能力最差。而在大鼠進行異種神經移植后，又應用免疫抑制劑FK506，在移植術后12W時可見大量的新生神經纖維和新生髓鞘等。

　　本研究還表明，在神經移植后12W時組織學觀察中神經纖維排列致密，纖維膜結構完好，新生神經纖維及軸突結構正常，神經絲分布密集。因此，在使用免疫抑制劑，將增強抑制異種神經移植排斥反應的作用，并且當再生神經纖維軸突通過橋接物后，撤除免疫抑制劑，橋接物中雪旺細胞遭受體排斥而由再生的雪旺細胞所替代，最終恢復神經功能，故短暫應用FK506是可行的，FK506是一種避免長期應用免疫抑制劑的抑制異種移植免疫排斥反應的有效方法。

　　參考來源：《中國老年學雜志》 2009年04期；《他克莫司對異種周圍神經移植再生影響的實驗研究》；孫佳冰 路來金

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