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肝移植免疫抑制治療現狀
- 來源： 中國醫學論壇報 作者：百濟動態 瀏覽： 發布時間：2007-9-1 15:49:00
竇科峰 王琳
西安第四軍醫大學西京醫院肝膽外科 全軍器官移植中心
伴隨著器官移植事業的發展,免疫抑制治療的進展也經歷了漫長的歷程。如今,人們把焦點集中在了免疫抑制劑的毒性與其抗排斥作用這一對矛盾上。本文將對目前肝移植免疫抑制治療的現狀作一闡述。
常用免疫抑制劑的毒副作用
1.鈣調素(CNI)類藥物
CNI類包括環孢素A(CyA)和他克莫司(TAC),它們至今還被廣泛應用。
CyA的主要副作用是腎毒性,這一急性期或是長期伴隨的并發癥導致移植后腎衰的發生率達20%。CyA所致的電解質紊亂包括高鉀血癥、低鎂血癥、高脂血癥等。此外,高血壓、牙齦增生、多毛癥等也是其常見副作用。大約有10%~28%的患者可有神經癥狀。
TAC的吸收部位主要在十二指腸和空腸。與CyA不同,該藥的吸收不受膽汁引流的影響,這顯然對有膽汁郁積、腸梗阻的患者更加有益。食物可以降低TAC的生物利用率,因而該藥必須在空腹時服用。該藥的毒副作用與環抱素A相似,可有腎毒性、神經毒性、移植后糖尿病以及高血鉀癥等。如今,大部分移植中心選擇TAC作為一線藥物。
2.激素類藥物
激素是肝移植開展早期的主要免疫抑制劑,它也是目前除CNI以外使用最多的免疫抑制劑。激素可作為抗排斥的常規治療藥物,也可作為逆轉急性排斥反應的首選藥物。激素也有很多的毒副作用,主要包括高血壓、高血糖、骨質疏松、高脂血癥等,并易致消化道潰瘍、真菌感染、細菌感染,以及對下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸的抑制。
3.抗細胞增殖類藥物
硫唑嘌呤(Aza)是第一個被應用于肝移植的抗細胞增殖類藥物。目前在美國各移植中心中,該藥的使用率低于5%,這主要是因為該藥存在明顯的毒副作用,即骨髓抑制及肝毒性。
麥考酚酸酯(MMF)和麥考酚酸(MPA)是抗細胞增殖類的兩種新藥。研究表明,MMF在肝移植患者中的藥代動力學水平受血清白蛋白濃度的影響顯著,而在腎移植患者中未出現類似情況。肝功能異常將會影響MPA與蛋白的結合,從而延長其半衰期。此兩藥的毒副反應(如惡心、腹痛、腹瀉、中性粒細胞減少癥等)發生率也很高,可以達到24%~57%,這主要取決于藥物何時減量、何時撤除。
4.抗體誘導治療
抗體誘導主要用于免疫抑制的維持治療,并有利于其他免疫抑制劑(特別是激素)的及早撤除。
抗胸腺細胞球蛋白(ATG) ATG的毒副作用稱之為“初始劑量效應”(即細胞因子釋放綜合征),該綜合征與淋巴細胞凋亡后釋放的多種細胞因子有關。典型的此類綜合征包括發熱、寒戰、心悸、消化系統紊亂、支氣管痙攣以及血壓波動等,在治療前給予激素、苯海拉明、對乙酰氨基酚(撲熱息痛)等藥物,可以有效緩解此類癥狀。
抗T細胞單克隆抗體 莫羅單抗CD3(OKT3)主要是為了預防急性排斥反應的發生,之后人們應用它來減少CNI的用量,以及治療一些激素抵抗的排斥反應。在初次使用OKT3后1~3小時,也會出現細胞因子釋放綜合征,且發生的概率高于ATG類藥物。輕者表現為流感樣癥狀(如發熱、寒戰、呼吸困難、胸痛、憋悶等),重者可表現為嚴重的甚至可危及生命的癥狀(如肺水腫等)。
抗白細胞介素-2(抗IL-2)受體單克隆抗體 目前問世的此類藥物有兩種:巴利昔單抗和達克珠單抗。它們都與IL-2受體的α鏈結合,可以競爭性抑制IL-2與其受體結合,從而阻礙T細胞的活化和增殖。此兩藥在肝臟的半衰期比在腎臟要短,即便如此,巴利昔單抗的免疫抑制效應可以持續3周,而達克珠單抗則可以達到10周左右。此兩藥的毒副作用較輕,近年來已被許多移植中心廣泛應用。
5.西羅莫司類藥物
西羅莫司結構與TAC相似,具有免疫抑制、抗腫瘤、抗真菌等特性。多種嚴重的毒副作用限制了它在早期肝移植中的應用,包括白細胞減少、血小板減少、高膽固醇血癥、貧血、淋巴囊腫、傷口裂開和口腔潰瘍等,而其最嚴重的副作用是易致肝動脈血栓形成。
當前的免疫抑制方案
1.激素的撤除
人們提出撤除激素主要是因為它具有顯著的毒副作用,諸如骨質疏松、高血糖、庫欣綜合征、高血壓等,并且容易導致丙肝復發。
有關肝移植術后完全撤除激素的報告最早來自Eason等人。在該研究中,第一組36例患者術后接受TAC、MMF和ATG三聯治療,其中ATG在術后當天及第一天按1.5 mg/kg給藥2次;第二組接受TAC、MMF和激素三聯治療,無抗體誘導。所有病例平均隨訪1.5年,兩組移植物存活率均為89%,肝臟穿刺活檢證實第一組的急性排斥反應發生率為20.5%,第二組為32%。第一組發生排斥反應者在提升TAC血藥濃度后,排斥反應均有效逆轉,而第二組在加大激素用量后,有64%的排斥反應得以逆轉,兩組結果差異顯著,具有統計學意義(P<0.05)。第一組的丙肝復發率為50%,而第二組為71%,兩組結果差異無統計學意義。
還有相似研究報告,一組肝移植患者術后接受TAC和達克珠單抗誘導,對照組接受TAC和激素二聯治療。TAC/單抗誘導組的激素抵抗的排斥反應發生率顯著低于對照組(P<0.027),而TAC/激素組的糖尿病(P<0.001)和巨細胞病毒感染(P=0.002)的發生率顯著升高。此研究的隨訪時間相對較短,僅為3個月,要想獲得更有價值的結果,延長隨訪時間是很有必要的。
2.加強腎臟的保護
Ojo和Gonwa等人分別報告了肝移植術后腎臟衰竭的發生率,肝移植患者術后5年慢性腎衰的發生率可達到21%,13年后重度腎功不全的發生率為18.1%,此數據顯著高于對照組。這些報告中均提及到了CNI類藥物對腎功的損害。
針對此問題,人們采用了一系列新的治療方案:聯合使用MMF,減少CNI的用量,甚至完全去除CNI類藥物。相關研究顯示,應用此方案后,50%患者的腎功有所改善。然而大量的研究表明,完全去除CNI后,急性排斥反應的發生率又會相應增加。
3.將CNI調整為西羅莫司
為了減少藥物的腎臟毒性,近來人們開始熱衷于研究CNI與西羅莫司間的藥物調整對腎功的影響。有報告稱,將28例肝移植術后血肌酐大于1.8 mg/L的患者藥物由CNI改為西羅莫司,改藥的平均時間是在術后2年。西羅莫司的起始治療劑量為每日2 mg,血藥濃度維持在4~10 ng/ml。其中7例無法耐受西羅莫司,6例發展為終末期腎病,而可以耐受西羅莫司的14例維持至術后48周,肌酐清除率開始下降。目前我們面臨的難題是:何時為藥物調整的最佳時機?術后早期即調整用藥是否可行?為此,人們已經開展了大量的臨床試驗以期盡快得到答案。
4.CNI的撤除
目前,有關完全撤除CNI類藥物的報告很少。最新的研究數據表明,有99%的移植患者術后會接受TAC或CyA的治療,其中以TAC為主。鑒于排斥反應對移植術后長期生存率的影響相對較小,以發生排斥反應為代價而盡可能選用低腎毒性的免疫抑制劑,成為部分移植工作者所熱衷的選擇,然而截止目前,尚無這方面的成功報告。
5.個體化用藥
肝移植術后簡化藥物治療是近來提出的一個全新的概念,它已部分付諸實踐,但要取得更大的突破還有很長的路要走。肝移植開展早期,個體化治療是基于“免疫監測”基礎上的,人們通過研究排斥反應的發生機制、免疫抑制劑的作用原理和移植物的存活狀態來指導臨床治療,這在如今同樣適用。而問題在于,如何實施個體化治療?我們應該將每一位患者的病情做一細致的量化,制定合適的標準加以分類,針對不同類別患者采取不同的治療方案,并做出預計的療效分析。
我們還應根據患者病情的不同,慎重選擇合適的免疫抑制方案。例如,對腎功能不好的患者可以推遲TAC的使用,為腎功能的改善贏得時間;對患有丙肝、骨質疏松癥的患者,可考慮完全撤除激素治療;對乙肝患者則可以加用抗乙肝免疫球蛋白等。
隨著人類基因組的成功破譯,使我們有可能通過更新的手段來研究藥物代謝規律,從而更好地指導個體化治療。藥物基因型的獲取,將有助于我們發掘出更多毒副作用低、抗排斥效果確切,并適用于個體化治療的免疫抑制劑。
1.鈣調素(CNI)類藥物
CNI類包括環孢素A(CyA)和他克莫司(TAC),它們至今還被廣泛應用。
CyA的主要副作用是腎毒性,這一急性期或是長期伴隨的并發癥導致移植后腎衰的發生率達20%。CyA所致的電解質紊亂包括高鉀血癥、低鎂血癥、高脂血癥等。此外,高血壓、牙齦增生、多毛癥等也是其常見副作用。大約有10%~28%的患者可有神經癥狀。
TAC的吸收部位主要在十二指腸和空腸。與CyA不同,該藥的吸收不受膽汁引流的影響,這顯然對有膽汁郁積、腸梗阻的患者更加有益。食物可以降低TAC的生物利用率,因而該藥必須在空腹時服用。該藥的毒副作用與環抱素A相似,可有腎毒性、神經毒性、移植后糖尿病以及高血鉀癥等。如今,大部分移植中心選擇TAC作為一線藥物。
2.激素類藥物
激素是肝移植開展早期的主要免疫抑制劑,它也是目前除CNI以外使用最多的免疫抑制劑。激素可作為抗排斥的常規治療藥物,也可作為逆轉急性排斥反應的首選藥物。激素也有很多的毒副作用,主要包括高血壓、高血糖、骨質疏松、高脂血癥等,并易致消化道潰瘍、真菌感染、細菌感染,以及對下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸的抑制。
3.抗細胞增殖類藥物
硫唑嘌呤(Aza)是第一個被應用于肝移植的抗細胞增殖類藥物。目前在美國各移植中心中,該藥的使用率低于5%,這主要是因為該藥存在明顯的毒副作用,即骨髓抑制及肝毒性。
麥考酚酸酯(MMF)和麥考酚酸(MPA)是抗細胞增殖類的兩種新藥。研究表明,MMF在肝移植患者中的藥代動力學水平受血清白蛋白濃度的影響顯著,而在腎移植患者中未出現類似情況。肝功能異常將會影響MPA與蛋白的結合,從而延長其半衰期。此兩藥的毒副反應(如惡心、腹痛、腹瀉、中性粒細胞減少癥等)發生率也很高,可以達到24%~57%,這主要取決于藥物何時減量、何時撤除。
4.抗體誘導治療
抗體誘導主要用于免疫抑制的維持治療,并有利于其他免疫抑制劑(特別是激素)的及早撤除。
抗胸腺細胞球蛋白(ATG) ATG的毒副作用稱之為“初始劑量效應”(即細胞因子釋放綜合征),該綜合征與淋巴細胞凋亡后釋放的多種細胞因子有關。典型的此類綜合征包括發熱、寒戰、心悸、消化系統紊亂、支氣管痙攣以及血壓波動等,在治療前給予激素、苯海拉明、對乙酰氨基酚(撲熱息痛)等藥物,可以有效緩解此類癥狀。
抗T細胞單克隆抗體 莫羅單抗CD3(OKT3)主要是為了預防急性排斥反應的發生,之后人們應用它來減少CNI的用量,以及治療一些激素抵抗的排斥反應。在初次使用OKT3后1~3小時,也會出現細胞因子釋放綜合征,且發生的概率高于ATG類藥物。輕者表現為流感樣癥狀(如發熱、寒戰、呼吸困難、胸痛、憋悶等),重者可表現為嚴重的甚至可危及生命的癥狀(如肺水腫等)。
抗白細胞介素-2(抗IL-2)受體單克隆抗體 目前問世的此類藥物有兩種:巴利昔單抗和達克珠單抗。它們都與IL-2受體的α鏈結合,可以競爭性抑制IL-2與其受體結合,從而阻礙T細胞的活化和增殖。此兩藥在肝臟的半衰期比在腎臟要短,即便如此,巴利昔單抗的免疫抑制效應可以持續3周,而達克珠單抗則可以達到10周左右。此兩藥的毒副作用較輕,近年來已被許多移植中心廣泛應用。
5.西羅莫司類藥物
西羅莫司結構與TAC相似,具有免疫抑制、抗腫瘤、抗真菌等特性。多種嚴重的毒副作用限制了它在早期肝移植中的應用,包括白細胞減少、血小板減少、高膽固醇血癥、貧血、淋巴囊腫、傷口裂開和口腔潰瘍等,而其最嚴重的副作用是易致肝動脈血栓形成。
當前的免疫抑制方案
1.激素的撤除
人們提出撤除激素主要是因為它具有顯著的毒副作用,諸如骨質疏松、高血糖、庫欣綜合征、高血壓等,并且容易導致丙肝復發。
有關肝移植術后完全撤除激素的報告最早來自Eason等人。在該研究中,第一組36例患者術后接受TAC、MMF和ATG三聯治療,其中ATG在術后當天及第一天按1.5 mg/kg給藥2次;第二組接受TAC、MMF和激素三聯治療,無抗體誘導。所有病例平均隨訪1.5年,兩組移植物存活率均為89%,肝臟穿刺活檢證實第一組的急性排斥反應發生率為20.5%,第二組為32%。第一組發生排斥反應者在提升TAC血藥濃度后,排斥反應均有效逆轉,而第二組在加大激素用量后,有64%的排斥反應得以逆轉,兩組結果差異顯著,具有統計學意義(P<0.05)。第一組的丙肝復發率為50%,而第二組為71%,兩組結果差異無統計學意義。
還有相似研究報告,一組肝移植患者術后接受TAC和達克珠單抗誘導,對照組接受TAC和激素二聯治療。TAC/單抗誘導組的激素抵抗的排斥反應發生率顯著低于對照組(P<0.027),而TAC/激素組的糖尿病(P<0.001)和巨細胞病毒感染(P=0.002)的發生率顯著升高。此研究的隨訪時間相對較短,僅為3個月,要想獲得更有價值的結果,延長隨訪時間是很有必要的。
2.加強腎臟的保護
Ojo和Gonwa等人分別報告了肝移植術后腎臟衰竭的發生率,肝移植患者術后5年慢性腎衰的發生率可達到21%,13年后重度腎功不全的發生率為18.1%,此數據顯著高于對照組。這些報告中均提及到了CNI類藥物對腎功的損害。
針對此問題,人們采用了一系列新的治療方案:聯合使用MMF,減少CNI的用量,甚至完全去除CNI類藥物。相關研究顯示,應用此方案后,50%患者的腎功有所改善。然而大量的研究表明,完全去除CNI后,急性排斥反應的發生率又會相應增加。
3.將CNI調整為西羅莫司
為了減少藥物的腎臟毒性,近來人們開始熱衷于研究CNI與西羅莫司間的藥物調整對腎功的影響。有報告稱,將28例肝移植術后血肌酐大于1.8 mg/L的患者藥物由CNI改為西羅莫司,改藥的平均時間是在術后2年。西羅莫司的起始治療劑量為每日2 mg,血藥濃度維持在4~10 ng/ml。其中7例無法耐受西羅莫司,6例發展為終末期腎病,而可以耐受西羅莫司的14例維持至術后48周,肌酐清除率開始下降。目前我們面臨的難題是:何時為藥物調整的最佳時機?術后早期即調整用藥是否可行?為此,人們已經開展了大量的臨床試驗以期盡快得到答案。
4.CNI的撤除
目前,有關完全撤除CNI類藥物的報告很少。最新的研究數據表明,有99%的移植患者術后會接受TAC或CyA的治療,其中以TAC為主。鑒于排斥反應對移植術后長期生存率的影響相對較小,以發生排斥反應為代價而盡可能選用低腎毒性的免疫抑制劑,成為部分移植工作者所熱衷的選擇,然而截止目前,尚無這方面的成功報告。
5.個體化用藥
肝移植術后簡化藥物治療是近來提出的一個全新的概念,它已部分付諸實踐,但要取得更大的突破還有很長的路要走。肝移植開展早期,個體化治療是基于“免疫監測”基礎上的,人們通過研究排斥反應的發生機制、免疫抑制劑的作用原理和移植物的存活狀態來指導臨床治療,這在如今同樣適用。而問題在于,如何實施個體化治療?我們應該將每一位患者的病情做一細致的量化,制定合適的標準加以分類,針對不同類別患者采取不同的治療方案,并做出預計的療效分析。
我們還應根據患者病情的不同,慎重選擇合適的免疫抑制方案。例如,對腎功能不好的患者可以推遲TAC的使用,為腎功能的改善贏得時間;對患有丙肝、骨質疏松癥的患者,可考慮完全撤除激素治療;對乙肝患者則可以加用抗乙肝免疫球蛋白等。
隨著人類基因組的成功破譯,使我們有可能通過更新的手段來研究藥物代謝規律,從而更好地指導個體化治療。藥物基因型的獲取,將有助于我們發掘出更多毒副作用低、抗排斥效果確切,并適用于個體化治療的免疫抑制劑。
TAG：肝移植 西羅莫司 巴利昔單抗 硫唑嘌呤
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