左氧氟沙星治療下呼吸道感染

　　左氧氟沙星(可樂必妥)是治療下呼吸道感染(LRTI)的基礎藥物之一,近年來隨著新喹諾酮類藥物的面世和廣泛應用,其價值和地位逐漸受到臨床普遍關注。

　　左氧氟沙星治療LRTIs的

　　臨床應用拓展

　　1. 左氧氟沙星對HAP的療效

　　一項前瞻性隨機開放的多中心研究比較了左氧氟沙星750mg iv/po qd與亞胺培南0.5~1.0g iv q6~8h(隨后以環丙沙星750 mg bid口服轉換治療)對醫院獲得性肺炎(HAP)的療效。結果顯示,左氧氟沙星組臨床成功率為58.1%(128/220例),亞胺培南組60.6%(132/218例),187例患者有可供評價的微生物資料,左氧氟沙星組細菌清除率為66.1%,亞胺培南組60.0%。證明左氧氟沙星治療HAP與亞胺培南療效相當。

　　第十四屆歐洲臨床微生物和感染會議上有作者報告,應用左氧氟沙星500mg iv gtt bid治療肺癌術后醫院獲得性肺部感染,臨床有效率和細菌清除率均達94.7%(36/38例),未見嚴重不良反應。

　　美國胸科學會(ATS)/美國感染病學會(IDSA)2005年最新發布的成人HAP、呼吸機相關肺炎(VAP)和健康護理相關肺炎(HCAP)處理指南推薦,在早發性、無多藥耐藥(MDR)危險因素的各種嚴重HAP和VAP,均可單獨使用喹諾酮類包括環丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星。而有MDR危險因素、晚發性和重癥肺炎,針對MDR革蘭陰性桿菌(銅綠假單胞菌、產ESBL肺炎克雷伯桿菌、不動桿菌等)可選擇抗假單胞菌β-內酰胺類聯合環丙沙星或左氧氟沙星。

　　美國FDA批準左氧氟沙星治療HAP比傳統僅治療社區獲得性肺炎(CAP)有了很大拓展。

　　2. 左氧氟沙星用于短程治療

　　Dunbar等對530例CAP患者靜脈應用左氧氟沙星高劑量750mg qd共5天與常規劑量500mg qd 共10天進行比較,臨床成功率分別為92.4%和91.0%,細菌清除率為93.2%和92.4%。對嚴重CAP(PSI分級Ⅲ~Ⅴ)臨床成功率達92.8%和84.9%。高劑量組比常規劑量組療程第3天發熱、膿痰等癥狀改善率顯著提高,藥物總費用顯著降低(93.2美元對114.54美元)。至于仿制品能否提高劑量目前沒有任何研究資料可供參考,臨床上必須十分謹慎。

　　1998-2001年,對6629例慢性支氣管炎急性加重(AECOPD)患者抗菌治療的交叉研究顯示,包括左氧氟沙星在內的多種治療藥物3~5天療程的臨床和細菌學療效與傳統10~14天相當。左氧氟沙星750mg qd與替卡西林/克拉維酸3.1g qid和阿莫西林/克拉維酸875mg bid輪換口服方案對銅綠假單胞菌、金葡菌和糞腸球菌等療效相當。短程治療可減少抗生素暴露時間,改善病人依從性,有利于防止和減少耐藥。

　　3. 左氧氟沙星在CAP“臨界途徑”的意義

　　近年來臨界途徑(Critical pathway)被引入臨床醫學管理,又稱臨床護理計劃圖。2004年加拿大Marrie運用其處理CAP,在7家醫療中心共治療CAP 7734例,總病死率8.1%(因肺炎合并癥惡化)。而標準治療可降低病死率,其中左氧氟沙星單藥組(病死率5.3%)與頭孢呋辛酯+阿奇霉素組(病死率5.4%)療效相似,并比其他抗菌藥治療方案病死率降低。左氧氟沙星單藥治療每天一次較頭孢菌素更加方便,適合在臨界途徑管理模式中推廣應用。

　　左氧氟沙星擴大應用的理論基礎

　　1. 抗菌譜廣而均衡

　　雖然喹諾酮類藥物對G+和G-細菌均有活性,但多數藥物的作用并不均衡,如老喹諾酮氧氟沙星和環丙沙星抗G-桿菌活性強,而抗G+球菌(特別是肺炎鏈球菌)活性并不強(MIC>2~4mg/ml);目前上市的新呼吸喹諾酮類藥盡管在一定程度上保留了抗G-桿菌活性,但總體優勢在于抗肺炎鏈球菌活性,對G-桿菌如銅綠假單胞菌等作用有限(表1),唯有左氧氟沙星抗G-和G+桿菌的作用比較均衡,嗜麥芽窄食單胞菌對其有良好敏感性,敏感率均>80%。左氧氟沙星良好的抗G-桿菌活性是治療HAP包括晚發HAP的基礎。

　　2. 耐藥率低

　　左氧氟沙星上市10余年來細菌耐藥率仍保持在較低水平。2004年TRUST對4309株肺炎鏈球菌的療效顯示,左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星的敏感性(%)分別為98.7、98.8和98.9,耐藥率(%)分別為1.1、1.0和0.7,中介率(%)亦很低(0.2%~0.4%);環丙沙星敏感性為81.5%,耐藥率3.6%,而中介率高達15%。青霉素耐藥肺炎鏈球菌(PRSP)常呈多重耐藥(MDR),第45屆ICAAC有報告喹諾酮對絕大多數MDR肺炎鏈球菌仍有作用,以莫西沙星耐藥率最低(3.7%),加替沙星和左氧氟沙星亦不高,均為11.1%。

　　美國2002年耐藥監測資料顯示,腸桿菌科細菌對左氧氟沙星的敏感性>90%,銅綠假單胞菌對其敏感性為67.7%,與其對環丙沙星相同。國內資料表明肺炎鏈球菌對左氧氟沙星仍敏感,耐藥率<10%,其他G-桿菌對其也有較好的敏感性,但大腸桿菌對喹諾酮類耐藥率很高。

　　3. 良好的PK/PD和組織穿透力

　　喹諾酮類作為濃度依賴性抗菌藥物,具有良好的藥動學/藥效學(PK/PD)特性和強大的組織穿透力。呼吸喹諾酮類藥物中左氧氟沙星對肺炎鏈球菌的MIC90為1 μg/ml,略遜于其他兩藥(表2),但按500 μg和750ug劑量給藥其藥時曲線下面積(AUIC=AUC/MIC)均≥30 μg/ml,達到抗G+球菌感染的要求;對G-桿菌而言,即使按MIC90完全相等計算,由于左氧氟沙星血漿濃度和AUC較高(表2),其AUIC仍顯著>其他兩藥。

　　抗菌藥物對感染器官的作用還取決于其組織穿透力,即藥物在靶器官所能達到的濃度。在肺部感染時藥物療效與肺泡上皮襯液(ELF)的藥物濃度相關性最高。左氧氟沙星的ELF濃度遠高于環丙沙星(圖1),達到或高于重癥監護病房(ICU)所分離的銅綠假單胞菌防突變濃度(MPC)。與左氧氟沙星相比,雖然環丙沙星體外抗假單胞菌活性較強,MPC值較低,但ELF濃度明顯較低,故其單藥治療肺部銅綠假單胞菌感染的選擇性耐藥危險較高。因此近年來推薦左氧氟沙星聯合抗假單胞菌β-內酰胺類藥物治療銅綠假單胞菌感染性肺炎。

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