【2011乙肝】HBV母嬰傳播阻斷問(wèn)題與挑戰(zhàn)-共識(shí)與爭(zhēng)議

    中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院感染科 竇曉光
    慢性乙型肝炎（乙肝）是我國(guó)發(fā)病率高、危害嚴(yán)重的傳染病之一，若得不到正確的治療，最終的結(jié)果均將發(fā)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌。目前在我國(guó)盡管人群總的HBsAg攜帶率已經(jīng)降至7.18%，但20歲以上的成年人中，HBsAg的平均攜帶率仍高達(dá)10%左右，在這些人群中有相當(dāng)一部分是育齡期婦女。

    HBV的傳播途徑包括母嬰傳播（圍生期）、經(jīng)血液傳播（不安全注射）和性傳播。后兩種傳播途徑主要導(dǎo)致成人和年長(zhǎng)兒間HBV的傳播，感染后發(fā)生慢性狀態(tài)或發(fā)展成慢性乙型的比例非常低（﹥5歲的﹤10%，1~5歲的20~25%），而母嬰傳播主要感染新生兒或嬰幼兒，他們中間﹥80%的人 成為慢性HBV感染者。因此，HBV母嬰傳播阻斷問(wèn)題一直是我們面臨嚴(yán)重挑戰(zhàn)。

    母嬰傳播主要途徑主要有三個(gè)：（1）宮內(nèi)感染：主要發(fā)生于妊娠晚期，其機(jī)制可能涉及到妊娠晚期胎盤(pán)老化受損，孕母血流中的病毒突破胎盤(pán)屏障進(jìn)入胎兒血循環(huán)。有學(xué)者報(bào)道，HBV感染胎盤(pán)后，胎盤(pán)組織科出血纖維壞死、絨毛血管增生等病理變化，使胎盤(pán)屏障受損。（2）產(chǎn)時(shí)感染：指分娩過(guò)程中新生兒暴露于含HBV的母血或分泌物。這是最主要的傳播方式。（3）接觸感染：新生兒出生后與患者密切接觸。

    HBV是否可以可以造成宮內(nèi)感染？宮內(nèi)感染時(shí)免疫阻斷失敗的關(guān)系如何？首先我們知道HBV病毒顆粒僅有42nm，可自由通過(guò)胎盤(pán)，造成HBV的宮內(nèi)傳播，但是宮內(nèi)傳播部一定導(dǎo)致宮內(nèi)感染。宮內(nèi)傳播指的是HBV在宮內(nèi)通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入到胎兒體內(nèi)，新生兒出生后，在新生兒血循環(huán)中可以檢測(cè)到HBV-DNA及其相應(yīng)的抗原和抗體的存在，通常病毒僅在新生兒的血液循環(huán)內(nèi)存在3月左右，不能造成慢性HBV感染。而宮內(nèi)感染指的是HBV在胎兒內(nèi)定位并復(fù)制，新生兒成為慢性HBV感染者。HBV在組織內(nèi)的定位和復(fù)制是診斷宮內(nèi)感染的依據(jù)。絕大多數(shù)HBV陽(yáng)性孕婦在妊娠期間所致的多為宮內(nèi)傳播，而非宮內(nèi)感染，這也使在分娩后用疫苗和HBIG聯(lián)合免疫阻斷母嬰傳播成為可能。僅僅有少數(shù)宮內(nèi)已經(jīng)感染了HBV的胎兒，即使生后24小時(shí)之內(nèi)進(jìn)行免疫阻斷，仍然不能獲得成功。

    母嬰傳播阻斷工作從90年代初已經(jīng)開(kāi)始，當(dāng)初對(duì)于HBsAg的母親僅僅應(yīng)用乙肝血源疫苗進(jìn)行阻斷，﹥85%都獲得了成功。我科1988~1992年共對(duì)1392名HBsAg陽(yáng)性孕婦進(jìn)行血源疫苗阻斷，成功率高達(dá)91.2%，由于當(dāng)時(shí)不能查HBV-DNA，這些孕婦中也包括一些非活動(dòng)的HBsAg攜帶者。那么現(xiàn)階段為什么要重提母嬰的傳播阻斷問(wèn)題？一方面近期大量文獻(xiàn)包括了關(guān)于聯(lián)合免疫阻斷的方面的研究，另一方面對(duì)于妊娠末期的孕婦口服抗病毒藥物阻斷或應(yīng)用HBIG提高阻斷成功率的研究質(zhì)疑較多。那么作為一名專(zhuān)業(yè)的傳染病或肝病工作者面對(duì)母嬰傳播阻斷我們不禁要問(wèn)下列問(wèn)題：

    1、 HBV母嬰垂直傳播能夠被有效地地阻斷嗎？
    2、 乙肝疫苗和HBIG聯(lián)合阻斷HBV母嬰傳播的成功率是多少？
    3、 HBV陽(yáng)性母親母乳喂養(yǎng)可以增加新生兒感染的機(jī)會(huì)嗎？
    4、 孕婦妊娠后3月注射HBIG能提高新生兒HBV母嬰傳播率嗎？
    5、 高病毒載量的孕婦在妊娠后3月口服抗病毒藥物能夠降低傳播的風(fēng)險(xiǎn)嗎？
    6、 孕婦HBV攜帶狀態(tài)口服抗病毒藥物（LAV和Ldt）的病毒學(xué)應(yīng)答率高于一般人群?jiǎn)幔?
    7、 口服的抗病毒藥物對(duì)于高病毒載量的處于免疫耐受期的孕婦的有效率是多少？在六周之內(nèi)是否可以將病毒降至﹤4log？

    要想回答這些問(wèn)題，首先看一下各國(guó)指南的建議：

    我國(guó)《慢性乙肝防治指南》推薦的方法：乙肝疫苗和HBIG聯(lián)合免疫阻斷。具體方法為新生兒出生24小時(shí)內(nèi)盡早注射HBIG，最好在出生后12小時(shí)內(nèi)，越早越好，劑量＞100IU，同時(shí)在不同部位接種10微克重組酵母或20微克中國(guó)倉(cāng)鼠目卵母細(xì)胞乙肝疫苗，可以達(dá)到95%以上的成功率。

    2009年歐洲肝病學(xué)會(huì)指南指出：對(duì)于妊娠終末期的HBsAg+，HBV-DNA＞=107IU/ml，采用LAV聯(lián)合HBIG和乙肝疫苗，可以降低宮內(nèi)和圍生期HBV感染，也可以考慮應(yīng)用TDF。

    2010我國(guó)指南 共識(shí)：
    1、 母嬰傳播史導(dǎo)致慢性肝炎的主要原因
    2、 當(dāng)孕婦ALT升高，DNA陽(yáng)性時(shí)應(yīng)盡早抗病毒治療，目的防治肝炎發(fā)作導(dǎo)致肝功能失代償，同時(shí)也可以降低母嬰垂直傳播。
    3、 處于免疫耐受期的孕婦與其他免疫耐受期人群一樣，原則上不必抗病毒治療。
    4、 第一胎聯(lián)合阻斷失敗的孕婦在懷孕時(shí)應(yīng)及早抗病毒治療。
    5、 肝炎活動(dòng)的孕婦，孕3月后可開(kāi)始抗病毒治療更安全。
    6、 孕婦抗病毒藥物選擇：拉米夫定、替比夫定或替諾福韋。
    7、 孕婦ALT正常，DNA＞=107IU/ml，可以在懷孕晚期口服抗病毒藥物，如果病毒可以被抑制，感染的機(jī)會(huì)將會(huì)降低。
    8、 母親DNA＜108copy/ml聯(lián)合免疫可以全部阻斷成功。

    爭(zhēng)議：
    1、 母乳喂養(yǎng)是否安全？
    母乳喂養(yǎng)是否安全？研究發(fā)現(xiàn)HBeAg陽(yáng)性母親，多數(shù)母乳中可以查到乙肝病毒DNA，理論上推測(cè)病毒可能通過(guò)嬰兒破損的口腔或消化道粘膜進(jìn)入體內(nèi)，從而可能引起小孩被感染，因此認(rèn)為母乳有危險(xiǎn)，反對(duì)母乳喂養(yǎng)。然而，也有不少臨床的研究卻發(fā)現(xiàn)即使母乳中可以查到乙肝病毒，但實(shí)際上并沒(méi)有引起新生兒感染，主張母乳喂養(yǎng)。目前公認(rèn)的是可以母乳喂養(yǎng)。
指南建議：經(jīng)過(guò)規(guī)范的聯(lián)合免疫后，可以母乳喂養(yǎng)。

    2、 懷孕后期注射HBIG可以提高阻斷的成功率嗎？
    在我國(guó)以婦產(chǎn)科醫(yī)生和婦幼保健人員為主的醫(yī)務(wù)工作者經(jīng)研究認(rèn)為注射HBIG可以減少母嬰傳播的機(jī)會(huì)，因此主張?jiān)谠泻笃谧⑸銱BIG。然而文獻(xiàn)報(bào)告的均為我國(guó)的研究，且缺乏隨機(jī)對(duì)照的研究，加之世界衛(wèi)生組織及我國(guó)衛(wèi)生部也都沒(méi)有建議用上述方法預(yù)防HBV的母嬰傳播。另一方面妊娠婦女即使應(yīng)用HBIG是否可以中和病毒？是否會(huì)導(dǎo)致HBV免疫逃逸株的產(chǎn)生？如果該免疫逃逸株在人群中傳播，現(xiàn)在的乙肝疫苗就無(wú)法發(fā)揮預(yù)防作用？因此，不建議孕婦注射HBIG來(lái)阻斷。

    3、 孕婦是否可以通過(guò)用藥來(lái)預(yù)防乙肝的母嬰傳播？
    高病毒載量的孕婦口服LAV等抗病毒藥物是否更提高阻斷的成功率尚有爭(zhēng)議，但阻斷失敗者均為高病毒載量的孕婦這一點(diǎn)已經(jīng)成為共識(shí)，接下來(lái)的問(wèn)題是HBsAg+的孕婦有多少DNA+？其中多少高病毒載量的？高病毒載量的孕婦口服LAV能在1月的時(shí)間內(nèi)將病毒降至低水平嗎？停藥后會(huì)給孕婦帶來(lái)疾病發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)嗎？孕婦發(fā)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加嗎？會(huì)給后續(xù)治療帶來(lái)困難嗎？

    我國(guó)第四軍醫(yī)大學(xué)邵教授，2011年（J Med Virol，2011,83（5）：791-5）報(bào)告了214例母親HBsAg陽(yáng)性，新生兒聯(lián)合阻斷失敗率為4.7%（10/214），失敗的母親DNA均為高水平。美國(guó)CDC的調(diào)查表明，由于治療的醫(yī)生不同（肝病、傳染病、婦產(chǎn)科醫(yī)生、兒科醫(yī)生）對(duì)于HBsAg陽(yáng)性的額孕婦的處理意見(jiàn)不同，共識(shí)是兩盒免疫阻斷，同時(shí)有給抗病毒藥物的，有知道哺乳的。

    美國(guó)加州Natalie H報(bào)告（Curr Hepat Rep.2010,9（4）：197-204），如果不阻斷，90%的HBsAg+母親所生的新生兒可以感染HBV，而兒童會(huì)降至20~30%，成人僅僅＜5%。母嬰傳播主要發(fā)生在產(chǎn)時(shí)，因?yàn)榭梢栽谏�后被阻斷。阻斷的失敗�?~7%，失敗的主要原因是孕婦高病毒載量＞108log/ml，是否給予抗病毒治療尚未達(dá)到共識(shí)。

    我國(guó)研究徐為民的多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究，150例符合高病毒載量＞1000MEQ/ml，1MEG=106copies，在聯(lián)合免疫阻斷的基礎(chǔ)上，56例26~30周開(kāi)始口服LAV，59做對(duì)照。結(jié)果生后52周嬰兒HBsAg，HBsAb、DNA在LAV和安慰劑組分別為18%、84%、20%；39%、46%、61%。結(jié)論LAV可阻斷高病毒載量母嬰傳播。問(wèn)題主要是脫落的病例太多，治療組13%，對(duì)照組31%，失訪的病例均記為無(wú)效，就不具有權(quán)威性power=53%，HBsAb產(chǎn)生率太低，是否注射了2、3針疫苗？DNA下降快，4周從2220±1610.9降到41.7±177；有效可能與ALT有關(guān)，0.4~5.3XULN荷蘭Yanssen在2003年報(bào)告對(duì)于HBV-DNA＞1.2X109log/ml的孕婦，在最后1月口服LAV，8例中有1例阻斷失敗（12.5%），未服藥組28%失敗（7/25），但例數(shù)較少。J Viral Hepat，2003,10（4）：294-7。

    2009年澳大利亞學(xué)者Wiseman，在Med J Aust 190（9）：489-92上報(bào)告了2002-2008全國(guó)母嬰阻斷的前瞻性研究。313例HBsAg+，其中DNA+213（68%），29%為e抗原+，9月兒檢測(cè)，138個(gè)怒親DNA陽(yáng)性者被檢測(cè)，僅僅有4個(gè)嬰兒HBsAg和DNA都陽(yáng)性，主要原因是疫苗和HBIG的免疫逃逸，母親DNA＜108copyde全部阻斷成功。

    美國(guó)CDC2009年報(bào)告阻斷失敗的主要原因是HBIG和疫苗的量及注射的時(shí)間＞12Hrs。
    荷蘭胃腸病學(xué)會(huì)的指南建議孕婦DNA＞109,32周開(kāi)始口服LAV。
    瑞士2010多中心研究2005-2006的141例接受聯(lián)合免疫的，HbsAg+母親，新生兒阻斷100%。
    2010,14（7）：e622-34，Int J Inf Dis上發(fā)表的匯總37RCT研究（中英文），納入5900個(gè)新生兒，阻斷成功率＞90%，高病毒載量口服藥物安全、有效。 

    總之，HBV母嬰傳播阻斷仍存在很多問(wèn)題，我們也始終面臨很多挑戰(zhàn)。相信通過(guò)廣大醫(yī)務(wù)人員的努力，通過(guò)孕婦HBsAg篩查及新生兒聯(lián)合免疫阻斷，最終將徹底控制慢性乙型肝炎。

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