【2011乙肝】HBV母嬰傳播阻斷問題與挑戰-共識與爭議

    中國醫科大學附屬盛京醫院感染科 竇曉光
    慢性乙型肝炎（乙肝）是我國發病率高、危害嚴重的傳染病之一，若得不到正確的治療，最終的結果均將發展為肝硬化和肝細胞癌。目前在我國盡管人群總的HBsAg攜帶率已經降至7.18%，但20歲以上的成年人中，HBsAg的平均攜帶率仍高達10%左右，在這些人群中有相當一部分是育齡期婦女。

    HBV的傳播途徑包括母嬰傳播（圍生期）、經血液傳播（不安全注射）和性傳播。后兩種傳播途徑主要導致成人和年長兒間HBV的傳播，感染后發生慢性狀態或發展成慢性乙型的比例非常低（﹥5歲的﹤10%，1~5歲的20~25%），而母嬰傳播主要感染新生兒或嬰幼兒，他們中間﹥80%的人 成為慢性HBV感染者。因此，HBV母嬰傳播阻斷問題一直是我們面臨嚴重挑戰。

    母嬰傳播主要途徑主要有三個：（1）宮內感染：主要發生于妊娠晚期，其機制可能涉及到妊娠晚期胎盤老化受損，孕母血流中的病毒突破胎盤屏障進入胎兒血循環。有學者報道，HBV感染胎盤后，胎盤組織科出血纖維壞死、絨毛血管增生等病理變化，使胎盤屏障受損。（2）產時感染：指分娩過程中新生兒暴露于含HBV的母血或分泌物。這是最主要的傳播方式。（3）接觸感染：新生兒出生后與患者密切接觸。

    HBV是否可以可以造成宮內感染？宮內感染時免疫阻斷失敗的關系如何？首先我們知道HBV病毒顆粒僅有42nm，可自由通過胎盤，造成HBV的宮內傳播，但是宮內傳播部一定導致宮內感染。宮內傳播指的是HBV在宮內通過胎盤進入到胎兒體內，新生兒出生后，在新生兒血循環中可以檢測到HBV-DNA及其相應的抗原和抗體的存在，通常病毒僅在新生兒的血液循環內存在3月左右，不能造成慢性HBV感染。而宮內感染指的是HBV在胎兒內定位并復制，新生兒成為慢性HBV感染者。HBV在組織內的定位和復制是診斷宮內感染的依據。絕大多數HBV陽性孕婦在妊娠期間所致的多為宮內傳播，而非宮內感染，這也使在分娩后用疫苗和HBIG聯合免疫阻斷母嬰傳播成為可能。僅僅有少數宮內已經感染了HBV的胎兒，即使生后24小時之內進行免疫阻斷，仍然不能獲得成功。

    母嬰傳播阻斷工作從90年代初已經開始，當初對于HBsAg的母親僅僅應用乙肝血源疫苗進行阻斷，﹥85%都獲得了成功。我科1988~1992年共對1392名HBsAg陽性孕婦進行血源疫苗阻斷，成功率高達91.2%，由于當時不能查HBV-DNA，這些孕婦中也包括一些非活動的HBsAg攜帶者。那么現階段為什么要重提母嬰的傳播阻斷問題？一方面近期大量文獻包括了關于聯合免疫阻斷的方面的研究，另一方面對于妊娠末期的孕婦口服抗病毒藥物阻斷或應用HBIG提高阻斷成功率的研究質疑較多。那么作為一名專業的傳染病或肝病工作者面對母嬰傳播阻斷我們不禁要問下列問題：

    1、 HBV母嬰垂直傳播能夠被有效地地阻斷嗎？
    2、 乙肝疫苗和HBIG聯合阻斷HBV母嬰傳播的成功率是多少？
    3、 HBV陽性母親母乳喂養可以增加新生兒感染的機會嗎？
    4、 孕婦妊娠后3月注射HBIG能提高新生兒HBV母嬰傳播率嗎？
    5、 高病毒載量的孕婦在妊娠后3月口服抗病毒藥物能夠降低傳播的風險嗎？
    6、 孕婦HBV攜帶狀態口服抗病毒藥物（LAV和Ldt）的病毒學應答率高于一般人群嗎？
    7、 口服的抗病毒藥物對于高病毒載量的處于免疫耐受期的孕婦的有效率是多少？在六周之內是否可以將病毒降至﹤4log？

    要想回答這些問題，首先看一下各國指南的建議：

    我國《慢性乙肝防治指南》推薦的方法：乙肝疫苗和HBIG聯合免疫阻斷。具體方法為新生兒出生24小時內盡早注射HBIG，最好在出生后12小時內，越早越好，劑量＞100IU，同時在不同部位接種10微克重組酵母或20微克中國倉鼠目卵母細胞乙肝疫苗，可以達到95%以上的成功率。

    2009年歐洲肝病學會指南指出：對于妊娠終末期的HBsAg+，HBV-DNA＞=107IU/ml，采用LAV聯合HBIG和乙肝疫苗，可以降低宮內和圍生期HBV感染，也可以考慮應用TDF。

    2010我國指南 共識：
    1、 母嬰傳播史導致慢性肝炎的主要原因
    2、 當孕婦ALT升高，DNA陽性時應盡早抗病毒治療，目的防治肝炎發作導致肝功能失代償，同時也可以降低母嬰垂直傳播。
    3、 處于免疫耐受期的孕婦與其他免疫耐受期人群一樣，原則上不必抗病毒治療。
    4、 第一胎聯合阻斷失敗的孕婦在懷孕時應及早抗病毒治療。
    5、 肝炎活動的孕婦，孕3月后可開始抗病毒治療更安全。
    6、 孕婦抗病毒藥物選擇：拉米夫定、替比夫定或替諾福韋。
    7、 孕婦ALT正常，DNA＞=107IU/ml，可以在懷孕晚期口服抗病毒藥物，如果病毒可以被抑制，感染的機會將會降低。
    8、 母親DNA＜108copy/ml聯合免疫可以全部阻斷成功。

    爭議：
    1、 母乳喂養是否安全？
    母乳喂養是否安全？研究發現HBeAg陽性母親，多數母乳中可以查到乙肝病毒DNA，理論上推測病毒可能通過嬰兒破損的口腔或消化道粘膜進入體內，從而可能引起小孩被感染，因此認為母乳有危險，反對母乳喂養。然而，也有不少臨床的研究卻發現即使母乳中可以查到乙肝病毒，但實際上并沒有引起新生兒感染，主張母乳喂養。目前公認的是可以母乳喂養。
指南建議：經過規范的聯合免疫后，可以母乳喂養。

    2、 懷孕后期注射HBIG可以提高阻斷的成功率嗎？
    在我國以婦產科醫生和婦幼保健人員為主的醫務工作者經研究認為注射HBIG可以減少母嬰傳播的機會，因此主張在孕后期注射HBIG。然而文獻報告的均為我國的研究，且缺乏隨機對照的研究，加之世界衛生組織及我國衛生部也都沒有建議用上述方法預防HBV的母嬰傳播。另一方面妊娠婦女即使應用HBIG是否可以中和病毒？是否會導致HBV免疫逃逸株的產生？如果該免疫逃逸株在人群中傳播，現在的乙肝疫苗就無法發揮預防作用？因此，不建議孕婦注射HBIG來阻斷。

    3、 孕婦是否可以通過用藥來預防乙肝的母嬰傳播？
    高病毒載量的孕婦口服LAV等抗病毒藥物是否更提高阻斷的成功率尚有爭議，但阻斷失敗者均為高病毒載量的孕婦這一點已經成為共識，接下來的問題是HBsAg+的孕婦有多少DNA+？其中多少高病毒載量的？高病毒載量的孕婦口服LAV能在1月的時間內將病毒降至低水平嗎？停藥后會給孕婦帶來疾病發作的風險嗎？孕婦發生耐藥的風險會增加嗎？會給后續治療帶來困難嗎？

    我國第四軍醫大學邵教授，2011年（J Med Virol，2011,83（5）：791-5）報告了214例母親HBsAg陽性，新生兒聯合阻斷失敗率為4.7%（10/214），失敗的母親DNA均為高水平。美國CDC的調查表明，由于治療的醫生不同（肝病、傳染病、婦產科醫生、兒科醫生）對于HBsAg陽性的額孕婦的處理意見不同，共識是兩盒免疫阻斷，同時有給抗病毒藥物的，有知道哺乳的。

    美國加州Natalie H報告（Curr Hepat Rep.2010,9（4）：197-204），如果不阻斷，90%的HBsAg+母親所生的新生兒可以感染HBV，而兒童會降至20~30%，成人僅僅＜5%。母嬰傳播主要發生在產時，因為可以在生后被阻斷。阻斷的失敗率3~7%，失敗的主要原因是孕婦高病毒載量＞108log/ml，是否給予抗病毒治療尚未達到共識。

    我國研究徐為民的多中心、隨機、安慰劑對照研究，150例符合高病毒載量＞1000MEQ/ml，1MEG=106copies，在聯合免疫阻斷的基礎上，56例26~30周開始口服LAV，59做對照。結果生后52周嬰兒HBsAg，HBsAb、DNA在LAV和安慰劑組分別為18%、84%、20%；39%、46%、61%。結論LAV可阻斷高病毒載量母嬰傳播。問題主要是脫落的病例太多，治療組13%，對照組31%，失訪的病例均記為無效，就不具有權威性power=53%，HBsAb產生率太低，是否注射了2、3針疫苗？DNA下降快，4周從2220±1610.9降到41.7±177；有效可能與ALT有關，0.4~5.3XULN荷蘭Yanssen在2003年報告對于HBV-DNA＞1.2X109log/ml的孕婦，在最后1月口服LAV，8例中有1例阻斷失敗（12.5%），未服藥組28%失敗（7/25），但例數較少。J Viral Hepat，2003,10（4）：294-7。

    2009年澳大利亞學者Wiseman，在Med J Aust 190（9）：489-92上報告了2002-2008全國母嬰阻斷的前瞻性研究。313例HBsAg+，其中DNA+213（68%），29%為e抗原+，9月兒檢測，138個怒親DNA陽性者被檢測，僅僅有4個嬰兒HBsAg和DNA都陽性，主要原因是疫苗和HBIG的免疫逃逸，母親DNA＜108copyde全部阻斷成功。

    美國CDC2009年報告阻斷失敗的主要原因是HBIG和疫苗的量及注射的時間＞12Hrs。
    荷蘭胃腸病學會的指南建議孕婦DNA＞109,32周開始口服LAV。
    瑞士2010多中心研究2005-2006的141例接受聯合免疫的，HbsAg+母親，新生兒阻斷100%。
    2010,14（7）：e622-34，Int J Inf Dis上發表的匯總37RCT研究（中英文），納入5900個新生兒，阻斷成功率＞90%，高病毒載量口服藥物安全、有效。 

    總之，HBV母嬰傳播阻斷仍存在很多問題，我們也始終面臨很多挑戰。相信通過廣大醫務人員的努力，通過孕婦HBsAg篩查及新生兒聯合免疫阻斷，最終將徹底控制慢性乙型肝炎。

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