概述

      常規(guī)的α-擾素（IFNα）單用治療慢性丙型肝炎（CHC），持久的病毒學應答（SVR）通常低于20％(McHutchinson et al., 1998; Zeuzem et al., 2001a)。這樣低的SVR對CHC的治療來說是一項巨大的挑戰(zhàn)。α-干擾素聯合利巴韋林（RBV）治療更為有效，38％～43％的患者在接受48周的治療后達到SVR (Poynard et al., 1998; McHutchison et al.,1998)。IFNα單用的應答率因IFNα短暫的半衰期、體內藥物水平的大范圍波動、需要頻繁給藥等而受到限制。IFNα這種藥物動力學特點和丙型肝炎病毒的病毒動力學特點引發(fā)了每天一次使用IFNα治療的討論(Zeuzem, 1999)。雖然聯合RBV治療并沒有延長IFNα的半衰期，但它確實增加了SVR，其確切的作用機制目前尚不完全清楚。

 

      聚乙二醇技術使IFNα的藥物動力學和藥效學特性得到了改善。目前，有兩種聚乙二醇化的干擾素被用于治療CHC；一種是peginterferoná-2b (PegIntron™)，其將12KD的線性的PEG連接在IFNα-2b分子上，另一種是PEGASYS^®。它是將40KD大小支鏈的PEG耦合在IFNα-2a分子上。這樣就改善了PEGASYS^®的藥物動力學和藥效學的特性。它延長了藥物在血清中的半衰期，每周用藥一次即可在7天內維持對HCV的抑制作用。PEGASYS^®單藥治療已經廣泛在丙型肝炎患者中進行研究。研究對象包括那些難治性的丙型肝炎患者，如耐藥的病毒基因型、高病毒負荷、肝硬化和黑色人種的患者。一項大規(guī)模的臨床試驗也在進行中，它對PEGASYS^®聯合RBV治療的效果和安全性進行了研究。本章將介紹對PEGASYS^®的研究結果。

 

      臨床試驗結果表明，在有關IFNα單藥治療療效的報道中，PEGASYS^®單藥治療的應答率是最高的，和IFNα與RBV聯合治療的療效相仿。PEGASYS^®單藥治療比常規(guī)干擾素單藥治療更加有效，SVR可達39％，而采用常規(guī)INFα誘導劑量療法（即以初始劑量6MIU一周三次給藥連續(xù)12周，然后繼續(xù)以3MIU的劑量一周三次給藥36周）(Zeuzem et al., 2000a)，SVR僅有19％。Meta分析結果顯示，從未用IFNα治療的伴或不伴有代償期肝硬化的1130例CHC患者對單用PEGASYS^®治療的病毒學應答率和常規(guī)IFNα與聯合RBV治療的病毒學應答率接近。

 

      此外，臨床試驗的結果還顯示，PEGASYS^®在那些被認為是比較難治療的病例中，療效是常規(guī)干擾素的4倍。這些病例包括肝硬化的患者、感染HCV基因型1型的患者和黑色人種的患者。

(Heathcote et al., 2000a; Pockros et al., 2000; Zeuzem et al., 2000a; Shiffman et al., 2000)。與常規(guī)IFNα治療相比，PEGASYS^®對組織學的改善更明顯，其中最值得注意的是，在無病毒學應答的患者中也觀察到了組織學的改善。(Heathcote et al.,2000a; 2000b; Pockros et al., 2000)。在這些單藥治療的臨床試驗中，PEGASYS^®的安全性與常規(guī)IFNα-2a相類似。安全性包括不良事件發(fā)生的頻率和種類、實驗室指標異常、中途退出治療的患者的比例（見第四）。因此，PEGASYS^®單藥治療的研究結果表明，PEGASYS^®對CHC有顯著療效，并且有良好的安全性和耐受性。

 

      與常規(guī)IFNα-2b/RBV(Rebetron™[1])聯合治療相比較，PEGASYS^®/RBVPEGASYS^®聯合治療的SVR最高，而且具有更好的耐受性，出現抑郁和流感樣癥狀患者的比例也更少(Fried et al., 2002)

 

      目前尚沒有前瞻性的、同時進行的臨床試驗來直接比較PEGASYS^®/RBV與peginterferonα-2b/RBV之間的療效差異。但比較PEGASYS^®/RBV與interferonα-2b/RBV療效的臨床研究已經完成。

 

      無論患者感染的HCV為哪一種基因型、基線病毒負荷的高低如何，PEGASYS^®/RBV聯合治療比IFNα-2b/RBV聯合治療在統計學上都更為有效。與此相反，peginterferonα-2b/RBV聯合治療只是在感染HCV基因型1型和低病毒負荷的患者中才顯得更為有效(Manns et al., 2001; PegIntron™ US PI, 2001)。

 

      第2個前瞻性PEGASYS^®/RBV聯合治療臨床試驗在不同基因型患者中比較了不同療程（24周對48周）和不同的RBV劑量（800mg對1000/1200mg）的有效性和安全性。研究結果顯示，治療效果可以根據不同的HCV基因型進行優(yōu)化。對于HCV基因型為1型的患者，最合適的療法是PEGASYS^® 180 µg每周一次，聯合應用標準劑量的RBV (每天1000/1200 mg)，療程為48周；對非HCV基因型1型的患者，最佳治療方案是PEGASYS^® 180 µg每周一次，聯合應用RBV每天800 mg口服。

 

                           PEGASYS^®單用治療的研究

            II期藥物劑量范圍的研究：非肝硬化患者的療效

     II期劑量范圍的研究是為了評價PEGASYS^®的有效性和安全性，并和常規(guī)IFNα治療進行比較(Reddy et al., 2001)。最高的SVR見于180 µg PEGASYS^® 組的患者，而這個劑量后來被確定為所有CHC患者的最優(yōu)劑量。通過180 µg PEGASYS^®sc qw為期48周的治療，36％的患者獲得了SVR，比常規(guī)INFα組的患者要高10倍以上（3％）。SVR的比例隨著PEGASYS^®的劑量的增加而逐步上升，劑量至180 µg時，SVR達到了一個平臺期（圖3－1）。如此的劑量－效應曲線使臨床醫(yī)生確定在所有的患者中使用180 µg這一劑量。而在那些需要減少劑量的患者，減少PEGASYS^®劑量至135 µg和90 µg也是有效的 (Pockros et al., 2001; Reddy et al, 2001)。

 

      圖 3‑1    PEGASYS^®的量效關系：持久病毒學應答(Reddy et al., 2001)。

 

 

      III期臨床試驗：PEGASYS^®對肝硬化和非肝硬化慢性丙型肝炎患者的療效。

 

      在III期臨床試驗中，PEGASYS^®對過去未接受過干擾素治療的CHC患者顯示出持續(xù)和持久的病毒抑制作用，一次給藥后對病毒的抑制作用可維持長達7日之久(Zeuzem et al., 2000a)。在兩個獨立的單用PEGASYS^®治療慢性丙型肝炎的臨床試驗中，PEGASYS^®與常規(guī)干擾素標準療法或誘導劑量療法相比，SVR達到最高水平，甚至對代償期肝硬化患者也同樣如此。PEGASYS^®180 µg，每周一次，治療48周結束時，55％～69％的患者HCV RNA轉為陰性。而使用3MIU常規(guī)IFNα、每周3次的患者或者使用6MIU誘導劑量IFNα，一周三次，連續(xù)12周，繼以3MIU IFNα，每周三次，連續(xù)36周患者，只有22％～28％在治療結束時HCV RNA轉陰 (P=0.001)。在PEGASYS®治療組中，28％～39％的患者出現了SVR，而常規(guī)IFNα治療組中只有10％～19％達到SVR(P=0.001)（圖3－2）(Zeuzem et al., 2000a; Pockros et al., 2001)。

     圖 3‑2    PEGASYS^®與兩種不同劑量常規(guī)干擾素 alfa-2a 的療效比較：治療結束時病毒學應答與持久性病毒學應答(Zeuzem et al., 2000a; Pockros et al., 2001)。

 

      在HCV基因型為1型的，伴或者不伴有肝硬化的患者中，PEGASYS^® 180 µg組的SVR為22%~28％，而接受常規(guī)IFNα治療患者的SVR只有7％（P<0.001）。 (Zeuzem et al., 2000b [oral presentation, EASL]; Pockros et al., 2001; Perry & Jarvis 2001)。與之相似，在PEGASYS^® 180 µg組中，HCV基因型2型和3型的患者也取得了較高的SVR（41％～56％），而常規(guī)干擾素組要低得多（19％～37％；P=0.001）(Pockros et al., 2001 [oral presentation ICAAC]; Zeuzem et al., 2000b [oral presentation, EASL])（圖 3‑3）。

圖 3‑3    PEGASYS®在HCV基因型1型和基因型2/3型患者中的療效比較(Perry & Jarvis, 2001; Zeuzem et al., 2000b [oral presentation, EASL])。

 

      在這兩個III期試驗中，持久的病毒學應答和持久的生化學應答都有著高度的相關性。比如，幾乎所有出現SVR的患者（96％）都得到了持久的生化學應答。然而，在治療結束時，病毒學應答和ALT水平不一定一致。這種不一致的基礎不完全清楚，推測ALT水平的升高可能與治療過程中增強的抗病毒免疫反應有關。盡管有些患者在PEGASYS^®治療結束時仍有ALT水平升高，但卻取得了持久性病毒學應答和組織學改善，提示把ALT水平作為評價PEGASYS^®療效的指標時可能有一定的局限性(Marcellin et al., 2001)。

 

II期/III期臨床試驗：肝硬化患者的療效

      進展期肝纖維化和肝硬化患者對常規(guī)IFNα治療的應答率較低。由于涉及到安全問題，也缺乏證據證明常規(guī)IFNα治療對失代償期肝硬化患者有益，因此常規(guī)IFNα治療對失代償肝硬化患者是禁忌的(European Association for the Study of the Liver (EASL), International Consensus Conference on Hepatitis C, 1999; National Institutes of Health (NIH) Consensus Development Panel, 1997)。盡管有研究顯示IFNα治療可能降低CHC患者發(fā)生肝細胞肝癌（HCC）的危險性(Imai et al., 1998; Kasahara et al., 1998)，但給肝硬化患者應用IFNα時要非常慎重，因為IFNα可加重肝硬化患者原有的中性粒細胞減少和血小板減少。(Cooksley, 1997)。直到今天，使用IFNα治療CHC的臨床試驗中，只有很少的參與研究的病例為HCV相關的進展性肝臟疾病患者(McHutchison et al., 1998; Poynard et al., 1997; Schalm et al., 1999; Shiratori et al., 1999; Valla et al., 1999)。然而，盡管對肝硬化患者應用IFNα治療的研究受到限制，應答率低，但已有證據表明，即使沒有病毒學應答，常規(guī)IFNα治療對肝臟組織學也有改善作用。

 

      在這個迄今為止入選的肝硬化病例最多的研究中，對PEGASYS^®與常規(guī)IFNα的療效進行了比較。接受PEGASYS^® 180 µg治療患者的治療結束時病毒學應答和SVR（分別為44％和30％）要高于接受常規(guī)IFNα治療的患者（分別為14％和8%） (P=0.001)（圖 3‑4）。試驗結果顯示，PEGASYS^®治療伴有肝硬化的CHC患者的療效要比常規(guī)IFNα要高4倍(Heathcote et al, 2000a)。

 

       圖 3‑4    PEGASYS^®在肝硬化患者中的療效(Heathcote et al., 2000a)。

 

       對單用PEGASYS^®治療的3個III期臨床試驗進行Meta分析顯示，在對肝硬化患者的基因型進行分層分析后，PEGASYS^®的療效要遠高于常規(guī)IFNα單藥治療的療效。PEGASYS^®和常規(guī)IFNα治療 HCV基因型1型肝硬化患者的SVR分別為16％和3％，對于HCV基因型2/3型的肝硬化患者，SVR分別為為49％和12％(Pockros et al., 2000)。

 

PEGASYS^®的組織學應答

 

      PEGASYS^®治療后組織學的改善通常伴隨著病毒學應答。而且，即使有些患者在PEGASYS^®治療后沒有達到SVR的患者，肝組織學也可得到改善 (Poynard et al., 1998)。

      在上述III期臨床研究中，與常規(guī)IFNα單藥治療相比，不管是肝硬化還是非肝硬化的患者，PEGASYS^®對組織學的改善都要明顯得多(58%比45%；P=0.025) (Pockros et al., 2001 [oral presentation], ICAAC))。類似的結果在上述的肝硬化患者II期/III期的臨床研究中也被觀察到。PEGASYS^® 180 µg組在72周時的組織學應答比例為54％，常規(guī)IFNα組則為31％(P=0.02) (Heathcote et al., 2000a)。

      對所有參加II期/III期和III期臨床試驗并有兩次肝活檢結果的患者進行Meta分析，結果顯示，PEGASYS®與常規(guī)IFNα相比，組織學改善有顯著的統計學意義(57% 對 41%; P=0.001)。沒有達到SVR的患者也有組織學改善傾向(47% vs. 30%; P=0.06) (Heathcote et al., 2000b)（圖 3‑5）。不管是PEGASYS®治療組還是常規(guī)IFNα治療阻，組織學應答都與SVR有關(Heathcote et al., 2000a)。單個臨床試驗的結果和組合的數據一樣，都提示無論有無病毒學應答，患者都可能在PEGASYS®治療中獲得組織學上的改善。

 

圖 3‑5    無SVR患者的組織學應答(Heathcote et al., 2000b)。

SVR與HCV基因型和基線肝臟組織學改變的關系

      治療的效果受到各種因素的影響，包括患者的因素、疾病的因素和病毒相關的因素。有肝纖維化、肝硬化和HCV基因型1型和4型的患者對抗HCV治療的效果不如那些沒有這些因素的患者。因此，當我們評價抗－HCV治療的療效時，了解這些因素如何影響總的持久應答顯得非常重要。

表 3‑1    PEGASYS® 對肝硬化和非肝硬化患者的療效：不同基因型患者的SVR(Pockros et al., 2000)利用上述3個關鍵臨床試驗的綜合數據，對不同HCV基因型和不同基線肝臟組織學改變患者的SVR進行分析(Pockros et al., 2000)。最具意義的發(fā)現是PEGASYS^®與常規(guī)IFNα-2a在肝硬化患者和HCV基因型1型患者中的療效比較（表 3‑1）。在肝硬化患者中（第4期纖維化；根據Knodell組織活動指數（HAI）進行評分；Knodell et al., 1981），使用PEGASYS^®治療患者SVR要明顯高于使用IFNα-2a的患者 (30% 對 6%; P<0.0001) 。 在這一組中，HCV基因型1型患者對PEGASYS^®治療的SVR是16％，而接受常規(guī)IFNα治療患者的SVR僅為3％。在肝纖維化評分為3或是4分的患者（分別是橋狀纖維化和肝硬化）中，接受PEGASYS^® 治療患者的SVR比接受IFNα治療的患者要高5倍（圖 3‑6）。這些結果顯示，對于治療有肝硬化或HCV基因型1型的CHC患者，PEGASYS^®要比常規(guī)IFNα更為有效。

 

圖 3‑6    PEGASYS^®在4期纖維化患者中的療效：不同HCV基因型的應答率(Pockros et al., 2000)。

 

PEGASYS^®抗病毒應答的預測

 

      快速病毒應答（RVR）（指在治療后最初4周病毒滴度下降至少2 log10，在第8周繼續(xù)下降2log10或不能檢測到HCV RNA，即小于100拷貝/mL (50 IU/mL)）被認為是獲得SVR最好的預測指標。Neumann及其同事（2000）分析了254例PEGASYS^®治療患者的數據，而這些患者正是參加了前文介紹的III期療效研究（研究2），并有PEGASYS^®治療后最初病毒下降的數據。54％的患者出現了RVR，出現RVR患者達到SVR的比例比沒有出現RVR的患者要高得多（P<0.001）。

 

      一項隨后的研究分析了524例參加3個PEGASYS^® 180µg qw單藥治療試驗患者實驗數據，結果顯示，治療12周時的HCV RNA的水平對預測SVR有重要的價值。在12周時，72％的患者HCV RNA轉陰或HCV RNA水平比基線下降99％(2log10)——被認為是早期病毒學應答（EVR），其中45％的患者獲得了SVR。與之相比，那些沒有出現EVR的患者只有2％出現了SVR，也就是說EVR對于無應答的陰性預測值是0.98。因此，最早在治療的第12周即可可靠地預測哪些患者出現SVR的可能性很小(Lee et al., 2000)。

PEGASYS^®聯合治療

 

PEGASYS^®聯合利巴韋林

      與單用常規(guī)IFNα相比，常規(guī)IFNα聯合口服RBV可以提高SVR。單用PEGASYS^®同樣也比單用IFNα能獲得更高的SVR。這使得研究者推測PEGASYS^®聯合RBV可能會獲得更理想的臨床療效。一項II期和兩項III期PEGASYS^®聯合RBV的安全性和療效的研究已經完成。

 

      在由20名患者參加的II期臨床研究中，使用了PEGASYS^® 180µg，每周一次，聯合RBV 每天1000－1200mg，分兩次口服，結果發(fā)現不但有效而且安全，50％的患者獲得SVR(Sulkowski et al., 2000)。

 

      第一個PEGASYS^®聯合RBV治療慢性丙型肝炎的安全性和療效的期臨床試驗的結果已經被新英格蘭醫(yī)學雜志接受出版(Fried et al., 2002)。第二個III期臨床試驗，比較了不同的療程和不同RBV劑量的療效和安全性。研究結果也已經在2002年西班牙馬德里舉行的歐洲肝臟研究協會（EASL）第37屆年會上報告。

 

 

在研究的第72周，PEGASYS ^® /RBV治療組獲得了最高的SVR（56%），比IFNα-2b/RBV治療組44%的SVR高了12%（P＝0.001）。PEGASYS^®/RBV和IFNα-2b/RBV兩組之間明顯的療效差異不受HCV基因型和基線病毒負荷高低的限制。在HCV基因型1型的患者，SVR分別是46％和36％（P＝0.016），在基因2型和3型患者，SVR分別為76％和61％（P＝0.008）(Fried et al., 2002)（圖 3‑7）。高基線病毒負荷(> 2 百萬拷貝/mL [> 800,000 IU/mL])的患者，PEGASYS ^® /RBV治療組的SVR高于IFNα-2b/RBV治療組（53％對41％；P＝0.003）。而對于低基線負荷病毒(≤ 2百萬拷貝/mL [> 800,000 IU/mL])的患者，PEGASYS^®/RBV組的SVR同樣也比IFNα/RBV組高(62% 對 52%; P=0.038) (Fried et al.,2002)。而且，不管HCV基因型和基線病毒負荷如何，PEGASYS^®/RBV組的SVR均比IFNα/RBV組高（圖 3‑8）。接受PEGASYS^®/RBV聯合治療的患者，流感樣癥狀、脫發(fā)和抑郁的發(fā)生率要明顯低于PEGASYS^®/安慰劑組和常規(guī)IFNα/RBV治療組。

 

圖 3‑7    PEGASYS^®聯合利巴韋林對基因型1型和2/3型患者的療效比較(Fried et al., 2002)。

療效的預測

此項研究更加支持PEGASYS^®單藥治療研究的結果，即治療12周可以預測患者對治療的應答。在以前的IFN治療丙型肝炎的過程中，并沒有注意到治療的早期就能夠預測患者能不能出現應答。一共有86％的接受PEGASYS^®/RBV治療的患者出現了EVR（治療12周時HCV RNA與基線比較下降≥ 2-log10或HCV－RNA轉為陰性），而其中的65％獲得了SVR。而治療12周時HCV－RNA不能轉陰或HCV RNA水平下降少于99％(2-log10)的患者，即使繼續(xù)接受治療，獲得SVR的可能性也很小。本文的研究結果表明，在治療12周時無病毒學應答的患者中，僅有不到3％的患者反應最終獲得SVR。因此，在治療的第12周如病毒學檢測結果顯示無病毒學應答，就可以考慮停止治療（圖 3‑9）。這個建議最近已經被法國丙型肝炎治療協作組采納（2002）。

圖 3‑8    PEGASYS^®聯合利巴韋林治療在不同基因型、不同基線病毒負荷患者中的療效比較(Fried et al., 2002)。

然而，某些患者，特別是肝硬化患者繼續(xù)用PEGASYS^®治療可能是合理的，因為先前已經有試驗表明，繼續(xù)用PEGASYS^®治療無病毒學應答的患者，仍然可獲得組織學的改善。需要注意的是，只有3％的患者在治療到12周時因為不良事件而需要提早退出。

圖 3‑9    PEGASYS®聯合治療的陰性預測值(Fried et al., 2002)。

 

 

圖 3‑10  達到EVR后繼續(xù)接受PEGASYS^®治療患者的療效(Ferenci et al.,2001)。

值得注意的是，那些需要減少劑量和接受了小于80％總PEGASYS^® 和RBV劑量，并堅持整個療程治療的患者同樣也取得利很高的SVR（67％）。與之相反，那些中途退出治療的患者，應答率很低（SVR是12％）（圖 3‑10）。

這些數據強調了患者對治療依從性和按照實驗室數據異常調整用藥安全劑量的重要性（見錯誤！未找到引用源。）。

聯合治療的療程和利巴韋林的劑量

這項最近才結束的個體化PEGASYS^®聯合治療研究十分重要的，因為它是第一項前瞻性研究療程和RBV劑量對基因型1型和非基因型1型患者療效影響的臨床試驗。對于感染HCV基因型1型的患者，最適宜的治療是180µg qw 聯合RBV 每天1000－1200mg，總共48周，有51％的患者達到了SVR（圖 3‑12）。在感染HCV非基因型1型的患者中，4組SVR的差別并不明顯(73%-78%；圖 3‑13)，因此建議這些患者可采用PEGASYS^®180µg qw聯合RBV 每天800mg治療，療程為24周。這種治療方案在取得顯著療效的同時（SVR為78％），還可避免因較長的療程和標準劑量RBV所產生的副作用，同時治療的費用卻可減少一半(Hadziyannis et al., 2002)。

圖 3‑11  PEGASYS^®/RBV個體化治療試驗的研究設計(Hadziyannis et al.,2002)。

 

圖 3‑12  不同療程、利巴韋林劑量對HCV基因型1型患者療效的影響(Hadziyannis et al., 2002)。

聯合治療療效和安全性的III期臨床試驗的結果表明，PEGASYS^®/RBV聯合治療的療效要優(yōu)于常規(guī)IFNα-2b/RBV，前者的總SVR可達61％。杰出的療效在肝硬化患者中同樣也被觀測到（圖 3‑14）(Hadziyannis et al., 2002)。根據本文的研究結果，選擇PEGASYS^®180 µg/RBV治療CHC時，應參照患者的HCV基因型。對于非基因型1型的患者，把療程從48周縮短為24周和使用較低的RBV劑量（800mg）是可行的。而對于HCV基因型1型的患者，仍然推薦使用PEGASYS^®180 µg聯合標準劑量RBV(每日1000－1200mg)，療程48周，以取得最大的治愈機會。

圖 3‑13  不同療程、利巴韋林劑量對HCV基因型1型患者療效的影響(Hadziyannis et al., 2002)。

 

圖 3‑14  PEGASYS®與利巴韋林聯合治療的總療效、對肝硬化患者的療效(Hadziyannis et al., 2002)。

特別需要考慮的事項和患者群體

對治療無應答的患者

在臨床試驗中，大約60％接受IFNα/RBV聯合治療的患者不能獲得SVR(McHutchison et al., 1998)。無應答的機制并不清楚，但是有些因素如HCV基因型1型和4型，高血清病毒負荷，年齡大的患者和男性患者可能與IFN耐藥有關。

研究表明，對IFNα治療無效者再用IFNα/RBV聯合治療，療效要比再用IFNα單藥治療好，但應答率只有20％甚至更低(Cummings et al., 2001)。然而，研究結果還顯示，無應答的患者繼續(xù)治療依然可能從中獲益，因為這些患者即使不能清除病毒，肝組織學也可得到改善。這些結果提示，繼續(xù)治療可能減少發(fā)展成為肝硬化、終末期肝病和HCC的危險性。

高劑量PEGASYS^®對無應答患者的療效和安全性的臨床試驗、不同PEGASYS^®/RBV聯合方案和其他抗病毒藥物對無應答患者療效的臨床試驗正在進行中。一項隨機分組的、多中心的療效和安全性的研究對PEGASYS^®/RBV, PEGASYS^®/mycophenolate mofetil，PEGASYS^®/金剛烷胺和PEGASYS^®/RBV/金剛烷胺在無應答患者和復發(fā)患者中的療效和安全性進行了比較，初步結果顯示，在這些患者中使用PEGASYS^®和其他藥物聯合治療可以獲得較好的病毒學應答(Afdhal et al., 2001 [oral presentation, AASLD])。

由于沒有出現SVR的患者可獲得肝臟組織學的的改善，一項由美國NIH資助的大型的多中心的被稱為“HALT-C”的研究已經啟動，以評價是否長期低劑量PEGASYS^®治療可以阻止無應答患者疾病的進展（以組織學應答作為評價依據）。主要的終點事件將包括預防肝功能失代償、原發(fā)性肝癌和死亡的發(fā)生。

人種

先前的研究已經表明人種是一個影響CHC患者對IFN治療反應的宿主因素。總的來說，黑色人種的SVR是很低的。利用隨機化II期/III期和III期國際性研究數據庫中1205例入選患者的數據，對PEGASYS^® 180µg和IFNα-2a(3 MIU or 6/3 MIU 每周三次)兩種治療方法的療效進行了比較，一共有55個患者是黑人，大約50％為男性，80％感染了HCV基因型1型，25％患有肝硬化或者是正在向肝硬化轉變中。這群患者與總人群（白色人種）有著類似的基線特性。雖然黑人總的應答率要低于白色人種，但是在黑人患者中，PEGASYS^®治療結束時病毒學應答和SVR（分別為19％和15％）都要明顯高于常規(guī)IFNα治療（分別為4％和0％）（圖 3‑15）。白色人種患者使用PEGASYS^® 的SVR是35％，而IFNα治療的SVR為13％。

圖 3‑15  PEGASYS^® 和常規(guī)IFNα治療應答的人種差異(Shiffman et al., 2000)。

因此，PEGASYS^®單藥治療黑人CHC患者的療效明顯要高于比IFNα (Shiffman et al., 2000)。

一項比較PEGASYS^®/RBV聯合治療在具有相似基線特性的7 4名黑人和28名白人慢性感染HCV患者中療效的研究目前正在進行中。初步的研究數據顯示了令人鼓舞的趨勢（通過分析EVR）(Jeffers et al., 2001)。

基因型

感染HCV基因型1型的患者對IFNα單藥治療和IFNα/RBV聯合治療的應答率都要比HCV基因型2型和3型的患者低(Davis & Lau, 1997)。如前文所述，基因型1型的患者接受PEGASYS^®單藥治療的SVR明顯要高于常規(guī)IFNα治療（圖 3‑3和表 3‑1）(Perry & Jarvis 2001; Pockros et al., 2000)。而PEGASYS^®/RBV聯合治療的療效明顯要比常規(guī)IFNα-2b/RBV聯合治療高（46％對比36％）（圖3－7），對基因型1型高病毒負荷組（41％比33％）和低病毒負荷組（56％比44％）也是如此(Fried et al., 2002)。所以，總體上PEGASYS^®/RBV治療的療效要明顯高于IFNα-2b/RBV (Rebetron™)治療。PEGASYS^®/RBV(180 µg qw/1000–1200 mg od)48周療程對于HCV基因型1型患者的顯著療效同樣在最近結束的III期個體化聯合治療研究中被證實，后者的SVR達51％。

感染基因型4型的患者同樣也較難治療。在參加PEGASYS^®單藥治療試驗的16名HCV基因型4型患者中，接受PEGASYS^®單藥治療患者的SVR為45％，而接受IFNα-2a治療患者的SVR為0％（圖 3‑16）(Sherman et al., 2001)。

分析參加PEGASYS^®/RBV臨床試驗的34名HCV基因型4型患者的治療結果，顯示PEGASYS^®/RBV聯合治療比PEGASYS^®單藥治療和常規(guī)IFNα-2b/RBV聯合治療都要更為有效。(Fried et al., 2002)。

圖 3‑16  PEGASYS^® 單藥和PEGASYS^® 聯合利巴韋林治療HCV基因型4型患者的療效比較（數據分別來自兩個試驗：Sherman et al., 2001; Fried et al., 2002）。

接受PEGASYS^®治療患者的生活質量

CHC的患者會出現健康相關的生活質量（QoL）下降。以干擾素為基礎的治療同樣也有不同程度的不良反應，比如疲勞，肌痛、流感樣癥狀和抑郁，這些將會對患者的活力、社會交往和工作能力產生負面影響。雖然IFN治療在最初的12到24周時間里會對CHC患者的生活質量產生負面影響，但是抗病毒治療達到SVR后可提高CHC患者的生活質量(Davis et al., 1994;Ware et al., 1999; Bonkovsky & Wolley, 1999)。

在臨床試驗中，通過記錄、分析Short Form 36 (SF-36)表和Fatigue Severity Scale (FSS)表中數個精神和體力評價指標，發(fā)現在統計學上和臨床上PEGASYS^®單藥治療可以明顯改善生活質量和疲勞程度，而且這種改善在治療2周后即可表現出來(Rasenack et al., 2000)。對參加3項關鍵的III期PEGASYS^®單藥治療試驗的1441名患者進行分析，發(fā)現SVR與生活質量和疲勞程度的改善有關。無論有無肝硬化，治療應答者的健康相關的生活質量都比無治療應答患者有提高(Bernstein et al., 2002)。這項研究很重要，因為它證實了HCV感染造成的健康相關的生活質量下降可以通過成功的治療而得以改善。

圖 3‑17  PEGASYS^® 與常規(guī)IFNα治療的生活質量的比較(Rasenack et al., 2000)。

而且，通過對肝炎患者生活質量調查（HQLQ）和工作效率和活力損害情況（WPAI）的評價，發(fā)現PEGASYS^®單藥治療比IFNα－2b/RBV聯合治療顯得更為有利。經過4－12周的治療，在WPAI的7項評估指標中，與IFNα/RBV聯合治療的患者相比，PEGASYS^®治療患者的這些指標的改變較少（P <0.05）(Perillo et al., 2000)。

接受PEGASYS^®/RBV治療患者的生活質量也要比IFNα-2b/RBV治療患者高。兩組治療在SF36和疲勞嚴重程度評價表的身體疼痛、活力和社會功能等項目上均有明顯的差別(Hassanein et al.,2001 [oral presentation, AASLD])。

小結

大量的臨床試驗的數據表明，PEGASYS^®單藥治療是治療CHC最適宜的單藥治療方案。通過與其他干擾素治療方案比較，PEGASYS^®/RBV聯合治療被認為是CHC最適宜的聯合治療方案。

不管患者的情況如何（是否感染耐藥的HCV基因型，是否為高病毒負荷量患者，是否肝硬化患者、是否黑人患者），PEGASYS^®單獨或與RBV聯合應用都比常規(guī)聯合治療提供了最大的治愈機會。PEGASYS^®單藥治療對組織學的改善也比常規(guī)IFNα治療更明顯，有些患者即使沒有獲得病毒學應答，也可得到組織學改善。

PEGASYS^®的藥動學特性歸功于通過穩(wěn)定的酰胺鍵與干擾素分子連接的大分子的支鏈PEG。PEGASYS^®的藥動學特性使HCV在7天的用藥間期內被完全抑制。因此，PEGASYS^®可以每周用藥一次，極為方便。PEGASYS^®有一個經典的劑量效應關系，而180µg的劑量是治療各種患者的最佳劑量。需要減少劑量的患者在適當調整劑量后繼續(xù)治療，仍可獲得顯著的療效。

在治療12周時可對患者的SVR進行預測，以便對患者的治療方案進行調整。治療12周時出現病毒學應答的患者應該繼續(xù)治療，并可告訴患者繼續(xù)治療將會取得顯著療效，這將激勵患者把治療堅持下去。而沒有出現EVR的患者將被建議停藥，因為治療的負擔可能會超過從中獲得的得益。然而，對于沒有出現EVR的進展性肝纖維化和肝硬化患者，繼續(xù)使用單藥治療是一個可行的選擇，因為PEGASYS^®治療可能使組織學得到改善。

在治療早期增加對治療的信心可以提高患者的依從性，而患者依從性的增加對提高臨床試驗的SVR有積極的作用。早期的療效預測對增強患者對治療依從性有重要的意義。

應該根據患者HCV基因型的不同而采取個體化PEGASYS^®/RBV聯合治療。對于那些非基因型1型的患者可以把療程從48周縮短為24周，而RBV也只需要使用800mg的低劑量。對于基因型1型的患者，為了獲得最大的治愈可能，還是建議使用標準劑量的RBV（1000mg/1200mg）和48周的療程。PEGASYS^®聯合治療臨床試驗建立了新的治療范例，它更為經濟、安全，依從性更好。