志存高遠奪銀摘金-派羅欣全國乙肝視頻會議報道

來源：中國醫學論壇報作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2008-3-27 9:26:00

    2008年3月9日,聚乙二醇化干擾素α-2a(派羅欣)乙肝全國視頻會議在北京、天津、西安、上海、南京、武漢、濟南、杭州、廣州、深圳、重慶等11個城市同時召開。會議由莊輝院士和賈繼東教授主持,全球知名的肝病專家——德國Hannover醫學院的Michael P. Manns教授和美國加利福尼亞大學的Marion Peters教授分別做了精彩的學術演講,竇曉光教授擔任全程翻譯,以下摘取主要內容與大家分享。

HBsAg作為臨床標記的重要性
   德國Hannover 醫學院　Michael P. Manns

    乙肝病毒急性感染的轉歸與免疫密切相關

    乙肝病毒急性感染后大致可出現3種情況:約1%的感染者會出現暴發性肝炎。成人感染急性乙肝后約有90%~95%會痊愈。約5%~10%的成人和90%的兒童會發展為慢性乙型肝炎(CHB),而無論病情輕重,這部分患者中都有一部分可能會進展至肝硬化甚至肝癌。

    在乙肝病毒急性感染的轉歸中,免疫應答起決定作用,出現暴發性肝炎是因為發生了不可控制的強烈免疫應答,乙肝痊愈是因為產生了成功的免疫應答,而CHB的形成是因為免疫應答太弱不足以徹底清除病毒。

    HBsAg清除或血清學轉換是可達到的最接近治愈的狀態

    HBsAg清除或血清學轉換是可達到的最接近治愈的狀態。雖然HBV與整合入宿主的基因組DNA提示HBV復活的可能性仍然存在,但免疫控制可長期抑制病毒,這可由HBsAg清除來達到。

    12年前Rehermann 證明了免疫控制的重要性,伴隨乙肝患者的恢復,乙肝病毒能使細胞毒性T淋巴細胞(CTL)產生持續應答達數十年之久,并形成一個控制病毒的負反饋環。

    Michael Manns教授同時指出,HBsAg的清除要在發生肝硬化之前,才可以預防肝癌的發生。對于HBsAg清除后仍發生肝癌的少數患者,肝癌的發生主要是由于肝硬化,因為肝硬化本身就是肝癌的危險因素。

    干擾素治療CHB,HBsAg清除率可依隨訪時間延長顯著增高

    法國的一項回顧性研究評價了在1987~2000年間HBeAg陽性CHB患者使用干擾素持續治療的情況,隨訪至15年,產生病毒學應答者HBsAg血清學轉換率達80%(圖1)。另一項研究對比了派羅欣與拉米夫定治療HBeAg陰性CHB患者后1、2、3年的HBsAg清除情況,發現派羅欣治療后1、2、3年HBsAg清除率分別為3%、6%和8%,而拉米夫定始終為0%。

    與核苷類似物治療和自發血清學轉換患者相比,干擾素可提高HBsAg的清除率

    比較干擾素和拉米夫定治療的HBsAg動力學研究表明,干擾素治療組較拉米夫定組HBsAg的定量下降更顯著(P<0.05),據此推算,干擾素治療至HBsAg檢測不到的中位時間需要5.4年,拉米夫定則需要10.6年。

    另一項比較非活動性HBV攜帶者和干擾素治療患者的血清HBsAg下降的動力學研究顯示,在HBsAg清除前2年,干擾素治療患者HBsAg下降較非活動性攜帶者更迅速(P<0.05)。

    HBsAg定量可預測聚乙二醇化干擾素α-2a的HBsAg應答

    在采用聚乙二醇化干擾素α-2a治療的HBeAg陰性CHB患者的回顧性研究中分析了HBV DNA水平、HBsAg定量下降和HBsAg清除的關系。

    HBsAg定量是較HBV DNA水平更好的預測指標,因為治療結束后對HBV DNA 水平<400 copies/ml的患者隨訪3年9%發生HBsAg清除,HBV DNA>400 copies/ml的患者清除率為3%,兩者沒有顯著差異。而HBsAg水平低(<10 IU/ml)的患者則有52%發生HBsAg清除,顯著高于HBsAg水平高(>10 IU/ml)者(2%)。

圖1干擾素治療HBeAg陽性獲得得應答患者的HBsAg血清學轉換率

從認識免疫控制到選擇最佳治療策略
    美國加利福尼亞大學　Marion Peters

    成功的CHB治療需要免疫應答水平的提高

    HBV感染的結果取決于免疫應答強度,宿主免疫應答和病毒復制狀態之間存在非常復雜的相互作用。CHB自然史可分為4期:免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和免疫逃逸期。成功的CHB治療需要抗病毒治療阻止HBV復制和提高宿主免疫應答,清除感染細胞。

    認識干擾素的治療價值

    干擾素具有抗病毒和免疫調節的雙重機制,可上調Ⅰ型主要組織相容性復合體(MHC-1)、Fc受體,使CTL細胞分化和提高宿主免疫應答,清除HBV感染的細胞。干擾素治療的目的是減少病毒復制,使宿主通過持久的免疫來控制病毒感染。

    干擾素已在以下方面顯示長期益處:降低肝硬化和肝細胞癌的發生,提高生存率及HBeAg和HBsAg 清除率。

    Marion Peters教授特別提出Lin等在Journal of Hepatology上發表的一項干擾素α治療亞洲HBeAg陽性CHB患者的隨機對照試驗。隨訪11年后發現,干擾素治療能降低肝硬化、肝細胞癌的累計發生率,明顯提高生存率。即使干擾素治療后沒有取得HBeAg血清學轉換,也較不治療組降低了肝硬化的發生率,這可能是免疫調控的結果。

    認識兩種治療應答和藥物經濟學的價值

    目前通過有效的治療方案,即以干擾素或核苷類藥物(NA)為基礎的治療,可分別達到兩種不同的治療目標:停藥后持久應答(sustained reponse)和維持應答(maintained response)。兩種治療方案均可降低血清HBV DNA水平以及使ALT正常,不同之處在于前者不需要持續使用抗病毒藥物也能達到持久的免疫控制,后者需要持續使用抗病毒藥物來控制病毒的復制。

    NA抗病毒治療的主要目的是將HBV DNA水平抑制在發病水平以下。非頭對頭研究顯示,NA治療HBeAg陽性CHB患者1年后HBV DNA低于檢測水平的患者比例高于干擾素治療,而HBeAg陽性CHB患者治療1年后的HBeAg血清學轉換率卻低于干擾素。

    NA治療停藥后難以獲得持久應答,因此通常需要長期治療,而長期治療后將導致病毒變異和耐藥風險增高,并且多藥交叉耐藥也是NA今后面臨的重要問題,同時長期治療帶來了昂貴的經濟支出,相比,派羅欣價格雖高,但有限療程的治療后可望獲得長期的免疫控制。

    HBeAg定量預測HBeAg血清學轉換更有價值

    一項2008年發表在Hepatology上的研究顯示,派羅欣治療24周時的HBeAg定量水平較HBV DNA水平更有預測價值,這為臨床上判斷干擾素治療乙肝的療效又提供了一項工具。Marion Peters教授指出,由于全定量HBeAg的使用受限,采用當地醫院的檢測方法,根據結果的變化趨勢也可以判斷療效。

    乙肝治療的前景

    治療所追求的目標隨時間推移一步步提高,最早的目標是HBV DNA水平的抑制,之后是HBeAg血清學轉換,目前最高目標是HBsAg血清學轉換。需要考慮尋求新的藥物或治療措施來進一步提高HBsAg清除率,同時也相信隨著時間延長,HBsAg清除率會逐漸增高。

■總結

    莊輝院士對視頻會議總結如下:

    1. CHB是可能被治愈的,HBsAg血清學轉換是目前可以達到的最接近治愈的治療目標。

    2. “Sustained response”與“Maintained response”截然不同,前者為停藥后持久應答,即停藥后仍持續存在應答,后者為維持應答,即治療存在時的應答。

    3. CHB乙肝治療關鍵是達到免疫控制而不是病毒清除,體內存在少量的病毒可以刺激CTL細胞維持持久的免疫應答。

    4. 要充分平衡治療費用與臨床收益之間的關系,如聚乙二醇化干擾素價格雖高,但治療48周即可能誘導持續的應答,而NA則需要長期維持治療。

    5. 有必要對HBeAg和(或)HBsAg進行定量監測,同時發展我國的定量檢測試劑

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