　　為觀察聚乙二醇干擾素（pegylated interferon alpha-2a）治療慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的療效及影響抗病毒療效的因素，我科2003年12月至2006年8月應用聚乙二醇干擾素α-2a治療102例慢性乙型肝炎患者，現報道如下。

　　資料與方法

　　1、病例資料：102例慢性乙型肝炎均為我科住院和門診患者，患者的臨床診斷和病理診斷均按2000年《病毒性肝炎防治方案》，并參照2005年《慢性乙型肝炎防治指南》。將患者分為HBeAg陽性慢性乙型肝炎和HBeAg陰性慢性乙型肝炎兩組。患者觀察前1年內均未作過抗病毒治療及其他保肝、降酶藥物治療。

　　2、治療方法：（1）全部患者治療開始時先用干擾素（IFN）α-1b（北京三元公司產品）5MU，隔日1次，皮下注射，3次后如發熱等不良反應已不明顯，白細胞＞3.8×10E9/L，血小板計數＞80×10E9/L者才開始用聚乙二醇干擾素α-2a（上海羅氏制藥公司產品）180μg，皮下注射，每周1次治療，基本療程12個月，6個月時治療仍無應答者作無效病例停藥。（2）治療期間不合并使用其他的保肝、降酶藥物。如出現血白細胞＜3.8×10E9/L和(或)血小板計數＜100×10E9/L，則加用利血生片或中藥制劑地榆升白片等輔助治療。當1.0×10E9/L＞中性粒細胞計數≥0.75×10E9/L和（或）80×10E9/L＞血小板計數≥50×10E9/L則減量，改用聚乙二醇干擾素α-2a 135μg皮下注射，1次/周，治療并加用升白細胞藥物輔助治療，當中性粒細胞＜0.75×10E9/L和（或）血小板計數＜5.0×10E10/L則停止聚乙二醇干擾素α-2a注射。

　　3、檢測方法：（1）乙肝病毒的血清標志物用熒光定量法檢測，試劑盒購自上海新波公司，按說明書規定操作。（2）HBV-DNA用美國ABI5700型PCR熒光定量分析儀作PCR熒光定量法檢測，試劑盒購自廣州中山大學達安公司。肝功能用日本OLYMPUS-5400型全自動生化分析儀及配套試劑檢測。

　　4、觀察項目：治療前、治療期間每3個月查1次肝功能、HBV-DNA和乙肝病毒血清標志物，治療期間每2周查1次血常規并注意藥物的其他不良反應。觀察治療結束時應答（response at end of therapy，ETR）及治療結束后的持久應答（sustained response，SR）情況，SR6、SR12、SR18、SR24和SR30分別表示為治療結束時完全應答者停藥后6、12、18、24、30個月仍完全應答者。

　　5、療效判斷：（1）完全應答：HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復正常，HBV-DNA檢測不到和HBeAg血清學轉換；HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復正常，HBV-DNA檢測不到。（2）部分應答：HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復正常，HBV-DNA檢測其拷貝指數較治療前下降2以上，無HBeAg血清學轉換；HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復正常，HBV-DNA檢測其拷貝指數較治療前下降2以上。（3）無應答：未達到完全應答和部分應答標準者。

　　6、統計學處理：采用χ2檢驗。

　　結果

　　1、兩組患者基本資料：102例患者中男78例，女24例，年齡17～54歲，平均31歲，病程為1～12年，其中HBeAg陽性慢性乙型肝炎56例，HBeAg陰性慢性乙型肝炎46例。全部患者治療開始前肝功能檢查ALT均大于2×正常值上限（ULN），血清TBil均小于34μmol/L。其中2×ULN＜ALT≤3×ULN 43例，ALT＞3×ULN 59例。全部患者HBV-DNA均陽性，根據HBV-DNA水平分成低度復制：1.0×10E3拷貝/ml＜HBV-DNA≤1.0×10E5拷貝/ml、中度復制：1.0×10E5拷貝/ml＜HBV-DNA≤1.0×10E7拷貝/ml和高度復制：HBV-DNA＞1.0×10E7拷貝/ml，其中低度復制20例，中度復制53例，高度復制29例。102例患者中有101例于聚乙二醇干擾素α-2a治療前，做了B超引導下的肝活組織檢查，肝組織炎癥和纖維化程度。

　　2、102例慢性乙型肝炎患者治療結束時的應答情況：102例慢性乙型肝炎患者聚乙二醇干擾素α-2a治療結束時完全應答者75例（73.5%），部分應答者15例（14.7%），無應答者12例（11.8%）。HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者56例，完全應答者38例（67.9%），部分應答者10例（17.9%），無應答者8例（14.3%）；HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者46例，完全應答者37例（80.4%），部分應答者5例（10.9%），無應答者4例（8.7%），兩組患者完全應答率、部分應答率與無應答率比較，χ2值分別為2.05、0.99、0.76，P＞0.05，差異無統計學意義。102例慢性乙型肝炎患者治療結束時HBsAg陰轉5例（4.9%），其中HBeAg陽性組HBsAg陰轉3例，HBeAg陰性組HBsAg陰轉2例。

　　3、治療結束時完全應答患者的持久應答情況：對聚乙二醇干擾素α-2a治療結束時獲得完全應答的63例患者，以6個月為一節點觀察其持久應答情況，兩組患者隨訪6、12、18、24、30個月的完全應答率雖有不同，但其差異并無統計學意義，兩組患者的持久應答情況。隨訪30個月時，HBsAg陰轉的5例患者于停藥6～12個月HBeAg陽性組與HBeAg陰性組各有1例出現抗-HBs陽轉。

　　4、治療前ALT水平與治療應答關系：兩組患者治療前ALT＞3×ULN者其治療結束時的完全應答率均較2×ULN＜ALT≤3×ULN者高，差異有統計學意義。

　　5、治療前HBV-DNA水平與治療應答關系：HBV-DNA低度、中度和高度復制，治療結束時HBeAg陽性組完全應答率分別為60.0%（3/5）、71.4%（25/35）和62.5%（10/16），HBeAg陰性組完全應答分別為73.3%（11/15）、88.9%（16/18）和76.9%（10/13），兩組患者比較，差異均無統計學意義。

　　6、肝臟病理炎癥程度（G）和纖維化程度（S）與治療應答關系：肝臟組織炎癥程度G1～G2組和G3～G4組，HBeAg陽性組完全應答率分別為55.9%（19/34）和85.7%（18/21），HBeAg陰性組完全應答分別為79.2%（19/24）和81.8%（18/22）。兩組患者G3～G4組的治療完全應答率高于炎癥程度較輕的G1、G2組，χ2＝4.19，P＜0.05，差異有統計學意義。纖維化程度S1～S2組和S3～S4組，HBeAg陽性組完全應答率分別為66.7%（26/39）和68.8%（11/16），HBeAg陰性組完全應答分別為76.7%（23/30）和87.5%（14/16）。兩組患者S1～S2組和S3～S4組的治療完全應答率比較，差異均無統計學意義。

　　7、不良反應：兩組患者除開始時注射干擾素α-1b有短時的低到中度發熱外，注射聚乙二醇干擾素α-2a療程間均無明顯發熱。62例（60.8%）患者有肌肉、關節酸痛，11例（10.8%）注射部位出現皮疹，但癥狀都較輕，仍能堅持正常工作，無需特殊處理。78例（76.5%）患者療程中白細胞低于正常，其中63例（80.8%）發生在前8周。當白細胞數＜3.0×10E9/L和（或）中性粒細胞數＜1.2×10E9/L，加用利血生片或中藥制劑地榆升白片口服，隨后在整個療程中均處于低水平穩定，只有6例患者中性粒細胞數＜1.0×10E9/L時，則減量用135μg，均能持續治療。有2例中性粒細胞數低于0.75×10E9/L需注射重組人粒細胞集落刺激因子1～2次后才能完成治療。1例取得治療完全應答的女性患者在治療第8個月時并發甲狀腺功能亢進。其余未見其他不良反應。

　　討論

　　干擾素α有直接抑制乙肝病毒復制，并可通過激活抗原呈遞細胞、T細胞等發揮免疫調節功能而增強抑制乙肝病毒復制及清除乙肝病毒的能力，同時還有阻斷肝纖維化的發生和發展作用。干擾素α用于乙型肝炎抗病毒治療雖已20余年，但其療效影響因素頗多，療效報道亦多有差異。尤其是近年來才開始應用的聚乙二醇干擾素α-2a，了解其療效及影響其療效的因素更是值得深入探討的課題。

　　肝臟炎癥程度認為是影響干擾素α療效的重要因素，肝組織炎癥程度為G3以上的患者有較高的治療應答性。本觀察結果顯示HBeAg陽性慢性乙型肝炎肝臟炎癥活動度是影響聚乙二醇干擾素α-2a治療應答的重要因素之一。肝穿刺活組織病理學檢查是觀察慢性乙型肝炎病變活動的可靠方法，但由于有一定的創傷性，操作較復雜，不易在臨床廣泛應用。檢測血清ALT水平是判斷慢性乙型肝炎活動一種簡單、易行的方法，但影響患者ALT水平的因素頗多，特別是低水平的ALT升高，難于準確判斷乙型肝炎活動程度。本觀察結果亦顯示HBeAg陽性慢性乙型肝炎治療前血清ALT水平明顯升高（ALT＞3×ULN）患者的治療完全應答率明顯高于血清ALT輕度升高（2×ULN＜ALT≤3×ULN）的患者。因此可考慮把血清ALT＞3×ULN作為HBeAg陽性慢性乙型肝炎選擇使用聚乙二醇干擾素α-2a治療的指標，而血清ALT輕度升高建議做肝穿刺活組織檢查，選擇炎癥活動度高（G3、G4）者使用聚乙二醇干擾素α-2a治療。同時本觀察結果亦顯示聚乙二醇干擾素α-2a對HBeAg陽性和HBeAg陰性的慢性乙型肝炎不同肝臟病理纖維化程度患者療效的差異無統計學意義，提示在慢性乙型肝炎肝纖維化可能不是干擾素α治療的反指征。

　　較多的研究報告顯示，病毒載量亦是影響慢性乙型肝炎患者抗病毒治療應答的因素。本觀察結果顯示聚乙二醇干擾素α-2a對治療前不同病毒載量的HBeAg陽性和HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者的治療完全應答率差異無統計學意義，是否由于本觀察的病例樣本小引起的抽樣誤差所至，值得繼續觀察、研究。

　　一般認為乙肝病毒C基因變異和前C基因變異影響干擾素α療效，HBeAg陰性慢性乙型肝炎用干擾素α療效差，宜加大劑量。本觀察結果顯示聚乙二醇干擾素α-2a對HBeAg陽性和HBeAg陰性的慢性乙型肝炎均有較好的治療應答，治療結束時的完全應答率相似，其持久療效亦相近。但本觀察亦顯示聚乙二醇干擾素α-2a治療不同的肝臟炎癥活動度和治療前血清ALT水平的HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者治療應答差異無統計學意義，因此用肝臟炎癥活動度和治療前血清ALT水平作為HBeAg陰性慢性乙型肝炎治療應答的預測因子仍有待進一步研究。

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