多國指南推薦：強效,低耐藥,長期抗病毒治療乙肝

來源：中國醫學論壇報作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2008/1/3 17:22:00

    編者按慢性乙型肝炎(簡稱慢性乙肝)是一種流行廣泛、危害嚴重的傳染性疾病,嚴重威脅著人類的健康。慢性乙肝已成為影響全球的重大公共衛生問題。我國是乙肝大國,慢性乙肝給我國造成沉重的疾病負擔。長期以來,對于慢性乙肝的治療是臨床醫師關注的重點和討論的焦點,也是肝臟疾病研究領域的一個熱點。美國、加拿大和日本在2007年相繼對慢性乙肝治療指南進行了更新,現分別從乙肝患者的治療標準、治療藥物以及療程等方面進行指南比較,供讀者參考。

1. 指南推薦的乙肝患者治療標準

    2007年美國、加拿大、日本等國根據近年來肝病領域的研究進展以及各國的特殊情況,各自對乙肝臨床治療指南進行了更新,3個新指南對需治療慢性乙肝患者的標準有各自的規定。

美國：2007年美國肝臟病研究學會(AASLD)制定的乙肝治療指南主要根據ALT水平和乙肝病毒載量來決定是否給予治療:ALT>2 × ULN(正常值上限)、HBV DNA>2×104 IU/ml的慢性乙肝患者,無論其e抗原狀態都需要治療。其他慢性乙肝患者如需治療則要考慮到肝活檢結果、患者年齡、家族史。對ALT上下波動或者輕微升高的患者應該考慮肝活檢,尤其是年齡大于40歲者。如果肝活檢有中重度壞死性炎癥或重度肝纖維化,就應開始治療。ALT升高超過正常兩倍以上的兒童,如果ALT持續升高超過6個月,應考慮治療。對于肝硬化患者,肝功能處于代償期時,HBV DNA≥2000 IU/ml需考慮治療,如果HBV DNA<2000 IU/ml,出現ALT升高則治療。肝功能處于失代償期時HBV DNA為聚合酶鏈反應(PCR)不可測水平時考慮肝移植,如HBV DNA為PCR可檢測水平,則需抗病毒治療,同時考慮肝移植。

加拿大：加拿大最新乙肝治療指南主要根據病毒載量來決定治療,慢性乙肝患者HBeAg陽性、HBV DNA>2×104 IU/ml、同時ALT升高;或者HBeAg陰性、HBV DNA>2000 IU/ml、同時ALT升高則需要治療。其他慢性乙肝患者如需治療同樣要考慮到肝活檢結果、患者年齡。肝硬化患者,肝功能處于代償期,HBV DNA>2000 IU/ml需要考慮治療;肝功能處于失代償期,無論HBV DNA處于何種水平均需治療。
    需要指出,加拿大指南建議ALT正常值上限需要調整,當血清ALT水平高于目前正常值上限的0.75倍(男性)或0.5倍(女性)時應考慮為活動性病毒性肝炎。正常ALT水平不能排除嚴重的肝臟疾病,ALT水平和疾病最終的結局沒有關系。因此,不能僅因為患者ALT水平正常而不予治療。

日本：日本指南主要根據患者ALT水平來決定是否給予治療,指南認為,當慢性乙肝患者ALT持續在正常值上限的1.5倍時需要進行抗病毒治療。同時進一步指出即使ALT在正常值的1.5倍之內,但持續異常,也需要考慮抗病毒治療。但在老年,HBeAg陰性和抗病毒治療有困難的患者,也可以采取隨訪和肝臟支持治療[例如熊去氧膽酸(UDCA)和復方甘草酸苷(SNMC)]。

2. 指南推薦的治療藥物

    目前獲準上市治療慢性乙肝的抗病毒藥物有6種,分別為標準干擾素(IFN-α)、聚乙二醇干擾素(Peg IFN-α)、拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋和替比夫定。

    所有指南都認同慢性乙肝治療的目的為通過最大程度、長期持續抑制HBV DNA的復制,從而延緩或阻止乙肝疾病的進展,最終達到減少或阻止肝硬化、肝失代償或肝癌的發生。基于這一目的,指南推薦基于患者的不同情況,選定一種抗病毒藥物開始治療,如有可能,盡可能地選擇最強效和最低耐藥的抗病毒藥物。所以,3個指南分別做出以下推薦。

美國：2007年美國AASLD乙肝治療指南推薦對需治療的初治慢性乙肝患者,初始治療可使用目前已被批準的6種抗病毒藥物,但是拉米夫定和替比夫定由于高耐藥發生率而不被推薦優先使用,兒童患者可采用IFN-α或拉米夫定,肝硬化患者慎用或禁用干擾素。指南評價目前獲準的核苷類藥物中,恩替卡韋為強效抗病毒藥物,同時具有最低的耐藥率發生率。

加拿大：加拿大乙肝治療指南推薦對于病毒載量低(HBV DNA<2×107 IU/ml)的慢性乙肝患者,可使用6種已被批準的藥物進行治療,而對于高病毒載量(HBV DNA>2×107 IU/ml)的患者,推薦恩替卡韋或者替比夫定治療。對于慢性乙肝肝硬化患者的治療可選擇核苷類藥物如恩替卡韋、阿德福韋或替比夫定,而干擾素慎用。
    另外,加拿大指南評價恩替卡韋是具有最強的抗病毒能力和最低耐藥發生率的抗病毒藥物,可以作為無論處于何種病毒載量水平的慢性乙肝患者一線治療的選擇。對于拉米夫定由于其高耐藥率,而不再適合作為慢性乙肝一線治療的選擇。

日本：日本指南中對于核苷初治慢性乙肝患者,推薦HBeAg陽性年輕病例(35歲以下),抗病毒治療的原則是采用IFN-α長期間歇使用或者短期聯合IFN-α、類固醇和核苷(酸)類似物。但在病理改變輕微的患者,可以隨訪以期待患者的HBeAg自然轉陰。對于中年或老年慢性乙肝病例(年齡超過35歲),長期恩替卡韋治療為標準治療。

3. 慢性乙肝治療的療程

     慢性乙肝患者的抗病毒治療需何時終止,3個指南的意見基本相似。目前仍采用傳統的治療終點,針對不同的患者群體,停止治療的標準不同。美國AASLD指南和加拿大指南中,HBeAg陽性慢性乙肝患者達到HBeAg血清轉換后,并在出現抗HBe抗體后,需要鞏固治療至少6個月或6~12個月后方可停止治療,停藥后需密切監測,以便復發后及時治療。對于HBeAg陰性慢性乙肝患者,各指南都建議進行長期抗病毒治療直到出現HBsAg血清轉換。對于肝硬化患者,各國指南意見一致:無論處于代償期還是失代償期,均須長期治療或進行肝移植。

日本：日本指南認為,年輕的HBeAg陽性慢性乙肝患者依靠自身的免疫能力加上長期間歇INF治療,有可能使HBeAg轉陰;而對于中年或老年的慢性乙肝患者則需要長期的抗病毒治療。

4. 總結

    目前所有的指南一致認為,慢性乙肝治療的目的是最大限度地長期抑制HBV DNA的復制。所以在評估選擇一種抗病毒治療時,強效抑制乙肝病毒復制的能力成為一個重要指標。而核苷類藥物耐藥問題導致抗病毒療效喪失,無法達到長期治療的目的,因此核苷類藥物耐藥的發生率成為選擇治療藥物的重要考量因素。

    三國指南在藥物的選擇上,都認同恩替卡韋作為一種最強效和擁有最低耐藥的核苷類藥物。由此,在美國AASLD指南中拉米夫定和替比夫定因高耐藥發生率而不推薦作為優選治療的選擇,同時,加拿大指南中推薦恩替卡韋為所有慢性乙肝患者(無論病毒載量多高)治療的一線用藥,在日本的指南中,更是將恩替卡韋作為中年或老年、核苷初治慢性乙肝患者核苷類藥物治療的首選。

    對于何種慢性乙肝患者需要治療,ALT還是一個重要的考量因素,但是在加拿大指南中提出需要調整目前ALT正常值上限。就目前的ALT正常值上限而言,只要ALT水平高于0.75×ULN(男性)或0.5 ×ULN(女性)的慢性乙肝患者就應考慮為活動性病毒性肝炎,同時HBV DNA水平符合治療標準,ALT只要升高就需治療。所有指南對于HBV DNA持續升高,而ALT水平低的患者,建議需要考慮患者年齡、肝活檢結果、家族史等來決定是否需進行抗病毒治療。

    決定是否開始抗病毒治療中,對于HBV DNA水平,不同的指南有不同的推薦,如對于HBeAg陰性慢性乙肝患者,美國指南為血清HBV DNA>20000 IU/ml,而加拿大指南為HBV DNA>2000 IU/ml。

    抗病毒治療的療程方面,所有的指南都認為慢性乙肝需要一個長期治療和隨訪的過程,對于HBeAg陽性患者,需要在出現HBeAg血清學轉換同時HBV DNA轉陰后繼續鞏固治療至少6個月,而HBeAg陰性患者需要長期持續抗病毒治療直至HBsAg血清學轉換。

(本版由莫愁摘譯自美國肝病研究學會慢性乙肝防治指南、加拿大慢性乙肝治療指南和日本HBV和HCV感染標準治療臨床研究報告)

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