聚乙二醇干擾素α-2a治療丙肝熱點報道

隨訪5年結果顯示 聚乙二醇干擾素α-2a治療慢性丙肝療效持久

     2007年EASL會議公布了最新的聚乙二醇干擾素α-2a(派羅欣)治療慢性丙肝患者長期隨訪結果。將近5年的隨訪表明,幾乎所有患者(>99%)維持應答。

     源自9項派羅欣隨機對照研究的共計997例患者進入長期隨訪研究,這些患者治療結束時HCV RNA <50 IU/ml(COBAS AMPLICOR HCV Test, v2.0)。163例單純慢性丙肝患者接受派羅欣單藥治療,741例接受派羅欣聯合利巴韋林治療,93例合并HIV感染者接受派羅欣單藥或聯合利巴韋林治療。

     平均4.1年(0.4~7年)的隨訪表明,幾乎全部患者(989/997例,>99%)HCV RNA維持陰性,研究者認為,這一結果可被視為治愈(圖1)。8例患者在完成治療1.1~2.9年(平均2年)期間重新出現HCV RNA陽性,其基線狀態(包括年齡、性別、基因型)無統一模式且不存在肝硬化證據。目前尚無法確定這8例患者是復發還是再感染。

     該研究提示,接受派羅欣治療獲得持續病毒學應答(SVR)的患者,可以實現丙肝治愈。

    慢性丙肝的個體化治療—— 遵循應答指導治療(RGT)原則

     2007年EASL會議期間,羅氏公司舉行了派羅欣治療慢性丙肝的專題衛星會議。意大利學者Antonio Craxi在報告中指出,可根據一些預測因素判斷患者能否獲得持續病毒學應答,從而采取個體化治療方案。

     現行的慢性丙肝標準治療方案依據基因型確定,基因1型患者采用聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療48周;基因2/3型采用聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療24周。早期病毒學應答(EVR)是獲得SVR的重要預測因素。Fried等的研究中,接受派羅欣聯合利巴韋林治療12周時未獲得EVR的患者,SVR率僅為3%,陰性預測值達97%(圖1),因此認為,基因1型患者治療12周時未獲得EVR的患者,由于獲得SVR的可能性很低,建議停藥。

     近年來提出,治療后病毒在可檢測限水平以下的時間是判斷療效的重要因素。一定療程內,將病毒抑制在可檢測限水平以下的時間越長,SVR越高;而時間越短,停藥后復發率越高。

     通過在4周和12周時進行檢測,判斷患者的應答情況,從而采取不同的治療方案成為目前臨床研究的熱點(表1)。

     4周時即獲得病毒轉陰[快速病毒學應答(RVR):HCV RNA<50IU/ml]的患者,治療結束后的SVR接近90%;12周時獲得病毒轉陰[完全早期病毒學應答(cEVR):HCV RNA<50IU/ml]的患者,治療結束后的SVR接近70%;治療12周時 病毒載量下降≥2log₁₀而未出現HCV RNA轉陰的患者[部分早期病毒學應答(pEVR)],治療結束后的SVR僅為30%左右。研究表明,對僅獲得部分早期病毒學應答的患者,延長療程能夠提高SVR。

     Ferenci等人在2006年AASLD年會上公布的研究(Ferenci et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390)表明,對治療12周時HCV RNA下降≥2log₁₀而未實現HCV RNA轉陰的患者而言,72周療程可獲得更高的SVR(77%),而48周療程時SVR為37%,二者差異顯著(P<0.001)。TeraVic-4、Berg研究的亞組分析同樣表明,對12周時病毒下降>2log₁₀而未發生HCV RNA轉陰的患者,采用延長治療方案能夠提高SVR(48周和72周療程的SVR分別為16%對44%、33%對46%,圖2)。

     總之,通過4周和12周時的應答情況,能夠更好的判斷療效,并采取更為合理的治療方案。    

    認識利巴韋林在慢性丙肝治療中的重要性

     美國學者David Nelson在報告中再次強調了利巴韋林在慢性丙肝治療中的重要性。

     聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療已經成為現今慢性丙肝治療的標準方案。利巴韋林可能通過以下幾種機制在慢性丙肝治療中起作用:直接抑制丙肝病毒復制,抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶(IMPDH)活性,免疫調節以及誘導病毒突變。    

    利巴韋林降低停藥后復發率

     Fried等人2002年發表在《新英格蘭醫學雜志》上的聚乙二醇干擾素α-2a(派羅欣)單藥和聯合利巴韋林治療慢性丙肝的臨床研究明確表明,聯合利巴韋林明顯降低停藥后的復發率。單藥和聯合治療結束時和隨訪24周后的病毒學應答率分別為59%、29%對69%、56%(圖1)。

     此外有研究表明利巴韋林劑量增加與SVR的提高密切相關。2005年發表在Hepatology上的一項研究顯示,基因1型高病毒載量丙肝患者接受高劑量利巴韋林聯合標準劑量派羅欣治療48周,90%(9/10例)的患者獲得SVR,利巴韋林的平均劑量高達2540 mg/d。當然隨著利巴韋林劑量的增加,血液學不良反應也將增加,需要加強監測,及時處理不良反應(如應用促紅細胞生成素等)。

     隨著對利巴韋林重要性認識的加深,越來越多的專家指出,提高難治性丙肝患者的療效不但需要增加聚乙二醇干擾素的劑量,并且需要提高利巴韋林的劑量。

     2006年AASLD年會上公布了Fried等人的研究,研究者對基因1型高病毒載量且體重>85 kg的慢性丙肝初治患者采用派羅欣180 μg或270 μg聯合利巴韋林(1200 mg或1600 mg)治療。結果表明,派羅欣270 μg聯合利巴韋林1600 mg治療獲得最高的SVR(47%,圖2)。

     利巴韋林總體暴露劑量影響療效,提示由于不良反應需要減低利巴韋林劑量時,應逐步降低劑量(如200 mg/d),且盡量避免中斷利巴韋林治療。

     Reddy等人2007年發表的研究表明,利巴韋林總體劑量降低至60%以下,則SVR降低至33%,遠低于利巴韋林總體劑量在80%~97%的SVR(62%;P=0.006,圖3)。

     綜上所述,利巴韋林在慢性丙肝的治療過程中起重要作用。一定范圍內,利巴韋林的劑量增加與療效的提高相關,但是同時要密切監測、及時處理不良反應。發生不良反應時小劑量遞減,盡量避免停藥。

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