[關鍵詞] 　肝炎,丙型,慢性;藥物療法;干擾素類; 聚乙烯二醇類;RNA , 病毒;利巴韋林;基因型

[摘要] 　慢性丙型肝炎是一種嚴重威脅人類健康的疾病。聚乙二醇干擾素作為一種最近進入臨床應用的藥物,由于其獨特的藥動學特點在治療慢性丙型肝炎的臨床試驗中顯示出比普通干擾素更好的療效。而聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療目前被證明是治療慢性丙型肝炎的最佳療法。在臨床試驗中發現聚乙二醇干擾素的耐受性要優于普通干擾素。

　　慢性病毒性丙型肝炎(CHC) 是一種威脅人類健康的疾病,估計全球平均的感染率達3 % , 在中國的血清感染率大約為3. 2 % , 高峰期集中在15 a 以上年齡段。世界衛生組織(WHO) 估計全世界有一億七千萬人感染丙型肝炎病毒( HCV) ,而其中有90 % 的病人會進展為慢性肝病, 又有20 %的病人在10～20 a 的時間里進展為肝硬化和肝細胞肝癌。HCV 病人在慢性肝炎中占了70 % , 在終末期的肝硬化中占了40 % , 在肝細胞肝癌中占了60 % , 在肝移植病例中占到了30 % 。

　　干擾素治療C HC 的歷史和其局限性　目前,對于那些容易進展成肝硬化的CHC 病人進行抗病毒治療已經成為共識。這些促使病情進展的危險因素包括病人抗HCV 陽性,持續升高的血清AL T 水平且血液中可以檢測到HCV RNA 以及組織學發現肝細胞點狀、橋樣纖維化、炎癥或壞死。

　　自20 世紀80 年代中期α干擾素(IFNα) 被廣泛用于治療CHC 病人以來,該藥已經成為治療CHC 的基本用藥。IFNα成功治療不但可以使病人AL T 水平回復正常,血漿中的HCV RNA 檢測陰性,而且也有助于肝臟的組織學改善。但是, IFNα對于治療CHC 的總體療效卻并不滿意。病人在經過皮下注射IFNα3 MU , 每周3 次總療程為12 mo 的治療后, 大約只有1/ 3 的病人在血漿中HCV RNA 檢測陰性。CHC 的復發也很普遍,在治療結束后的12 mo 內,持續的病毒學反應( SVR) 只有15 % ～ 25 %。

　　近年來,英國出版的臨床指南和EASL 指南(1999 年版) 都推薦既往沒有接受過IFNα治療的病人考慮接受與利巴韋林(RBV) 的聯合抗病毒治療,此外,有研究提示聯合治療對于那些使用IFNα 治療后復發的病人有益。RBV 是一種鳥苷類似物與IFNα合用可以明顯提高后者的抗病毒療效。有文獻報道IFNα與RBV 聯合治療6 到12 mo 可以有大約40 %～ 50 %的病人獲得SVR , 而單用IFNα治療的SVR 僅為15 %～ 25 % , 但在感染HCV 基因型1 型的病人中,聯合治療和單藥治療的SVR 都低于30 % 。

　　IFNα治療CHC 的療效的局限性在很大程度上歸咎于其藥動學的特點。IFNα的血漿排泄的T1/ 2 約為8 h 。每周3 次給藥,2 次用藥間期的血漿藥物濃度可以降到很低的水平。IFNα的免疫原性往往也使得病人不能耐受多次的給藥。此外,由于血藥濃度波動的幅度與不良事件的發生呈正相關,因此在每周3 次給藥時,藥物的耐受性也是一個不容忽視的問題。

　　聚乙二醇干擾素的分類及藥效學、藥動學特點　聚乙烯乙二醇化的修飾技術是一種可以降低藥物的體內清除率并能降低藥物免疫原性的技術,通過這種方法使IFNα在體內的暴露的時間得到延長,從而提高了藥物的效能,使得IFNα的藥動學和藥效學的某些缺陷得到了改進。

　　目前有2 種形式的聚乙二醇化的IFNα,一種是2 b(商品名:佩樂能,PegIntron) 和2a (商品名:派羅欣,Pegasys) 。聚乙二醇IFNα-2b 是直鏈結構,分子量M r 12 000 , 而α-2 a 是支鏈結構, 分子量M r 40 000 。聚乙二醇IFNα-2b 的T1/ 2 是54 h , 而α-2 a 的T1/ 2是77 h 。

　　隨著聚乙二醇分子量的增加, IFN 的排泄T1/ 2 相應延長,在體外試驗中發現,IFN 的抗病毒活性和腎臟清除率會隨著分子量的增加而下降,但體內試驗卻發現其能增加藥物的生物學活性。同時,干擾素的免疫原性也隨著聚乙二醇化而大大降低。

　　聚乙二醇IFN 的吸收和分布與標準的IFN 相類似。聚乙二醇IFNα-2a 的清除主要通過肝臟,α- 2b 有70 %通過肝臟,30 %通過腎臟排泄。研究表明在治療中沒有必要減少腎功能不全的和肝硬化病人的用藥劑量 。聚乙二醇干擾素單藥治療的臨床療效觀察　臨床試驗顯示聚乙二醇IFN 單藥治療CHC , 有較好的臨床療效。L INDSA Y 等人報道了一項有1219 名以前未接受抗病毒治療的CHC 病人參加的多中心臨床試驗,病人隨機入組接受IFNα-2 a (3MU , 每周3 次,療程48 wk) 或聚乙二醇IFNα-2b 的治療(根據病人體重分為3 個劑量組0. 5 ,1. 0 或1. 5μg·kg-1, 每周1 次,療程48 wk) 。試驗結果表明,聚乙二醇IFN 比普通IFN 明顯更有效。在治療終點, 有49 %接受1. 5μg·kg-1 的病人取得了抗病毒反應, 而普通IFN 組只有24 %( P < 0. 001) ,但是,復發率兩者都較高,獲得SVR 病人的比例分別只有23 % 和12 % 。病毒的基因型和病毒負荷與療效有密切的關系。多因素分析發現HCV 基因型2 或3 型接受聚乙二醇IFNα-2b 治療可以獲得35 %到49 %(取決于劑量) 的SVR , 而基因型1 型只有10 %到14 %。對于既是基因型1 型又是高病毒負荷的病人,聚乙二醇IFNα-2b 治療組的SVR 只有7 % , 而普通IFN 組只有2 % 。與之相反,既是基因型2 或3 型又是低病毒負荷的病人, 聚二乙醇IFNα-2b 治療組的SVR 有68 % , 而普通IFN 組為36 %。ZEUZEM 等人報道了另一項大規模隨機臨床試驗的結果。在這項試驗中,CHC 病人隨機接受了聚乙二醇IFNα-2a (180 μg , 每周1 次, 療程48 wk) 和普通IFNα-2 a(前12 wk 以6MU , 每周3 次, 繼36 wk 以3MU , 每周3 次) 治療。結果發現分別有39 % 和19 %的病人獲得了SVR ( P = 0. 001) 。該研究還發現病毒基因型、病毒負荷、年齡以及肝纖維化分級都是預測治療反應的獨立因素。

　　HEA THCO TE 等人在一項由肝硬化的CHC 病人參加的臨床試驗中報道有30 %的病人在接受48 wk 聚乙二醇IFNα-2 a (180μg , 每周1 次) 的治療后獲得了SVR , 與之對照, 只有8%的接受普通IFNα-2a 治療的病人得到了相同的結果。這項試驗還表明對于伴有肝硬化的CHC 病人, 聚乙二醇IFNα-2a 是同樣安全的。

　　REDD Y 等人最近在一項非肝硬化的CHC 病人參加的聚乙二醇IFNα-2a(180μg , 每周1 次,療程48 wk) 臨床試驗中也得到了相似的SVR (36 %) 。聚乙二醇干擾素聯合RBV 治療的療效觀察目前發現治療CHC 最佳的(可以獲得最高的SVR) 方法是聚乙二醇IFN 聯合RBV 。MANNS 等人在一項隨機對照的臨床試驗中發現,62 %的接受聚乙二醇IFNα-2b(1. 5μg·kg-1每周1 次) 聯合RBV 治療的病人在治療終點時不能測到病毒RNA , 而且54 % 獲得了SVR 。其中感染基因型1 型的病人有42 % 獲得了SVR , 基因型2 或3 型的病人有81 % 獲得了SVR 。

　　在聚乙二醇IFNα-2a 的研究中也發現了相似的結果。FEIED 等人在最近報道,接受聚乙二醇IFNα-2 a 加RBV 治療的病人發生SVR 的比例顯著高于接受IFNα-2b 加RBV 治療的病人(56 % vs 44 % , P < 0. 001) 或聚乙二醇IFNα-2a 單藥治療的病人(56 % vs 29 % , P < 0. 001) 。3 種治療方法中獲得SVR 的基因型1 型病人的比例分別為46 % , 36 % 和21 % 。在既是基因型1 型而且是高病毒負荷的病人中,分別有41 % ,33 %和13 %的病人取得了SVR ,3 種治療方法的總體安全性情況相似,接受聚乙二醇IFNα-2 a 治療者流感樣癥狀和抑郁癥發生率低于接受IFNα-2b 加RBV 治療者。療效的早期預測和優化劑量的重要性　最近的一項研究結果表明:在治療的早期預測病人能否可以取得SVR 是可行的,能否取得早期的病毒學反應(EVR) 是預測的主要依據,EVR 是指治療12 wk 時HCV RNA 與基線比較下降≥2 或者是HCV RNA 陰性。共有86 %的接受聚乙二醇IFNα-2a/ RBV 治療的病人出現了EVR , 其中的65 %獲得了SVR 。而那些12 wk 時不能取得EVR 的病人,只有低于3 % 最終獲得了SVR 。因此,結果表明一旦12 wk 病毒學檢測結果是無反應的,就應該建議病人停止治療。這個建議在最近(2002 年) 已經被法國丙型肝炎治療協作組采納。

　　由于肝臟組織學的進展可能發生在那些沒有獲得SVR 的病人中, 一項大型的多中心的被稱為“HAL TC”的研究已經由美國國家衛生研究所(N IH) 發起,用來評價長期低劑量聚乙二醇IFNα-2a 治療是否可以減慢CHC 在那些無病毒學反應病人中的進展(通過組織學反應進行評價) 。

　　在重新分析了IFNα-2b 聯合RBV 的臨床試驗和最近的聚乙二醇IFNα-2b 的眾多臨床試驗的基礎上,MCHU TCHNSON 提出了所謂的80-80-80 規則。規則認為病人至少要接受80 %的IFN 總劑量,80 %的RBV 總劑量以及接受80 %的標準48 wk 的療程才能夠獲得滿意的療效。這個規則強調了對不良反應的管理以及最大可能堅持治療對取得療效的重要性。

　　一項最近才結束的聚乙二醇IFNα-2 a 聯合用藥個體化的研究發現,對于感染HCV 基因型1 型的病人,最適宜的治療是180μg ,qw 聯合RBV 每日1 000～1 200 mg , 療程48 wk , 研究中共有51 %的病人得到了SVR 。在感染HCV 非基因型1 型的病人中, 接受不同療程病人的SVR 差別并不明顯(73 %～78 %),因此建議這些病人可用聚乙二醇IFNα-2 a 治療180 μg , qw 聯合RBV 每日劑量為800 mg , 療程為24 wk 。這樣在獲得較高療效的同時(SVR 78 %) ,既避免了不必要的不良事件,又減少了治療的費用。

　　研究還發現,那些接受劑量調整或接受了小于80 % 的聚乙二醇IFNα-2a 和RBV 劑量總量,但仍然接受整個療程的病人同樣也取得了很高的SVR (67 %) 。而那些中途退出治療的病人,反應就很低(SVR 12 %) 。藥物不良事件及病人生活質量評價　聚乙二醇IFNα治療的耐受性要優于普通IFNα。接受聯合治療的病人所發生的不良事件的類型是相似的,其中絕大多數都是輕度和中度的。聚乙二醇IFNα-2 a/ RBV 組發生流感樣癥狀、脫發、抑郁和疲勞的發生率都要明顯低于IFNα-2 b/ RBV 組。通過藥物劑量調整可以有效的管理不良事件和實驗室結果異常(例如中性粒細胞和血小板減少), 使聚乙二醇IFNα-2 a 單藥治療和聚乙二醇IFNα-2 a/ RBV 聯合治療的退出率降低。

　　CHC 的病人會出現健康相關的生活質量下降。以IFN 為基礎的治療同樣也有不同程度的不良反應,比如疲勞,肌痛、流感樣癥狀和抑郁,這些將會對病人的活力、社會交往和工作能力產生負面影響。雖然IFN 為基礎的治療在最初的12 到24 wk 時間里會對CHC 病人產生負面影響,但是抗病毒治療的SVR 會提高病人的生活質量。

　　通過SF —36 表(評價多項精神和體力標準的通用表格) 和疲勞嚴重程度表(FSS) 對研究病人的評價發現,聚乙二醇IFNα-2a 單藥治療可以有統計學上的和臨床上明顯的生活質量的改善,而且在接受治療的前2 wk 產生的疲勞感覺要比普通IFNα 輕。在一個對參加3 項Ⅲ 期聚乙二醇IFNα-2 a 單藥治療試驗的1 441 名病人的分析發現,SVR 與通過SF36 和FSS 評價得到的健康相關的生活質量和疲勞程度有關。那些通過治療出現反應的,無論是肝硬化還是非肝硬化病人,其健康相關的生活質量都比無治療反應的病人有提高。這項研究明確了下降的生活質量與HCV 感染相關,而成功的治療可以改善這種情況。

　　研究表明,接受聚乙二醇IFNα-2a/ RBV 治療的病人的生活質量要比IFNα-2 b/ RBV 治療的病人更高。兩者在SF36 和疲勞嚴重程度評價的身體疼痛、活力和社會功能等項目均有明顯的差別。

　　目前對于聚乙二醇IFN 的研究已經細化深入到個體化治療和生活質量改善等方面,但作為一種新興的抗病毒藥物,仍有很多問題尚待探討,目前尚不能取代IFN 。聚乙二醇IFN 聯合RBV 治療可以獲得最高的SVR , 其細胞和免疫學機制還不清楚, 最近有文獻報道,聚乙二醇IFN 可以增強CHC 病人的CD4+ T 輔助細胞的應答率 ,值得近一步的關注。

　　總之, 廣泛的臨床試驗的數據表明聚乙二醇IFN 單藥治療是治療CHC 最適宜的單藥治療方案, 而聚乙二醇IFN/ RBV 在與其他IFN 治療方案比較后被認為是最適宜的治療CHC 的聯合用藥方案。