從認(rèn)識HCV到了解丙型肝炎(上)

來源：中國醫(yī)學(xué)論壇報作者：百濟動態(tài) 瀏覽：發(fā)布時間：2008/4/10 9:55:00

丙型肝炎自然史

北京大學(xué)人民醫(yī)院王豪教授:根據(jù)1992年我國的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù),在自然人群中丙肝病毒(HCV)抗體的陽性率為3.2%。我國丙型肝炎患者感染多數(shù)發(fā)生于1990年前后,大多源于輸血或血液制品感染。在我國嚴(yán)格規(guī)范義務(wù)獻(xiàn)血后,因輸血或血制品而感染HCV的病例大幅度減少。同其他病毒性肝炎一樣,HCV感染后多數(shù)(80%)患者表現(xiàn)為亞臨床感染,無明顯臨床癥狀。丙型肝炎慢性化的比例高達(dá)70%~90%,包括兒童和成人,一旦感染,極易轉(zhuǎn)為慢性。

慢性丙型肝炎患者常常無臨床癥狀,肝功能正常或輕度異常,不易被發(fā)現(xiàn)。只有少數(shù)病人表現(xiàn)為活動性肝炎,有臨床癥狀和反復(fù)肝功能異常。丙型肝炎的進展速度和感染時的年齡相關(guān),嬰幼兒或兒童時期的HCV感染,疾病進展較慢,而成年人尤其是老年人感染后病情發(fā)展快。一般認(rèn)為從感染HCV到發(fā)展為肝硬化約需10~30年,但免疫功能低下者或老年人也可在2~3年內(nèi)發(fā)展為肝硬化(圖1)。根據(jù)WHO的數(shù)據(jù),丙型肝炎患者中的5%~20%可發(fā)展為肝硬化,1%~5%發(fā)展為肝細(xì)胞癌,5%死于長期感染導(dǎo)致的肝硬化或肝癌。在西方國家,丙型肝炎引起的肝硬化和肝癌是肝移植的主要病因,而且肝移植后丙型肝炎的復(fù)發(fā)率非常高。

圖1 丙型肝炎自然史

HCV的結(jié)構(gòu)及病毒復(fù)制

HCV為有包膜呈球形的RNA病毒,如圖2所示,病毒核心為RNA鏈(白色),由核衣殼(或稱衣殼蛋白,藍(lán)色球狀)包被。圍繞衣殼的是糖蛋白囊膜(黃色和藍(lán)色),表面蛋白嵌插其中(黃色球體)。

HCV的復(fù)制方式是以正鏈RNA基因組作為病毒復(fù)制的模板,復(fù)制為負(fù)鏈RNA,再轉(zhuǎn)錄成多個正鏈RNA。免疫組織化學(xué)和原位雜交證實HCV主要存在于肝細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi),肝細(xì)胞是HCV復(fù)制的主要場所。HCV也可在外周單核細(xì)胞內(nèi)復(fù)制。HCV肝外復(fù)制場所作為HCV的儲藏地,可能是干擾素治療后復(fù)發(fā)、肝移植后再感染和輸入含有HCV抗體和HCV RNA陰性血液仍可以感染HCV的原因之一。

圖2 HCV的結(jié)構(gòu)示意圖

丙型肝炎的病理學(xué)表現(xiàn)

丙型肝炎的病理學(xué)表現(xiàn)與甲型、乙型及丁型肝炎相似,主要是肝細(xì)胞壞死和淋巴細(xì)胞浸潤,一般稱為壞死性炎癥。多項關(guān)于慢性丙型肝炎的肝臟組織病理學(xué)表現(xiàn)的研究結(jié)果有所不同,但較為一致的是研究者都認(rèn)為,HCV感染者的肝臟匯管區(qū)淋巴樣細(xì)胞聚集、膽管損傷和脂肪變檢出率均明顯高于HBV感染(表1)。

表1 3種肝炎的組織病理學(xué)對比

	丙型肝炎	乙型肝炎	自身免疫性肝炎
脂肪變	31%~72%	22%~51%	16%~19%
淋巴樣細(xì)胞聚集	45%~78%	18%~52%	10%~42%
膽管損傷	22%~55%	10%~55%	10%~60%

(摘自《臨床肝膽病學(xué)》姚光弼主編)

慢性丙型肝炎的肝外表現(xiàn)

    北京大學(xué)人民醫(yī)院魏來教授:關(guān)于慢性丙型肝炎肝外表現(xiàn)的研究已有較長歷史,但是由于我國研究還較少,有必要和臨床醫(yī)師,特別是非感染科和非肝病科醫(yī)師一起復(fù)習(xí)相關(guān)研究,以提高對慢性丙型肝炎的整體認(rèn)識,當(dāng)面對具有一些肝外表現(xiàn)的患者,臨床醫(yī)師應(yīng)該想到檢測HCV感染標(biāo)志物。

    由于研究人群和隊列的選擇不同,以及分析方式存在差異,對于慢性丙型肝炎肝外表現(xiàn)研究的結(jié)論不完全一致。既往認(rèn)為,慢性丙型肝炎的肝外表現(xiàn)涉及皮膚(遲發(fā)性皮膚卟啉病、白癜風(fēng)、扁平苔蘚),腎臟(膜性腎病、膜增生性腎小球腎炎),血液系統(tǒng)(冷球蛋白血癥、霍奇金及非霍奇金淋巴瘤),內(nèi)分泌系統(tǒng)(糖尿病、甲狀腺炎)和風(fēng)濕性疾病(干燥綜合征)。

    近年來,基于住院和門診的大樣本病例對照研究顯示,與HCV感染相關(guān)程度不同的疾病見表2。在發(fā)生肝外表現(xiàn)的患者中,年齡、女性和肝臟纖維化是重要的相關(guān)因素。

表2 慢性丙型肝炎的肝外表現(xiàn)

相關(guān)程度	疾病
密切相關(guān)的疾病	遲發(fā)性皮膚卟啉病
	扁平苔蘚
	白癜風(fēng)
	特發(fā)性混合性冷球蛋白血癥
	膜增生性腎小球腎炎
可能有關(guān)的疾病	非霍奇金淋巴瘤
	糖尿病
	低度惡性B細(xì)胞淋巴瘤
	Mooren角膜潰瘍
	自身免疫性甲狀腺炎
	干燥綜合征
	特發(fā)性肺纖維化
	關(guān)節(jié)痛
	肌痛

HCV基因型及疫苗

    北京地壇醫(yī)院徐道振教授:根據(jù)來自世界各地的HCV分離株的部分或全序列分析,目前至少有6種不同的主要基因型,按照發(fā)現(xiàn)次序的先后,用阿拉伯?dāng)?shù)字1、2、3……表示,各基因型中分別又有幾個亞型,用英文字母a、b、c……以下角方式表示。

    目前,對HCV基因型的流行病學(xué)意義、HCV基因型與疾病發(fā)展的關(guān)系、不同基因型對藥物治療的反應(yīng)性等不甚清楚,對HCV基因型的研究一直為各國學(xué)者的研究熱點。目前認(rèn)為,HCV 1型和4型的復(fù)制水平、致病性可能較強,且對干擾素治療的應(yīng)答較2型和3型差。在我國,大多數(shù)慢性丙型肝炎患者,多為HCV 1b型感染,該型病毒對干擾素有一定耐藥性,因而治療較為困難。

    一直以來,丙肝疫苗的研發(fā)工作面臨巨大挑戰(zhàn),主要因為同病毒株和基因型病毒不斷發(fā)生多基因變異,尤其是在同一患者體內(nèi)存在顯著抗原變異的病毒準(zhǔn)種,同時自然感染后的保護性免疫應(yīng)答缺失。目前仍無預(yù)防HCV感染的疫苗。

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