【藥品名稱】
聚乙二醇干擾素α-2a注射液

【成份】
本品主要成份為聚乙二醇干擾素α-2a。

【性狀】
本品為透明無色至淡黃色液體。

【規格】
180μg/0.5ml/支

【藥理作用】
作用機制：聚乙二醇干擾素α-2a（以下稱本品）是聚乙二醇（PEG）與重組干擾素α-2a（以下稱普通干擾素）結合形成的長效干擾素。干擾素可與細胞表面的特異性α受體結合，觸發細胞內復雜的信號傳遞途徑并激活基因轉錄，調節多種生物效應，包括抑制感染細胞內的病毒復制，抑制細胞增殖，并具有免疫調節作用。本品具有非聚乙二醇結合的α-干擾素（普通干擾素）的體外抗病毒和抗增殖活性。
藥效學： 本品的藥效學特點與天然的或普通的人α-干擾素相似，而藥代動力學差別很大。40 KD的PEG部分的結構直接影響臨床藥理學特點，因為PEG部分的大小和支鏈結構決定了藥物的吸收、分布和消除特點。
健康人單次皮下注射本品180 ug后3-6小時，抗病毒活性指標即血清2，5-寡腺苷酸合成酶（2，5-OAS）活性迅速升高。本品所誘導的2，5-OAS血清活性可維持1周以上，且比單次皮下注射3或18 MIU普通干擾素的活性高。與年輕人相比，62歲以上的老年人單次皮下注射本品180 ug，所產生的血清2，5-OAS活性強度和持續時間降低大約25％。
對明顯腎功能不全的患者（肌酐清除率為20-40 mL/分），單次皮下注射本品90 ug后對2，5-OAS活性的反應弱于肌酐清除率在40-100 mL/分以上的患者，盡管兩組的藥物暴露量（AUC和Cmax）類似（見"注意事項"和"藥代動力學"）。
慢性丙型肝炎患者接受本品180 ug治療會出現雙相的HCV RNA滴度下降。在表現為持續病毒應答的患者及一些無持續病毒應答的患者中，第一相出現在開始用藥后24-36小時。第二相出現在接下來的4-16周內。與普通α-干擾素相比，本品180 ug治療增加了病毒清除和提高了治療的病毒應答率。

【臨床研究】
慢性乙型肝炎國際多中心III期臨床試驗結果
在HBeAg陽性（WV16240）和HBeAg陰性（WV16241）共1351例乙型肝炎患者的兩項臨床試驗顯示本品180 ug，每周1次治療與拉米夫定相比能獲得更好和持久的病毒應答率。
所有臨床試驗中患者的入組標準為 ：經HBV DNA測定有活躍的病毒復制、ALT水平升高和肝臟活檢確定有慢性肝炎。WV16240方案入組了814例HBeAg陽性的患者，而WV16241方案入組了537例HBeAg陰性但抗HBe抗體陽性的患者。在兩個試驗中治療持續48周，治療結束后隨訪24周。兩個試驗中本品加安慰劑與本品加拉米夫定或拉米夫定單藥進行比較，這些試驗中未包括HBV/HIV混合感染患者。
本品對HBeAg陽性和HBeAg陰性的慢性乙肝患者均有效，包括3級或者4級肝纖維化患者*（*以Metavir或者Knodell分級）。
兩個試驗隨訪期結束時應答率見表1。HBV DNA滴度用COBAS AMPLICOR HBV監測檢驗系統來測定（檢測限 ：200拷貝/mL）。
表1：慢性乙型肝炎患者的血清學、病毒學和生物化學應答率

* HBeAg陽性患者 ：HBV DNA<105 拷貝/mL
HBeAg陰性/HBe抗體陽性患者 ：HBV DNA<2×104 拷貝/mL
1 與拉米夫定相比的可能性比（95%可信區間）=2.00（1.34-2.97），p值<0.001（分層Cochran-Mantel-Haenszel檢驗）
2 與拉米夫定相比的可能性比（95%可信區間）=1.64（1.12-2.42），p值=0.012（分層Cochran-Mantel-Haenszel檢驗）
3 與拉米夫定相比的可能性比（95%可信區間）=1.77（1.23-2.54），p值=0.002（分層Cochran-Mantel-Haenszel檢驗）
4 可能性比未確定，p值=0.002（分層Cochran-Mantel-Haenszel檢驗）
5 與拉米夫定相比的可能性比（95%可信區間）=1.84（1.17-2.89），p值=0.007（分層Cochran-Mantel-Haenszel檢驗）
6 與拉米夫定相比的可能性比（95%可信區間）=1.86（1.22-2.85），p值=0.004（分層Cochran-Mantel-Haenszel檢驗）
國內臨床試驗 屬全球臨床試驗中的一部分（國內患者占全球近40％），HBeAg陽性（WV16240）和HBeAg陰性（WV16241）共587例乙型肝炎患者參加了臨床試驗，在兩個試驗中所有患者治療持續48周，治療結束后隨訪24周。所有臨床試驗中患者的入組標準、療效標準和療程等同全球標準。兩個試驗中本品加安慰劑與本品加拉米夫定或拉米夫定單藥進行比較，在優效性檢驗的前提下，本品治療HBeAg陽性的慢性乙肝患者（354例）與拉米夫定相比有統計學意義 ；HBeAg陰性的慢性乙肝患者（233例）的治療與拉米夫定相比無統計學差異。本品治療后的HBVDNA陰轉率、HBeAg血清轉換率及ALT復常率不低于拉米夫定 ；與拉米夫定相比，本品治療的少數患者還出現了HBsAg 消失和HBsAg血清轉換。
本品還有待于對HBeAg陽性/HBeAg陰性慢性乙肝的治療療程進一步研究和加強對于HBeAg陰性的慢性乙肝患者的治療效果的研究。
慢性丙型肝炎 本品聯合治療用于轉氨酶升高患者 ：
兩個試驗中（NV15801和NV15942）共有2405名患者接受了治療。
在試驗NV15801中1149名患者進行了隨機分組，1121名接受了治療。未接受治療的患者數目在兩個聯合治療組類似（本品加利巴韋林組為12/465，干擾素α-2b加利巴韋林組為1?57），最終總共1121名患者接受了下列聯合方案之一的為期1年的治療。
本品（180 ug每周1次）+ 安慰劑，n=224 ；
本品（180 ug每周1次）+ 利巴韋林（1000/1200 mg/日），n=453 ；
干擾素α-2b（3 MIU每周3次）+ 利巴韋林（1000/1200 mg/日），n=444。
本試驗中本品加利巴韋林組的療效優于干擾素α-2b加利巴韋林組或本品單藥治療組（見表2 ：試驗NV15801中的持續病毒應答）。對基因型1型或基因型2/3型和肝硬化患者本品加利巴韋林治療比干擾素α-2b加利巴韋林治療的療效增加。本品加利巴韋林治療肝硬化患者的持續病毒應答率為43%。持續病毒應答率是在治療結束后24周時測定的。
通過COBAS AMPLICOR HCV檢驗系統（第2版，檢測限為100 拷貝/mL，相當于50 IU/mL）來檢測，HCV RNA低于檢測限確定為有病毒應答。
在試驗NV15942中總共1284名患者接受了下列聯合方案之一的24周或48周治療。
本品（180 ug每周1次） + 利巴韋林（800 mg/日），治療24周，n=207 ；
本品（180 ug每周1次） + 利巴韋林（根據體重1000/1200 mg/日），治療24周，n=280 ；
本品（180 ug每周1次） + 利巴韋林（800 mg/日），治療48周，n=361 ；
本品（180 ug每周1次） + 利巴韋林（根據體重1000/1200 mg/日），治療48周，n=436。
試驗NV15942中病毒應答率如下 ：試驗NV15942中慢性丙型肝炎患者的持續病毒應答 ：對無肝硬化和肝硬化患者采用派羅欣聯合治療（75%患者無肝硬化，18%表現為邊緣肝硬化，7%有肝硬化），給予436名患者本品180 ug + 利巴韋林1000/1200 mg共48周，所有基因型的持續應答率為63%（在治療結束后12-24周之間不能檢測到HCV RNA確定為有病毒應答。HCV RNA的檢測采用COBAS AMPLICOR HCV檢驗系統（第2版，檢測限為100 拷貝/mL，相當于50 IU/mL），以及59%（治療結束后連續2次（間隔21天）不能檢出HCV RNA確定為有病毒應答。HCV RNA的檢測采用COBAS AMPLICOR HCV實驗（第2版，檢測限為100 拷貝/mL，相當于50 IU/mL）。
不同基因型和病毒載量時本品加利巴韋林治療的患者病毒應答率見表3。NV15942的結果為推薦根據基因型確定劑量方案提供了依據。
病毒應答情況不受病毒載量和是否存在肝硬化影響，因此推薦的治療方案與這些基線因素無關。
* 在治療結束后12-24周時不能檢測到HCV RNA確定為有病毒應答。HCV RNA的檢測采用COBAS AMPLICOR HCV檢驗系統（第2版，檢測限為100拷貝/mL，相當于50 IU/mL）。
所有臨床試驗中（包括本品單藥治療，詳見下述），本品治療的大多數患者在治療中血清ALT恢復正常或下降。然而在本品治療結束后有些即使HCV RNA已經檢測不到的患者ALT尚未恢復至正常。不論ALT正常與否，病毒學測定結果是確定本品療效的更可靠方法。
本品聯合治療用于轉氨酶水平正常的患者 ALT水平正常的HCV感染患者的結果見表4。
在研究NR16071中，ALT水平正常的HCV感染患者被隨機分配至本品（180 ug/周）和利巴韋林（800 mg/日）聯合治療24周或者48周治療組，其后進入直至72周的無治療隨訪期。本研究治療組中報道的持續病毒應答數值與研究NV15942中治療組中相應數值類似。
在研究NR16071中，治療48周患者持續病毒應答率（52％）顯著高于治療24周的患者（30％，p<0.001）。兩個陽性治療組中持續病毒應答率均顯著高于對照組（p<0.001）。對照組中沒有患者獲得持續病毒應答。
感染HCV病毒基因1型的患者經48周治療后的持續病毒應答率（40％）顯著高于24周治療患者（13％，可能性比4.47，95％可信區間為2.47-8.08，p<0.001）。感染基因2/3型病毒的患者持續病毒應答率在24周治療組（72％）和48周治療組（78％）之間沒有顯著差異（可能性比1.40，95％可信區間0.59-3.30，p＝0.452）。
*研究NR16071中，推薦用于基因1型患者的利巴韋林劑量在1000-1200 mg/日之間（見"用法用量"）。
早期病毒應答的預測 治療12周時出現早期病毒應答的患者在整個治療期內獲得持續病毒應答的可能性更大。早期病毒應答定義為治療12周時HCV RNA低于檢測限或至少病毒滴度較基線值下降99%。
對試驗NV15801和NV15942中共性部分的匯總數據分析顯示本品聯合治療12周時未出現早期病毒應答對持續病毒應答的陰性預測值是95%，12周時出現早期病毒應答的陽性預測值是66%。治療12周時有776例出現早期病毒應答的患者中，最終有514例獲得持續的病毒應答。
本品單藥治療 本品的療效通過3個隨機雙盲臨床試驗驗證。總共1130名未接受過治療的慢性丙型肝炎患者接受了48周治療。治療結束24周后檢測病毒滴度并進行肝臟活檢。本品180 ug治療的患者34%（28-39%）出現病毒復制的持續抑制，而用普通干擾素α-2a（羅蕘愫）3 MIU/6 MIU治療僅有15%（11-19%）。對晚期肝纖維化或肝硬化的患者本品治療后29%出現持續的病毒抑制，而普通干擾素α-2a治療僅為6%。
比較無肝硬化患者的肝組織學改變，本品治療的患者58-63%有改善（取決于試驗），表現為Knodell組織學活動指數下降2分以上。而普通干擾素α-2a治療的患者僅為45%。肝硬化患者本品治療后54%肝組織學有改善，而普通干擾素α-2a治療后僅31%有改善。
在組織學反應方面，本品的療效優于普通干擾素α-2a，包括無持續病毒應答患者和肝硬化患者。
無肝硬化患者中本品的不良反應和安全性方面與羅蕘愫（普通干擾素α-2a）類似。肝硬化患者中本品治療組出現血小板減少、減量和停止治療的發生率高，慢性丙型肝炎試驗中4名肝硬化患者在治療中或治療后死亡（4/183）：1例在90 ug組（1/96），在第456天死于肝功能衰竭，3例在180微克組（3/87=3.4%） ；后3名患者中，1例出現了嘔血、黑便和肝功能衰竭于第397天死亡，1例出現轉移性腺癌于第549天死亡，1例于第81天因腦出血死亡，可能與血小板減少有關。認為與本品有關的只有腦出血，另2例患者中本品與肝功能衰竭的相關性不能排除。

【藥代動力學】
吸收： 在健康受試者人群中，180 ug單次皮下注射后，血清濃度可在3-6小時內檢測到。在24小時內，可達到血清濃度峰值的80%。注射后72-96小時可測到血清峰濃度（AUC 1743±459 ng/小時/mL，Cmax 14±2.5 ng/mL）。本品的絕對生物利用度是61-84%，與普通干擾素α-2a相似。
分布 ：本品靜脈注射后的穩態分布容積（Vd）為8-14 L，表明本品主要分布在血液和細胞外液中。在大鼠的物料平衡、組織學分布和全身放射自顯影試驗中，顯示本品除了血液濃度較高外，還分布在肝臟、腎臟和骨髓中。
代謝： 本品的代謝機制尚未完全闡明。大鼠試驗顯示本品主要在肝臟中代謝，代謝物主要通過腎臟排出體外。
清除 男性對本品的系統清除率較內源性干擾素α低約100倍。靜脈給藥后，終末半衰期大約是60-80小時，而干擾素α一般僅3-4小時。皮下注射給藥后，其終末半衰期更長（50-130小時）。皮下注射后的半衰期可能不僅反映該化合物的清除相，而且還反映了吸收相延長。
在健康人群和慢性乙型或丙型肝炎患者中每周給藥1次血清中本品濃度與劑量成比例增長。
在慢性乙型或丙型肝炎患者中，每周給藥1次，連續6-8周后，本品血清濃度可達單次給藥的2-3倍。但8周后無進一步增長。使用48周后的峰谷比約為1.5-2.0。本品的血清濃度能夠維持1周（168小時）。
特殊人群的藥代動力學 ：
腎功能不全患者 對23例肌酐清除率在高于100 mL/分（腎功能正常）到20 mL/分（嚴重腎功能不全）的患者的研究顯示，本品的藥代動力學與肌酐清除率無顯著相關。腎功能受損對本品藥代動力學影響很小，因此腎功能不全患者無需調整劑量（肌酐清除率>20 mL/分 ；見“用法用量”和“注意事項”）。
對進行血液透析的終末期腎病患者，本品的清除降低了25-40％，首劑135 ug劑量產生的暴露量與腎功能正常患者180 ug劑量產生的暴露量類似。
性別差異 本品單次皮下注射的藥代動力學特點在健康男性和女性中相似。
老年患者 62歲以上的老年受試者在給予單次皮下注射180 ug后對本品的吸收較年輕受試者延遲，但仍呈持續吸收。兩者達峰時間分別為115小時和82小時 ；AUC輕度增加（分別為1663和1295 ng/小時/mL） ；但峰濃度相似（分別為9.1和10.3 ng/mL）。根據藥物利用度、藥效學應答和藥物耐受性特點，老年患者不需要降低劑量（見“用法用量”）。
無肝硬化和肝硬化患者 本品在健康受試者中和在慢性乙型或丙型肝炎患者中的藥代動力學特點均類似。丙型肝炎代償期肝硬化患者（代償期，Child－Pugh A級）和無肝硬化患者的血漿濃度和藥代動力學參數具有可比性。
目前尚無用于肝功能失代償患者的資料。
注射部位 本品皮下注射部位應限于腹部和大腿。研究表明與注射腹部和大腿相比，注射在上肢時本品的生物利用度下降（見“用法用量”）。

【毒理研究】
由于人干擾素具有種屬特異性，僅對本品進行了有限的毒性實驗。本品的毒性研究是在干擾素α-2a的基礎上進行的。
生殖毒性 ：動物試驗提示，與其他干擾素相同，雌猴給予PEG干擾素α-2a后出現月經周期延長，并伴隨17β-雌二醇和黃體激素峰的減低和延遲。停藥后，月經恢復正常；雄猴給予干擾素α-2a 25 ×106國際單位/公斤/天，連續5個月，未見其對生育力的影響。恒河猴給予干擾素α-2a后，流產率顯著升高，未見畸胎，有統計學意義。
雖然后代中未發現有致畸性，但對人類致畸的可能性不能排除。
本品加利巴韋林 與利巴韋林聯合用于猴子，本品未引起兩藥單獨使用以外的不良反應。主要治療相關的變化是可逆的輕度至中度貧血，其嚴重程度高于每個藥物單獨使用。與利巴韋林聯合治療時要參閱利巴韋林說明書中的“藥理毒理”資料。

【適應癥】
慢性乙型肝炎 ：本品適用于治療成人慢性乙型肝炎。患者不能處于肝病失代償期，慢性乙型肝炎必須經過血清標志物（轉氨酶升高、HBsAg，HBV DNA）確診。通常也需獲取組織學證據。
慢性丙型肝炎 ：本品適用于治療之前未接受過治療的慢性丙型肝炎成年患者。患者必須無肝臟失代償表現，慢性丙型肝炎須經血清標記物確證（抗HCV抗體和HCV RNA）。通常診斷要經組織學確證。
治療本病時本品最好與利巴韋林聯合使用。
在對利巴韋林不耐受或禁忌時可以采用本品單藥治療。尚未對轉氨酶正常的患者進行本品單藥治療的研究。

【用法用量】
本品須由有經驗的治療慢性乙型和丙型肝炎的內科醫師開始治療。與利巴韋林聯合使用時請同時參閱利巴韋林的說明書。
慢性乙型肝炎 用于慢性乙型肝炎患者時本品的推薦劑量為每次180 ug，每周1次，共48周，腹部或大腿皮下注射。其他劑量和療程尚未進行充分的研究。
慢性丙型肝炎 本品單藥或與利巴韋林聯合應用時的推薦劑量為每次180 ug，每周1次，腹部或大腿皮下注射。聯合治療時同時口服利巴韋林。
與本品聯合治療的利巴韋林的劑量取決于病毒的基因型 ：基因型2或3型劑量為每日口服800 mg ；基因型1型劑量為根據體重每日口服1000-1200 mg。
利巴韋林應在進餐時服用。
慢性丙型肝炎的治療療程 ：與利巴韋林聯合治療慢性丙型肝炎的療程決定于病毒基因型。HCV基因型1型不論病毒載量如何均應治療48周，HCV基因型2/3型不論病毒載量如何應治療24周。
丙型肝炎患者聯合治療的推薦劑量和療程 ：
基因型1型 ：本品每周劑量為180 ug ；利巴韋林劑量為<75 kg=1000 mg/日，≥ (greater than or equal to) 75 kg=1200 mg/日 ；療程48周。
基因型2/3型 ：本品每周劑量為180 ug ；利巴韋林劑量為800 mg/日，療程24周。
通常HCV基因型4型感染的患者治療困難，有限的研究數據（n＝66）中所用劑量與HCV基因型1型的治療劑量一致。因為目前缺乏可用的數據，所以HCV基因型5或6型的治療也考慮使用同樣的劑量。
不論病毒基因型如何，本品單藥治療的推薦療程為48周。
12周后丙型肝炎病毒應答的預測 本品單藥或與利巴韋林聯合治療12周內未出現病毒應答[HCV RNA未下降到50 IU/mL以下，相當于100拷貝/mL，或至少未下降到基線的1%以下（2 log10）]的HCV基因型1型患者應考慮終止治療。
HCV基因型2/3型96例患者中93例在12周內出現病毒應答。因此HCV基因型2/3型患者不論12周時病毒應答與否都應治療24周。
本品治療12周尚未出現早期病毒應答的患者繼續治療時很少能獲得持續的病毒應答（<5%）。
發生不良反應時的劑量調整
劑量調整的原則 ：對于由于中度和重度不良反應（包括臨床表現和/或實驗室指標異常）必須調整劑量的患者，初始一般減至135 ug，但有些病例需要將劑量減至90 ug或45 ug。隨著不良反應的減輕，可以考慮逐漸增加或恢復到初始劑量（見“注意事項”及“不良反應”）。
（見表6）
當中性粒細胞計數（ANC）<750個/mm3時，應考慮減量 ；當中性粒細胞計數（ANC）<500個/mm3時，應考慮暫時停藥，直到ANC恢復到大于1000個/mm3時，可再恢復治療。重新治療開始應使用90 ug，并應監測中性粒細胞計數。
當血小板計數<5萬個/mm3時，應將本品劑量減低至90 ug ；當血小板計數低于25000個/mm3時，應考慮停藥。
在丙型肝炎患者治療中出現治療相關的貧血時特別推薦采取下列步驟處理 ：患者無明顯心血管疾病，出現血紅蛋白<10 g/dl和≥ (greater than or equal to) 8.5 g/dl ；或當患者心血管疾病穩定，在治療期間的任意4周內血紅蛋白下降≥ (greater than or equal to) 2 g/dl時利巴韋林應減量至600 mg/日（早晨200 mg，晚上400 mg）。不推薦恢復至最初的用藥劑量。出現下列情況時利巴韋林應暫停使用 ：患者無明顯心血管疾病，血紅蛋白確實下降至8.5 g/dl以下 ；或者患者心血管疾病穩定，在減量治療4周后血紅蛋白仍持續低于12 g/dl。當恢復正常值后可重新開始使用利巴韋林600 mg/日，經主治醫師決定可以進一步增加到800 mg/日，但不推薦恢復至最初的劑量。
如果對利巴韋林不耐受，可以繼續本品單藥治療（見“用法用量”）。
當本品和利巴韋林聯合使用時，請參閱利巴韋林發生不良反應時劑量調整的說明書。
肝臟功能 慢性肝炎患者肝功能經常出現波動。與其它α干擾素相同，使用本品治療后，也會發生ALT升高，包括病毒應答改善的患者。當丙型肝炎患者出現ALT持續升高時，應考慮將劑量減至135 ug。減量后，如ALT仍持續升高，或發生膽紅素升高或肝功能失代償時，應考慮停藥。
慢性乙型肝炎患者常見到ALT一過性升高，峰值超過正常上限的10倍。出現峰值提示發生了免疫清除（血清轉換）。在峰值后繼續治療時應考慮增加肝功能監測次數。如果本品劑量減小或暫時停止了治療，當ALT水平正常后可以繼續恢復常規治療（見“注意事項”）。

【特殊人群】
18歲以下患者 ：尚無該人群本品的安全性和有效性資料。
腎功能不全患者 ：對肌酐清除率大于20 mL/分的患者不需調整劑量。但當本品和利巴韋林聯合使用時應仔細參閱利巴韋林的說明書。
對終末期腎功能進行血液透析的患者，清除率下降25-45%，135 ug劑量下的暴露量與腎功能正常患者180 ug劑量的相似。
建議本品用于這些患者時需小心，應密切監測，出現不良反應時本品應減量。
肝功能不全患者 ：尚無本品用于嚴重肝功能不全患者的研究，禁止將本品用于此類患者（見“禁忌”）。

【不良反應】
本品的不良反應的頻率和嚴重性與普通干擾素α-2a相似。只是與其相比，本品的血液學不良反應更常見。
慢性乙型肝炎 ：本品治療慢性乙型肝炎48周和隨訪24周的臨床試驗中，安全性方面與慢性丙型肝炎相似，但是報告的不良事件頻率，特別是抑郁，在慢性乙型肝炎中明顯要少（見表7）。報告有不良事件的患者在本品治療組為88%，而拉米夫定對照組為53%。嚴重不良事件的比例在本品治療組為6%，而拉米夫定組為4%。因為不良事件或實驗室指標異常5%的患者停止了本品治療，而因為安全性因素停止拉米夫定治療的不到1%。肝硬化患者退出治療的比例在兩組總體人群中類似。與拉米夫定合用對本品的安全性無影響。
慢性丙型肝炎 ：ALT水平正常的HCV感染患者 - 當本品與利巴韋林聯合使用時，對ALT水平正常的HCV感染患者的安全性指標與ALT水平升高患者的相一致。同樣，聯合治療24周比聯合治療48周的耐受性好。
對慢性丙型肝炎患者派羅欣與利巴韋林聯合治療不同方案的安全性 ：
與利巴韋林聯合治療（派羅欣180 ug + 利巴韋林800 mg，共24周 ：嚴重不良事件的發生率為3% ；因不良事件提前退出者有4% ；因實驗室值異常提前退出者有1% ；利巴韋林劑量調整者為19%。
與利巴韋林聯合治療（派羅欣180 ug + 利巴韋林1000/1200 mg，共48周 ：嚴重不良事件的發生率為11% ；因不良事件提前退出者有10% ；因實驗室值異常提前退出者有3% ；利巴韋林劑量調整者為39%。
下面表7給出了臨床試驗中對慢性乙型或丙型肝炎患者派羅欣單藥或與利巴韋林聯合治療24或48周的最常見不良反應（≥ (greater than or equal to) 10%）。
*臨床試驗中總共450名患者接受了本品和拉米夫定聯合治療（數據未列出）。與拉米夫定合用對本品的安全性無影響，但也未提高本品的療效。
**研究主要在亞洲人中進行
***10％發生在高加索人，2％發生在亞洲人。
本品與利巴韋林聯合治療慢性丙型肝炎和本品單藥治療慢性乙型或丙型肝炎中報道的發生頻率≥ (greater than or equal to) 2%但<10%的不良反應有 ：
血液和淋巴系統異常 ：淋巴結腫大、貧血和血小板減少。
內分泌異常 ：甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進。
精神和神經系統異常 ：記憶力障礙、味覺改變、感覺異常、感覺遲鈍、震顫、情感障礙、情緒改變、神經過敏、攻擊意識、性欲減退、陽痿。
眼部異常 ：視物模糊、眼干、眼部炎癥、眼痛（參見“注意事項”）。
心臟異常 ：心悸。
呼吸、胸部和縱膈異常 ：上呼吸道感染、咽痛、鼻炎、鼻咽炎、鼻竇充血、肺充血、胸部緊縮感、勞累性呼吸困難、鼻出血。
胃腸道異常 ：胃炎、腹脹、口干、口腔潰瘍、牙齦出血、牙齦炎、唇炎、便秘。
皮膚和皮下組織異常 ：皮膚疾病、皮疹、濕疹、牛皮癬、蕁麻疹、光過敏反應、多汗、盜汗。
骨骼肌、結締組織和骨骼異常 ：骨痛、背痛、頸部疼痛、肌肉痙攣、肌肉無力、骨骼肌疼痛。
全身異常和注射局部反應 ：流感樣疾病、不適、嗜睡、寒顫、潮熱、虛弱、單純皰疹、胸痛。
與其他干擾素相同，臨床試驗中本品與利巴韋林聯合或本品單藥治療觀察到的罕見或孤立的不良事件包括 ：下呼吸道感染、注射部位壞死、皮膚感染、外耳炎、心內膜炎、抑郁、自殺企圖、藥物過量、肝功能障礙、脂肪肝、膽管炎、肝癌、消化道潰瘍、胃腸道出血、可逆性胰腺反應（包括淀粉酶和脂肪酶升高，伴或不伴腹痛）、心律失常、房顫、心包炎、眩暈、自身免疫現象（包括特發性血小板減少性紫癜、甲狀腺炎、牛皮癬、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡）、肌痛、骨痛、肌炎、外周神經病、結節病、致死性間質性肺炎、肺栓塞、角膜潰瘍、視網膜病變、視神經病變、視力喪失、昏迷和腦出血。
腎功能不全的患者單次皮下注射本品的耐受性和不良反應與健康人群相似，發生率僅稍有升高。試驗中記錄的不良事件和實驗室異常與干擾素治療的預期情況相符。
與其他干擾素一樣，本品治療中可檢測到實驗室指標異常，包括ALT升高、電解質紊亂（低鉀血癥、低鈣血癥、低磷血癥）、高血糖、低血糖和甘油三脂水平升高（見“注意事項”）。
因ALT升高導致劑量調整或停止治療在本品180 ug和利巴韋林1000/1200 mg聯合治療48周的患者為2%（11/887），本品單藥治療患者為1.7%（14/827）。
與其他干擾素一樣，本品治療患者中觀察到血液學指標下降。大多數情況下劑量調整后可獲得改善，停藥后4-8周內恢復到治療前水平（見“注意事項”）。
在多數情況下，推薦劑量的本品與利巴韋林聯合治療或本品單藥治療引起的中性粒細胞減少和血小板減少是輕度的（絕對中性粒細胞計數1.99-0.75 × 109/L，血小板計數99-50 × 109/L）。在本品180 ug和利巴韋林1000/1200 mg聯合治療48周的患者中中度中性粒細胞減少（0.749-0.5 × 109/L）和重度中性粒細胞減少（<0.5 × 109/L）的發生率分別為24%（216/887）和5%（41/887）。
抗干擾素抗體 ：本品治療的慢性丙型肝炎患者中抗干擾素的中和性抗體的發生率為1-5%。
在參加II期臨床研究（NV16037）的慢性乙型肝炎患者中，13％（6/46）產生了中和性抗干擾素抗體，所有均為接受180 ug本品治療的患者。但是，中和性抗體的出現并不影響本品治療的療效或者安全性。
甲狀腺功能 ：使用本品治療有可能導致甲狀腺功能檢查指標的顯著異常并需要臨床干預治療（見“注意事項”）。本品/利巴韋林聯合治療（研究NV15801）觀察到的發生率為4.9%，與其他干擾素類似。

【禁忌】
對活性成分、α-干擾素或本品的任何賦型劑過敏 ；自身免疫性慢性肝炎 ；嚴重肝功能障礙或失代償性肝硬化 ；新生兒和3歲以下兒童（因為本產品含有苯甲醇） ；有嚴重心臟疾病史，包括6個月內有不穩定或未控制的心臟病（見“注意事項”） ；有嚴重的精神疾病或嚴重的精神疾病史，主要是抑郁患者 ；妊娠和哺乳婦女禁用。
當本品和利巴韋林聯合使用時，請同時參閱利巴韋林說明書中的“禁忌”部分。

【警告】
本品應在合格的內科醫生指導下使用。使用本品治療有可能導致不良反應的出現，以至需要藥物減量、臨時停藥或停止治療。
使用干擾素治療，包括使用本品，有可能出現嚴重的精神方面的不良反應。不論以往是否有精神疾病，使用者都有可能出現抑郁、自殺心態和自殺企圖。有抑郁史的患者應慎用本品。醫生應對所有出現抑郁征象的患者進行監控。在使用本品治療前，醫生應告知病人有可能出現抑郁現象，病人應隨時向醫生報告抑郁的征兆或癥狀。如有上述精神癥狀出現，應給予心理治療干預，并根據情況考慮是否停止治療。
心血管事件，如高血壓、室上性心律失常、胸痛和心肌梗塞與干擾素治療有關。因此，既往有心臟疾病的患者應慎用本品。
尚未在肝功能失代償的患者中進行本品的療效和安全性的研究。因此，不推薦肝功能失代償的患者使用。對于使用本品治療過程中出現肝功能失代償的患者，應給予停藥。與其它干擾素一樣，在使用本品治療過程中也能觀察到ALT 升高，包括出現病毒應答的病人。盡管減低本品劑量后，如果ALT仍持續升高或伴膽紅素升高，應給予停藥。
與其它干擾素一樣，當與其它有骨髓抑制作用的藥物同時使用時，應謹慎。
中性粒細胞計數<1500個/mm3和血小板計數<75000個/ mm3，或血紅蛋白<10 g /dl的病人要慎用。
使用本品后可能出現過敏樣反應。如果出現過敏樣反應，應停藥，并立即給予適當的治療。
本品不適用于嬰幼兒，因此不能用于此年齡組的患者。目前很少有過量使用苯甲醇導致嬰幼兒死亡的報告。有可能導致嬰幼兒中毒和不良反應的苯甲醇的劑量目前尚未確定。

【注意事項】
精神癥狀和中樞神經系統（CNS） ：使用干擾素治療，包括使用本品，有可能出現嚴重的精神方面的不良反應。不論以往是否有精神疾病，使用者都有可能出現抑郁、自殺心態和自殺企圖。有抑郁史的患者應慎用本品。醫生應對所有出現抑郁征象的患者進行監控。在使用本品治療前，醫生應告知患者有可能出現抑郁，患者應隨時向醫生報告抑郁的任何癥狀，不要延誤。嚴重時需停藥，并給予精神治療干預（見“不良反應”）。
心血管系統 心血管事件，如高血壓、室上性心律失常、胸痛和心肌梗塞，與α-干擾素治療有關。
因為心臟疾病可能被利巴韋林誘導的貧血而加重，本品和利巴韋林應慎用于有嚴重或不穩定心臟病的患者。患者在治療前應進行相關檢查，治療中進行適當監測。如果出現心血管情況的惡化應暫停或終止利巴韋林的治療（見“用法用量”）。
推薦有心臟疾病的患者在開始本品治療前進行心電圖檢查。
肝功能 ：如果患者在治療中出現了肝功能失代償，應考慮停止本品的治療并密切監測患者。與其它干擾素一樣，在使用本品治療過程中也能觀察到ALT升高，包括出現病毒應答的患者。如果在減低了本品劑量后，ALT仍有進行性和與臨床相關的升高或伴膽紅素升高，則應停藥（見“用法用量”）。
與慢性丙型肝炎不同，慢性乙型肝炎患者在治療中出現病情加重并不少見 ；病情的加重表現為一過性和血清ALT水平大幅度升高。在本品治療HBV感染的臨床試驗中，轉氨酶水平的突然升高常伴隨其他肝功能指標輕微改變，而無肝功能失代償的表現。在轉氨酶升高到正常上限10倍以上的患者中大約一半減量或暫停使用本品，直到轉氨酶水平下降，余下的治療維持不變。建議加大對此類患者肝功能的監測頻率。
腎功能不全 ：詳見“用法用量”。
過敏 ：嚴重的急性過敏反應（包括蕁麻疹、血管性水腫、支氣管痙攣和過敏性休克）在α-干擾素治療中很少見到。如果出現此類反應，應停藥，并立即給予適當的治療。一過性皮疹不需要中斷治療。
自身免疫性疾病 ：已有使用α干擾素治療導致自身免疫性疾病加重的報道。對伴有自身免疫性疾病的患者應慎用本品。
血液系統 ：中性粒細胞計數小于1500個/mm3和血小板計數小于75000個/mm3或血紅蛋白小于10 g/dl（貧血）的患者要慎用（見"用法用量"）。推薦治療前和治療中定期檢測血液學指標。
發熱 ：由于使用干擾素導致的流感樣癥狀所伴有的發熱是非常常見的，但在使用本品治療過程中，應排除其它原因導致的發熱，尤其是有中性粒細胞減少的患者。
眼部改變 ：已有個別報道α-干擾素治療后出現眼科疾病，如視網膜出血、棉絮狀滲出點、視乳頭水腫、視神經病變、視網膜動脈或靜脈阻塞，而且可能導致視力喪失。建議本品治療前進行眼部檢查，在本品治療中患者如出現視力下降或視野缺失必須進行普通眼科檢查。因為這些眼部表現也可見于其他情況，有糖尿病或高血壓的患者在本品治療中要定期進行眼部檢查。
出現新的眼科疾病或原有眼科疾病加重的患者應停止本品治療。
肺部改變 ：與其它α-干擾素一樣，已有用藥期間出現肺部異常的報道，包括呼吸困難、肺浸潤、肺炎、局限性肺炎。如果出現持續的或原因不明的肺浸潤或肺功能異常，應停用。
其他 ：α-干擾素治療中觀察到個別病例可出現新發牛皮癬或者牛皮癬加重。牛皮癬患者應慎用本品，如果使用中出現牛皮癬或者牛皮癬惡化征象，應考慮停藥。
采用本品治療的患者應避免飲酒或限制酒精攝入量，每日最高攝入量為20 g。
移植 ：對肝臟移植的患者應用本品的安全性和有效性尚未研究。
HCV/HIV混合感染患者 ：患者合并感染HIV并接受高活性的抗逆轉錄病毒治療（HAART）時可增加乳酸酸中毒的危險性。因此在HAART同時給予本品和利巴韋林時要謹慎（參閱利巴韋林的說明書）。
合并感染并有晚期肝硬化的患者接受HAART的同時給予利巴韋林和干擾素（包括本品）聯合治療時出現肝臟失代償的危險性增加并可能導致死亡。
尚無這些患者使用干擾素單藥治療的安全性資料。
轉氨酶正常的慢性丙型肝炎患者 ：本品對轉氨酶正常患者的療效判斷基于對持續血清學應答替代標志物（治療24周后，HCV RNA<50 IU/mL）的評價。對這類患者治療的益處必須根據個體進行評價，必須考慮到治療引起生活水平的下降和風險（見“不良反應”）。
實驗室檢查 在使用本品治療前，建議所有患者進行血常規檢查和生化檢查。
下列指標是開始治療前要達到的基礎值 ：血小板計數≥ (greater than or equal to) 9萬個/mm3 ；中性粒細胞計數（ANC）≥ (greater than or equal to) 1500個/mm3 ；TSH和T4在正常范圍內或甲狀腺功能可以完全控制。
在開始治療以后，患者應在2周后進行血常規檢查，在4周后進行生化檢查。治療期間應定期（至少每隔4周）進行上述檢查。
在本品的臨床研究中，白細胞（WBC）計數和中性粒細胞計數（ANC）減少一般發生在開始本品治療的2周內（見不良反應），此后的WBC和ANC進一步下降較少見。
在臨床研究中， 減量或停藥后，ANC的減少是可逆的。
本品有可能導致血小板減少，但在治療結束后的隨訪期內可恢復到治療前水平。在一些情況下有必要進行劑量調整（見“用法用量”）。
在臨床試驗中，本品180 ug與利巴韋林1000/1200 mg治療48周13%的患者、本品180 ug與利巴韋林800 mg治療24周3%的患者出現貧血（血紅蛋白<10 g/dl）（見“不良反應”）。血紅蛋白下降幅度最大一般出現在開始利巴韋林治療4周內。
如果心血管狀況出現任何惡化，利巴韋林治療應暫停或終止（見“用法用量”）。
與其他干擾素一樣，本品與其他有可能引起骨髓抑制的藥物合用時要慎重。
目前已有使用α-干擾素（包括本品）導致的甲狀腺功能異常或以前存在的甲狀腺功能異常加重的報道。在慢性丙型肝炎患者使用本品之前應測量TSH水平。如果通過藥物手段可以使TSH維持在正常范圍也可以開始本品治療。在治療過程中如果患者出現甲狀腺功能可能異常的臨床癥狀，建議監測患者的TSH水平。如果出現甲狀腺功能異常，而通過藥物方法TSH維持在正常范圍，則可以繼續本品治療。
對駕駛和操作機械的影響 尚未對駕駛和操作機械的影響進行研究。但使用時應考慮本品的不良反應。對使用本品出現輕微頭暈、意識模糊、嗜睡和疲勞的患者，應注意不要駕駛交通工具和操作機械。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】
尚無本品用于妊娠婦女的資料。動物實驗顯示本品有生殖毒性（見“藥理毒理”），對人類的潛在危險性未知。妊娠期禁止使用本品（見“藥理毒理”和“禁忌”）。
使用本品治療期間患者應采取有效避孕措施。
利巴韋林對所有動物種屬均引起明顯的致畸作用和胚胎毒性，利巴韋林禁用于妊娠婦女或其性伴侶處于妊娠期的男性。利巴韋林治療的女性患者和男性患者的性伴侶要特別注意避免妊娠。
任何避孕措施都可能失敗，因此在治療期間和治療結束后6月內育齡婦女和她們的性伴侶均應同時采取2種有效的避孕措施至關重要。
與利巴韋林聯合治療時，請同時參閱利巴韋林的說明書（特別是“禁忌”、“注意事項”、以及“孕婦及哺乳期婦女用藥”）。
目前尚不清楚本品及其賦型劑是否經人乳排泌，因此要根據藥物治療對母親的重要性來決定停止哺乳還是停止治療。

【兒童用藥】
尚未對18歲以下患者用藥進行充分研究。另外因為本品注射溶液中含苯甲醇，所以不能用于新生兒和嬰幼兒。

【老年用藥】
根據藥代動力學、藥效學和臨床耐受性及安全性資料，老年患者無需調整劑量。

【藥物相互作用】
在健康男性中皮下注射本品180 ug每周1次共4周后，未見對美芬妥英、氨苯砜、異喹胍和甲磺丁脲等藥物的藥代動力學有影響，因此本品與細胞色素P450 3A4、2C9、2C19和2D6等同工酶的體內代謝活性無關。
在同一研究中，發現茶堿的AUC（表示細胞色素P450 1A2活性的指標）出現了25%的升高，表明本品可中度抑制細胞色素P450 1A2的活性。如果同時使用本品和茶堿，應監測茶堿血清濃度并適當調整茶堿用量。茶堿和本品的最大相互作用估計出現在本品治療4周以后。
已發現干擾素可以增加之前使用或合并使用藥物的神經毒性、血液毒性和心臟毒性。本品也不能排除會產生類似的相互作用。
III期臨床試驗中藥代動力學結果表明用于慢性乙型肝炎時本品和拉米夫定無相互作用，用于慢性丙型肝炎時本品和利巴韋林無相互作用。

【藥物過量】
已有連續每天給藥的報告，最少為連續2天每日注射本品1次（而不是間隔1周注射），最大為連續1周每天注射、總劑量達1260 ug/周。這些患者未出現特殊的或嚴重的不良事件而必須中斷治療。已分別進行了使用540 ug/周和630 ug/周治療腎細胞癌和慢性粒細胞白血病的臨床試驗。與劑量相關的毒性反應包括疲勞、肝酶升高、中性粒細胞減少和血小板減少是干擾素治療的典型反應。

【用藥須知】
不相容性 ：因為未進行不相容性的研究，不準將本品與其他藥物混合使用。
處理和丟棄說明 ：本品注射用西林瓶和預充式注射器僅為一次性使用。未用的溶液應予丟棄。
本品溶液使用前必須用肉眼觀察注射劑中有無顆粒或顏色變化。

【貯藏】
密封、避光、2-8°C保存在原包裝中。請勿冷凍。

【有效期】
24個月。

【批準文號】
國藥準字J20120075

【生產企業】
上海羅氏制藥有限公司

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