觀察替比夫定+阿德福韋酯治乙肝

    對慢性乙型肝炎（CHB）初治患者選擇無交叉耐藥的藥物聯合治療是重要的策略。但聯合用藥的療效和安全性尚缺乏長期的循證醫學證據，尤其是對于高病毒載量（HBV DNA＞7 log10拷貝/ml）的CHB患者，尚鮮有報道。我們對64例高病毒載量HBeAg陽性CHB患者分別采用替比夫定（LDT）聯合阿德福韋酯（ADV）與拉米夫定（LAM）聯合ADV治療，觀察兩組患者初治聯合的臨床療效及安全性，現報道如下。 

    一、資料與方法 

    1.病例選擇及治療方法：64例CHB均為我院2008年月至2011年月門診和住院收治的HBeAg陽性CHB初治患者，診斷符合2005年《慢性乙型肝炎防治指南》（以下簡稱《指南》）。分為治療組32例，對照組32例。入選條件為：①血清HBsAg與HBeAg陽性均＞6個月；②HBV DNA＞7 log10拷貝/ml；③治療前ALT＞2倍正常值上限（ULN）；④未用過其他抗病毒藥物；⑤無合并其他嗜肝病毒感染的肝炎；⑥排除人類免疫缺陷病毒感染、酒精性肝病、藥物性肝炎、自身免疫性肝病、肝硬化等，排除妊娠期或哺乳期婦女。
采用前瞻性，單中心、非隨機、開放的設計，用LDT+ADV為治療組，LAM+ADV為對照組。治療組給予LDT 600 mg/d + ADV 10mg/d口服；對照組給予LAM 100 mg/d + ADV 10mg/d口服，療程96周。 

    2.觀察項目：在開始治療后第12、24、48、96周觀察以下內容：①肝功能檢測，由日本Olympus AU5400型全自動生物化學分析儀檢測，直接用膽紅素試劑盒（購自上海執誠生物科技股份有限公司）；②血清HBV標志物檢測用酶聯免疫法檢測，試劑盒購自上海科華生物工程股份有限公司；③HBV DNA檢測，由SLAN熒光定量PCR檢測系統檢測，試劑盒購自上海申友生物工程有限公司，＜2 log10拷貝/ml為陰性；④病毒耐藥基因檢測：由上海申友生物工程有限公司檢測；⑤藥物的不良反應。 

    3.統計學方法：用SPSS 13.0軟件進行數據處理，結果用x(-)±s表示，組間比較采用配對t檢驗，率的比較用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。 

    二、結果 

    1.基線特征：64例患者均完成了96周的治療。治療組32例，男性24例，女性8例，平均年齡（33.2±5.8）歲，平均體質量（63±8）kg，HBV DNA值（7.90±1.46）log10拷貝/ml，ALT均值（186.5±13.6） U/L。對照組32例，男性25例，女性7例。平均年齡（33.0±6.2）歲，平均體質量（68±6）kg，HBV DNA值（7.86±1.56）log10拷貝/ml，ALT均值（183.7±15.3） U/L。兩組患者基線特征差異均無統計學意義。 

    2.兩組患者治療后病毒學應答檢測結果：HBV DNA：治療組治療前均值為（7.90±1.46）log10拷貝/ml，治療24、48、96周時分別為（4.26±0.23）log10拷貝/ml、（3.72±0.76）log10拷貝/ml和（2.22±0.59）log10拷貝/ml；對照組治療前均值為（7.86±1.56）log10拷貝/ml，治療24、48、96周時分別為（4.52±1.66）log10拷貝/ml、（4.05±1.54）log10拷貝/ml和（3.25±1.22）log10拷貝/ml。兩組患者24周時比較，t=0.26，P＞0.05，差異無統計學意義；兩組患者48周及96周時比較，t值分別為4.026和4.603，P值均＜0.05，差異有統計學意義。HBV DNA陰轉率：治療48、96周時，治療組分別為87.5%和90.6%，對照組分別為65.6%和68.8%，兩組比較，χ2值分別為5.33和4.73，P值均＜0.05，差異有統計學意義。 

    3.兩組患者治療后HBeAg轉陰率及HBeAg血清學轉換檢測結果：治療12、24周，兩組患者的HBeAg轉陰率和HBeAg血清學轉換率比較，差異無統計學意義。在治療48、96周，治療組HBeAg轉陰率分別為37.5%和49.6%，HBeAg血清學轉換率分別為25.0%和37.5%；對照組HBeAg轉陰率分別為15.6%和21.9%，HBeAg轉換率分別為6.3%和15.6%，兩組比較，χ2值分別為3.92、4.43和4.26、3.92，P值均＜0.05，差異有統計學意義。 

    4.兩組患者ALT復常率的比較：治療12、24、48、96周時，治療組ALT復常率分別為32.0%、59.4%、71.0%和93.8%；對照組ALT復常率分別為37.5%、62.5%、78.1%和87.5%，兩組患者治療后各時間點比較，差異無統計學意義。 

    5.安全性分析：在治療過程中，兩組患者均未發現與抗病毒有關的明顯不良反應。A組1例患者出現乏力、腹瀉，1例少量脫發；B組1例腹瀉，1例皮疹，均為一過性表現。A組12例，B組3例患者出現短期肌酸激酶增高，隨訪未發現肌痛，未作特殊處理，未中斷治療。未發現腎功能損害，兩組均為發生病毒學突破和耐藥。 

    三、討論 

    高病毒載量與肝臟疾病的進展有關，與發展為肝硬化、肝癌有著密切的關系，抗病毒治療是延緩、阻斷此過程最有效的辦法。研究表明，高病毒載量與CHB發生肝硬化、原發性肝癌呈正相關。所選藥物是否能持續有效地降低CHB患者的HBV DNA載量，從而有效地抑制肝病進展，降低肝硬化、原發性肝癌發生。目前公認的治療藥物有兩大類：干擾素類和核苷（酸）類似物，對于高病毒載量單藥治療總體應答率不高。研究顯示：病毒載量越高，抗病毒應答率越低。優化治療是重要策略，也是初始聯合（LDT+ADV或LAM+ADV）的理論依據。國外有報道：LAM+ADV聯合比較LAM單藥抗病毒，兩組在治療16周時HBV DNA下降程度相似，提示聯合組效果并不比單藥組好；聯合組未能提供更高的HBeAg的血清學轉換。而替比夫定具有快速有效地抑制HBV的復制、高效的HBeAg的陰轉/血清學轉換，延長療程，可進一步提高HBeAg的血清學轉換，更接近CHB治療滿意的終點，但對高病毒載量的慢性乙型病毒性肝炎治療效果欠佳；ADV是一種單磷酸腺苷類似物，對HBV野生株和YMDD變異株具有抑制作用，但屬于低效的抗病毒藥，對高病毒載量的慢性肝炎治療效果不理想。以上兩種藥物的耐藥位點不一樣，無交叉耐藥，聯合應用，具有協同的抗病毒作用，能提高抗病毒療效，減少耐藥的發生，LDT+ADV聯合抗病毒治療在國外鮮有報道。 

    本研究顯示：治療12、24周時間點，HBV DNA陰轉、HBV DNA下降值、HBeAg陰轉/HBeAg血清轉換，兩組差異無統計學意義。隨著治療時間的延長，48、96周時間點，HBV DNA陰轉在A組分別為87.5%、90.6%，B組分別為65.6%、68.8%，A組優于B組；HBV DNA均值有不同程度的下降，在48及96周時間點，A組與B組比較，差異有統計學意義；HBeAg陰轉在A組分別為37.5%、46.9%，B組分別為15.6%、21.9%，A組優于B組；HBeAg血清轉換在A組分別為25.0%、37.5%，B組分別為6.3%、15.6%，兩組比較，差異有統計學意義。肝功能ALT的改變在各時間點差異無統計學意義。治療滿96周，兩組均未見耐藥及病毒變異，說明兩組聯合治療均比較安全，這與國內報道的LAM+ADV聯合治療2年無耐藥一致，而與國外報道LAM+ADV聯合治療仍有19%病毒學突破和15%M204V/I變異不一致，可能與入選人群的人口學不一有關，有待進一步研究。 

    對于高病毒載量HBeAg陽性的CHB初治患者，優化治療顯得更為重要，但選擇哪種優化治療方案仍在探討中，按路線圖先單藥，應答不佳時再加藥還是初治聯合用藥，尚有爭論。本研究結果表明，LDT+ADV聯合治療此類患者較LAM+ADV聯合治療在抑制病毒復制、提高HBeAg血清轉換率方面療效更好，更易達到滿意的治療終點（即HBeAg/抗-HBe的血清學轉換），而且安全有效。LDT+ADV聯合可作為初治高病毒載量慢性乙型肝炎患者的理想、有效的藥物選擇，但由于病例數較少，有待進一步研究，也有待更多循證醫學的證據。 

    以上來源：李燕，陳祖濤，吳建成，甘建和，陳家潔，趙衛峰，羅二平。《替比夫定聯合阿德福韋酯治療高病毒載量HBeAg陽性慢性乙型肝炎的療效觀察》。《中華肝臟病雜志》。2012年11月第20卷第11期

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