對
慢性乙型肝炎(CHB)初治患者選擇無交叉耐藥的藥物聯合治療是重要的策略。但聯合用藥的療效
和安全性尚缺乏長期的循證醫學證據,尤其是對于高病毒載量(HBV DNA>7 log10拷貝/ml)的CHB患者,尚鮮有報道。我們對64例高病毒載量HBeAg陽性CHB患者分別采用
替比夫定(LDT)聯合
阿德福韋酯(ADV)與
拉米夫定(LAM)聯合ADV治療,觀察兩組患者初治聯合的臨床療效及安全性,現報道如下。
一、資料與方法
1.病例選擇及治療方法:64例CHB均為我院2008年月至2011年月門診和住院收治的HBeAg陽性CHB初治患者,診斷符合2005年《慢性乙型肝炎防治指南》(以下簡稱《指南》)。分為治療組32例,對照組32例。入選條件為:①血清HBsAg與HBeAg陽性均>6個月;②HBV DNA>7 log10拷貝/ml;③治療前ALT>2倍正常值上限(ULN);④未用過其他抗病毒藥物;⑤無合并其他嗜
肝病毒感染的肝炎;⑥排除人類免疫缺陷病毒感染、酒精性肝病、
藥物性肝炎、自身免疫性肝病、
肝硬化等,排除妊娠期或哺乳期婦女。
采用前瞻性,單中心、非隨機、開放的設計,用LDT+ADV為治療組,LAM+ADV為對照組。治療組給予LDT 600 mg/d + ADV 10mg/d口服;對照組給予LAM 100 mg/d + ADV 10mg/d口服,療程96周。
2.觀察項目:在開始治療后第12、24、48、96周觀察以下內容:①肝功能檢測,由日本Olympus AU5400型全自動生物化學分析儀檢測,直接用膽紅素試劑盒(購自上海執誠生物科技股份有限公司);②血清HBV標志物檢測用酶聯免疫法檢測,試劑盒購自上海科華生物工程股份有限公司;③HBV DNA檢測,由SLAN熒光定量PCR檢測系統檢測,試劑盒購自上海申友生物工程有限公司,<2 log10拷貝/ml為陰性;④病毒耐藥基因檢測:由上海申友生物工程有限公司檢測;⑤藥物的不良反應。
3.統計學方法:用SPSS 13.0軟件進行數據處理,結果用x(-)±s表示,組間比較采用配對t檢驗,率的比較用χ2檢驗,P<0.05為差異有統計學意義。
二、結果
1.基線特征:64例患者均完成了96周的治療。治療組32例,男性24例,女性8例,平均年齡(33.2±5.8)歲,平均體質量(63±8)kg,HBV DNA值(7.90±1.46)log10拷貝/ml,ALT均值(186.5±13.6) U/L。對照組32例,男性25例,女性7例。平均年齡(33.0±6.2)歲,平均體質量(68±6)kg,HBV DNA值(7.86±1.56)log10拷貝/ml,ALT均值(183.7±15.3) U/L。兩組患者基線特征差異均無統計學意義。
2.兩組患者治療后病毒學應答檢測結果:HBV DNA:治療組治療前均值為(7.90±1.46)log10拷貝/ml,治療24、48、96周時分別為(4.26±0.23)log10拷貝/ml、(3.72±0.76)log10拷貝/ml和(2.22±0.59)log10拷貝/ml;對照組治療前均值為(7.86±1.56)log10拷貝/ml,治療24、48、96周時分別為(4.52±1.66)log10拷貝/ml、(4.05±1.54)log10拷貝/ml和(3.25±1.22)log10拷貝/ml。兩組患者24周時比較,t=0.26,P>0.05,差異無統計學意義;兩組患者48周及96周時比較,t值分別為4.026和4.603,P值均<0.05,差異有統計學意義。HBV DNA陰轉率:治療48、96周時,治療組分別為87.5%和90.6%,對照組分別為65.6%和68.8%,兩組比較,χ2值分別為5.33和4.73,P值均<0.05,差異有統計學意義。
3.兩組患者治療后HBeAg轉陰率及HBeAg血清學轉換檢測結果:治療12、24周,兩組患者的HBeAg轉陰率和HBeAg血清學轉換率比較,差異無統計學意義。在治療48、96周,治療組HBeAg轉陰率分別為37.5%和49.6%,HBeAg血清學轉換率分別為25.0%和37.5%;對照組HBeAg轉陰率分別為15.6%和21.9%,HBeAg轉換率分別為6.3%和15.6%,兩組比較,χ2值分別為3.92、4.43和4.26、3.92,P值均<0.05,差異有統計學意義。
4.兩組患者ALT復常率的比較:治療12、24、48、96周時,治療組ALT復常率分別為32.0%、59.4%、71.0%和93.8%;對照組ALT復常率分別為37.5%、62.5%、78.1%和87.5%,兩組患者治療后各時間點比較,差異無統計學意義。
5.安全性分析:在治療過程中,兩組患者均未發現與抗病毒有關的明顯不良反應。A組1例患者出現乏力、腹瀉,1例少量
脫發;B組1例腹瀉,1例皮疹,均為一過性表現。A組12例,B組3例患者出現短期肌酸激酶增高,隨訪未發現肌痛,未作特殊處理,未中斷治療。未發現腎功能損害,兩組均為發生病毒學突破和耐藥。
三、討論
高病毒載量與肝臟疾病的進展有關,與發展為肝硬化、
肝癌有著密切的關系,抗病毒治療是延緩、阻斷此過程最有效的辦法。研究表明,高病毒載量與CHB發生肝硬化、原發性肝癌呈正相關。所選藥物是否能持續有效地降低CHB患者的HBV DNA載量,從而有效地抑制肝病進展,降低肝硬化、原發性肝癌發生。目前公認的治療藥物有兩大類:干擾素類和核苷(酸)類似物,對于高病毒載量單藥治療總體應答率不高。研究顯示:病毒載量越高,抗病毒應答率越低。優化治療是重要策略,也是初始聯合(LDT+ADV或LAM+ADV)的理論依據。國外有報道:LAM+ADV聯合比較LAM單藥抗病毒,兩組在治療16周時HBV DNA下降程度相似,提示聯合組效果并不比單藥組好;聯合組未能提供更高的HBeAg的血清學轉換。而替比夫定具有快速有效地抑制HBV的復制、高效的HBeAg的陰轉/血清學轉換,延長療程,可進一步提高HBeAg的血清學轉換,更接近CHB治療滿意的終點,但對高病毒載量的慢性乙型病毒性肝炎治療效果欠佳;ADV是一種單磷酸腺苷類似物,對HBV野生株和YMDD變異株具有抑制作用,但屬于低效的抗病毒藥,對高病毒載量的慢性肝炎治療效果不理想。以上兩種藥物的耐藥位點不一樣,無交叉耐藥,聯合應用,具有協同的抗病毒作用,能提高抗病毒療效,減少耐藥的發生,LDT+ADV聯合抗病毒治療在國外鮮有報道。
本研究顯示:治療12、24周時間點,HBV DNA陰轉、HBV DNA下降值、HBeAg陰轉/HBeAg血清轉換,兩組差異無統計學意義。隨著治療時間的延長,48、96周時間點,HBV DNA陰轉在A組分別為87.5%、90.6%,B組分別為65.6%、68.8%,A組優于B組;HBV DNA均值有不同程度的下降,在48及96周時間點,A組與B組比較,差異有統計學意義;HBeAg陰轉在A組分別為37.5%、46.9%,B組分別為15.6%、21.9%,A組優于B組;HBeAg血清轉換在A組分別為25.0%、37.5%,B組分別為6.3%、15.6%,兩組比較,差異有統計學意義。肝功能ALT的改變在各時間點差異無統計學意義。治療滿96周,兩組均未見耐藥及病毒變異,說明兩組聯合治療均比較安全,這與國內報道的LAM+ADV聯合治療2年無耐藥一致,而與國外報道LAM+ADV聯合治療仍有19%病毒學突破和15%M204V/I變異不一致,可能與入選人群的人口學不一有關,有待進一步研究。
對于高病毒載量HBeAg陽性的CHB初治患者,優化治療顯得更為重要,但選擇哪種優化治療方案仍在探討中,按路線圖先單藥,應答不佳時再加藥還是初治聯合用藥,尚有爭論。本研究結果表明,LDT+ADV聯合治療此類患者較LAM+ADV聯合治療在抑制病毒復制、提高HBeAg血清轉換率方面療效更好,更易達到滿意的治療終點(即HBeAg/抗-HBe的血清學轉換),而且安全有效。LDT+ADV聯合可作為初治高病毒載量慢性乙型肝炎患者的理想、有效的藥物選擇,但由于病例數較少,有待進一步研究,也有待更多循證醫學的證據。
以上來源:李燕,陳祖濤,吳建成,甘建和,陳家潔,趙衛峰,羅二平。《替比夫定聯合阿德福韋酯治療高病毒載量HBeAg陽性慢性乙型肝炎的療效觀察》。《中華肝臟病雜志》。2012年11月第20卷第11期