抗病毒治療后免疫細(xì)胞的改變

    【摘要】目的：動(dòng)態(tài)觀察阿德福韋酯治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者外周血HBV特異性T淋巴細(xì)胞功能和非特異性免疫細(xì)胞的改變，探討其與HBeAg血清學(xué)陰轉(zhuǎn)的相關(guān)性；以進(jìn)一步探討抗病毒治療的免疫機(jī)制。
    方法：20例HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者予以阿德福韋酯治療48周，酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)試驗(yàn)檢測(cè)分泌干擾素γ的HBV特異性CD4+T淋巴細(xì)胞頻數(shù)，流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（Treg）數(shù)量和自然殺傷細(xì)胞活化受體NKG2D的表達(dá)。根據(jù)資料不同采用t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
    結(jié)果：治療48周時(shí)有6例（占30%）患者出現(xiàn)HBeAg的轉(zhuǎn)陰，分為HBeAg陰轉(zhuǎn)組（n=6）和HBeAg未陰轉(zhuǎn)組（n=14）。伴隨病毒載量的下降，HBeAg陰轉(zhuǎn)組治療后HBcAg特異性CD4+T淋巴細(xì)胞分泌IFN γ和細(xì)胞增殖的能力均較治療前增強(qiáng)，同時(shí)也較HBeAg未陰轉(zhuǎn)組增強(qiáng)，48周時(shí)（外周血單核細(xì)胞中的斑點(diǎn)形成細(xì)胞數(shù)）的（661.25±281.97）×10-6對(duì)比0周時(shí)的（280.75±104.33）×10-6，P=0.045，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而HBeAg未陰轉(zhuǎn)組治療前后無(wú)改變。同時(shí)Treg數(shù)量逐漸下降，4周后趨于穩(wěn)態(tài)；而NKG2D在治療后12周開(kāi)始持續(xù)上升，48周較基線值顯著增加（P=0.000）。Treg和NKG2D的表達(dá)趨勢(shì)在HBeAg陰轉(zhuǎn)組和未陰轉(zhuǎn)組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
    結(jié)論：阿德福韋酯抗病毒治療過(guò)程，伴隨病毒負(fù)荷下降，部分患者HBV特異性T淋巴細(xì)胞功能呈一過(guò)性增強(qiáng)，與HBeAg陰轉(zhuǎn)密切相關(guān)；進(jìn)一步證實(shí)HBV特異性T淋巴細(xì)胞功能的恢復(fù)是清除病毒，促進(jìn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的重要因素。 

    慢性HBV感染過(guò)程，機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)錯(cuò)綜復(fù)雜，包括T淋巴細(xì)胞（簡(jiǎn)稱T細(xì)胞）、自然殺傷（NK）細(xì)胞以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulate T cell，Treg）、樹(shù)突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞密切相關(guān)、相互調(diào)節(jié)。研究證實(shí)HBV特異性T細(xì)胞和NK細(xì)胞作為抗病毒的重要免疫細(xì)胞在急性乙型肝炎患者清除病毒，實(shí)現(xiàn)持久免疫控制中起重要作用。但對(duì)其在慢性乙型肝炎發(fā)病過(guò)程中的作用所知甚少；而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞具有負(fù)相調(diào)節(jié)T細(xì)胞和NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞的功能。在慢性HBV感染免疫耐受形成中起作用。近年的研究結(jié)果顯示，核苷（酸）類似物抑制病毒復(fù)制控制HBV感染的過(guò)程，有部分患者可以實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，達(dá)到持久免疫控制；如何解釋相同的藥物卻有不同的臨床結(jié)局，實(shí)現(xiàn)免疫控制的這部分患者，其宿主免疫細(xì)胞功能的作用機(jī)制并不明確。 
    本研究通過(guò)動(dòng)態(tài)觀察阿德福韋酯治療HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者，伴隨病毒下降的過(guò)程，外周血特異性（HBV特異性CD4+T細(xì)胞功能）和非特異性免疫細(xì)胞[Treg及MK細(xì)胞活化受體（NKG2D）表達(dá)]的改變，與HBeAg血清學(xué)應(yīng)答的相關(guān)性。進(jìn)一步探討病毒負(fù)荷下降對(duì)宿主免疫功能的影響，對(duì)深入研究治療應(yīng)答的免疫學(xué)機(jī)制，持久免疫控制HBV具有重要的臨床意義。 

    資料與方法 
    1.研究對(duì)象和治療方法：研究入選符合2005年中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)及肝病學(xué)分會(huì)聯(lián)合制訂的《慢性乙型肝炎防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)的HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者50例。均為初治患者，近半年內(nèi)未服用任何抗病毒和免疫調(diào)節(jié)藥物。排除合并其他肝炎病毒感染，如HAV、HCV等；其他肝病，如酒精性肝病、自身免疫性肝病、藥物及中毒性肝病；所有患者均接受阿德福韋酯10 mg/d治療，隨訪研究48周。在治療前、治療后4周、12周、24周、36周、48周及出現(xiàn)HBeAg消失時(shí)留取血樣（肝素鈉抗凝全血）作為隨訪檢測(cè)標(biāo)本，分離外周血單核細(xì)胞凍存，分批進(jìn)行以下的檢測(cè)。HBsAg陰性的健康對(duì)照者8例為對(duì)照組。入選患者均簽署知情同意書(shū)，研究方案通過(guò)福建醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)審查。 
    2.HBV特異性T細(xì)胞功能檢測(cè)：（1）FICOLL-HYPAQUE（聚蔗糖-泛影葡胺，F(xiàn)-H）密度離心法分離外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）：無(wú)菌采集抗凝外周血15 ml，磷酸鹽緩沖溶液（PBS）等體積稀釋后，吸取細(xì)胞稀釋懸液緩慢加至等體積的淋巴細(xì)胞分離液上，室溫下450×g離心20 min。分離得到的PBMC，PBS液洗滌2次；最后用含10%胎牛血清的1640培養(yǎng)液重懸，用2%錐蟲(chóng)藍(lán)染液檢測(cè)細(xì)胞活性，活細(xì)胞在95%以上。部分細(xì)胞凍存?zhèn)溆谩＃?）細(xì)胞凍存和復(fù)蘇。（3）BrdU標(biāo)記法測(cè)定T細(xì)胞增殖：按BrdU淋巴細(xì)胞增殖試驗(yàn)試劑盒說(shuō)明書(shū)操作，步驟如下：實(shí)驗(yàn)設(shè)為陽(yáng)性對(duì)照植物血凝素組（PHA 10 μg/ml）、實(shí)驗(yàn)組分別為HBcAg組（2 μg/ml），陰性對(duì)照組，空白對(duì)照組；每組設(shè)三個(gè)復(fù)孔，將新鮮分離的PBMC以2×105個(gè)/孔接種在96孔細(xì)胞培養(yǎng)板上，同時(shí)加入刺激的抗原，37℃培養(yǎng)箱孵育48 h。加入BrdU labeling solution標(biāo)記孵育22 h。洗板、顯色，以DU800分光光度儀分析，結(jié)果以490 nm波長(zhǎng)測(cè)量的吸光度（A值）表示。SI值：（實(shí)驗(yàn)組-空白組）/（陰性對(duì)照組-空白組）。（4）酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)試驗(yàn)（ELISPOT）檢測(cè)分泌IFN γ的HBV特異性CD4+T淋巴細(xì)胞頻數(shù)：實(shí)驗(yàn)設(shè)為陽(yáng)性對(duì)照組（PHA 10 μg/ml），實(shí)驗(yàn)組（HBcAg 2 μg/ml），陰性對(duì)照組及空白對(duì)照組，每組設(shè)3個(gè)復(fù)孔。PBMC均為隨訪治療過(guò)程凍存后復(fù)蘇的細(xì)胞。具體操作見(jiàn)試劑盒說(shuō)明書(shū)，以稀釋后的抗IFN γ抗體（購(gòu)自美國(guó)BD Pharmingen公司）包被底部為聚偏氟乙烯的96孔培養(yǎng)板，4℃過(guò)夜。次日洗板、封閉；加入所配刺激原和復(fù)蘇后的PBMC 2×105個(gè)/孔；終體積為200 μl/孔。經(jīng)孵育、洗板、標(biāo)記、顯色等，采用美國(guó)CTL公司Immunospot Analyzer Series3分析儀上讀取孔內(nèi)斑點(diǎn)數(shù)。每一個(gè)斑點(diǎn)代表一個(gè)分泌IFN γ的細(xì)胞，計(jì)數(shù)斑點(diǎn)形成細(xì)胞（SFC）數(shù)，記錄數(shù)據(jù)為實(shí)驗(yàn)孔測(cè)得值-陰性對(duì)照孔測(cè)得值，以SFC除以106個(gè)PBMC為單位計(jì)算。 
    3.檢測(cè)外周血Treg細(xì)胞和NK細(xì)胞表面受體NKG2D的表達(dá)：取肝素鈉抗凝全血2管，分別加入CD4- FITC、CD25- PerCP Cy5.5、CD127-PE抗體（購(gòu)自美國(guó)BD Pharmingen公司），另一管加入CD3- FTIC-CD16+CD65- PE、NKG2D- APC抗體（購(gòu)自美國(guó)BD Pharmingen公司）；混勻后室溫避光孵育30 min，加入紅細(xì)胞裂解液20 ml，避光孵育15 min后，PBS 2ml洗2編，最后用10 g/L多聚甲醛300 μl重懸固定。使用FACS Calibur儀器（購(gòu)自美國(guó)BD公司）進(jìn)行流式細(xì)胞檢測(cè)，收集細(xì)胞數(shù)（1~1.5）×105個(gè)，用美國(guó)BD公司的Cell Quest軟件進(jìn)行分析。分別分析CD4+CD127lowCD25highTreg占CD4+T細(xì)胞的比例，CD3-CD16+CD56+NKG2D+細(xì)胞占外周血PBMC的比例，同時(shí)每份標(biāo)本均設(shè)自身同型對(duì)照。 
    4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：使用SPSS 13.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)處理。計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x(-)±s）表示，連續(xù)變量檢測(cè)前進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，正態(tài)分布資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布用Mann-Whitney U檢驗(yàn)比較組間差異，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 

    結(jié)果 
    1.臨床資料：20例HBeAg陽(yáng)性的CHB患者，其中男性16例，女性4例。年齡20~41歲，平均（26.7±8.3）歲。HBV DNA（6.71±0.81）log10拷貝/ml，ALT（165±49）U/L、AST （115±63）U/L。阿德福韋酯治療48周后，CHB患者血清HBV DNA下降了2~5 log10拷貝/ml；20例CHB患者有17例血清HBV DNA低于檢測(cè)值下限（HBV DNA＜1.0×103 拷貝/ml），其余3例患者血清HBV DNA檢測(cè)仍陽(yáng)性。治療12周時(shí)血清ALT、AST水平明顯下降，大部分恢復(fù)正常（85%，17/20），治療至48周時(shí)全部正常。20例CHB患者有6例（占30%）出現(xiàn)HBeAg陰轉(zhuǎn)，其中3例（占15%）出現(xiàn)-HBe，實(shí)現(xiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)換。無(wú)一例耐藥、失訪。根據(jù)治療48周后HBeAg陰轉(zhuǎn)的發(fā)生，將患者分為兩組：分別為HBeAg陰轉(zhuǎn)組（組1，n=6），HBeAg未陰轉(zhuǎn)組（組2，n=14）。比較兩組患者在年齡、性別、治療前HBsAg、HBV NDA及ALT、AST水平間的差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組在治療前后病毒學(xué)和生物化學(xué)指標(biāo)見(jiàn)表1。HBsAg陰性健康對(duì)照組8例（男性5例，女性3例），年齡20~30歲。 

    2.HBV DNA載量下降后外周血HBcAg特異性CD4+T細(xì)胞的功能：（1）比較阿德福韋酯治療前后一年的各隨訪點(diǎn)，可見(jiàn)隨著HBV DNA的下降，HBeAg陰轉(zhuǎn)組分泌IFN γ的HBV特異性CD4+T細(xì)胞的頻數(shù)呈逐漸增加的趨勢(shì)，12周時(shí)達(dá)到第一個(gè)高峰，與治療前比較[12周時(shí)為（629.75±166.99）×10-6對(duì)比0周時(shí)的（280.75±140.33）×10-6，P=0.012]，至36周和48周時(shí)（即出現(xiàn)HBeAg陰轉(zhuǎn)和轉(zhuǎn)換時(shí)），分泌IFN γ的細(xì)胞頻數(shù)再次顯著升高，與治療前比較[36周時(shí)的（783.75±305.49）×10-6對(duì)比0周時(shí)的（280.75±140.33）×10-6，P=0.021和48周時(shí)的（661.25±281.97）×10-6對(duì)比0周時(shí)的（280.75±140.33）×10-6，P=0.045]；而HBeAg未陰轉(zhuǎn)組表現(xiàn)為治療早期（12周）的輕微增加，與治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HBeAg陰轉(zhuǎn)組IFN γ的CD4+T細(xì)胞頻數(shù)在治療前后（各時(shí)間隨訪點(diǎn)）均高于HBeAg未陰轉(zhuǎn)組，尤其在治療前、治療后12周、24周、36周、48周顯著增加，兩組間差異有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05（圖1）。（2）外周血HBcAg特異性T細(xì)胞的增殖功能：HBeAg陰轉(zhuǎn)組HBcAg特異性T細(xì)胞增殖能力在治療24周時(shí)一過(guò)性增高，與基線差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（24周SI值為2.19±0.58對(duì)比0周的1.40±0.39，P=0.038）；而未陰轉(zhuǎn)組治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P值均＞0.05。兩組間比較，24周時(shí)HBeAg陰轉(zhuǎn)組的T性別增殖能力較未陰轉(zhuǎn)組增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HBeAg陰轉(zhuǎn)組SI值為2.19±0.58對(duì)比未陰轉(zhuǎn)組的1.48±0.63，P=0.035）同步比較，陽(yáng)性對(duì)照組PHA刺激PBMC后的細(xì)胞增殖能力在HBeAg陰轉(zhuǎn)組和未陰轉(zhuǎn)組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05。各組治療前后的細(xì)胞增殖能力差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P值均＞0.05。 

    3.外周血Treg的表達(dá)：隨HBV DNA的下降，Treg也逐漸下降；在病毒下降的快速期（0~4周），Treg明顯下降（0周的10.78%±2.15%對(duì)比4周的8.86%±2.30%，P=0.037），縱向分析可見(jiàn)治療4周以后進(jìn)入了相對(duì)平臺(tái)期，比較4周、12周、24周及48周各時(shí)間點(diǎn)Treg的表達(dá)，各時(shí)間點(diǎn)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HBeAg陰轉(zhuǎn)組和HBeAg未陰轉(zhuǎn)組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P值均＞0.05。隨HBV DNA的下降，Treg也逐漸下降，兩者之間呈正相關(guān)性趨勢(shì)（r=0.808，P=0.000），見(jiàn)圖2、3。 

    4.外周血NK細(xì)胞活化受體NKG2D的表達(dá)：以CD3-CD16+CD56+NKG2D+代表NK細(xì)胞NKG2D的表達(dá)（圖4），CHB患者NK細(xì)胞表面NKG2D的表達(dá)顯著低于健康對(duì)照組（3.95%±1.15%對(duì)比18.62%±5.36%，P=0.005）。ADV治療后0~12周升高差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（12周的8.12%±4.74%對(duì)比0周的3.95%±1.15%，P=0.008；12周后各時(shí)間點(diǎn)NKG2D的表達(dá)較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.02）；至48周達(dá)到峰值，較基線值約升高了5倍（48周時(shí)的17.52%±6.81%對(duì)比0周時(shí)的3.95%±1.15%，P=0.000，圖5）。HBeAg陰轉(zhuǎn)組和HBeAg未陰轉(zhuǎn)組NK細(xì)胞NKG2D的表達(dá)在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的變化趨勢(shì)一致，2組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NKG2D的表達(dá)和HBV DNA間呈負(fù)相關(guān)（r=-0.734，P=0.000，圖5）。 

   5.抗病毒治療過(guò)程中，NKG2D與Treg動(dòng)態(tài)變化的相關(guān)性結(jié)果顯示二者呈相反的變化趨勢(shì)，但相關(guān)性分析顯示二者間無(wú)相關(guān)性。 

   討論 
   研究發(fā)現(xiàn)抗病毒治療的過(guò)程，伴隨有部分免疫細(xì)胞功能的恢復(fù)，免疫細(xì)胞間通過(guò)相互調(diào)節(jié)改善免疫微環(huán)境，影響抗病毒的臨床結(jié)局。目前對(duì)宿主細(xì)胞免疫的抗病毒作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)非常有限。 
   縱向地觀察阿德福韋酯治療48周，伴隨HBV DNA的下降，HBeAg陰轉(zhuǎn)的患者出現(xiàn)HBV特異性T細(xì)胞免疫功能的恢復(fù)；表現(xiàn)為HBeAg陰轉(zhuǎn)組在抗病毒治療后HBV特異性T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子IFN γ和細(xì)胞增殖功能較治療前顯著增強(qiáng)，同時(shí)也較HBeAg未陰轉(zhuǎn)組顯著增強(qiáng)。由此可見(jiàn)顯著的免疫功能的恢復(fù)主要見(jiàn)于HBeAg陰轉(zhuǎn)的患者，已有的研究結(jié)果顯示病毒負(fù)荷的下降促使部分患者HBV特異性T細(xì)胞功能恢復(fù)；因此推測(cè)，治療后部分特異性細(xì)胞免疫功能的恢復(fù)通過(guò)非細(xì)胞毒途徑如分泌IFN γ進(jìn)一步清除病毒，實(shí)現(xiàn)HBeAg陰轉(zhuǎn)。未實(shí)現(xiàn)HBeAg陰轉(zhuǎn)的這一組患者，沒(méi)有出現(xiàn)類似的T細(xì)胞免疫功能的恢復(fù)，T細(xì)胞應(yīng)答仍然低下，病毒載量和HBeAg表達(dá)均未陰轉(zhuǎn)。 
   細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)的網(wǎng)絡(luò)中，特異性T細(xì)胞的功能受到多種免疫細(xì)胞和免疫因子的調(diào)控，如Treg細(xì)胞、NK細(xì)胞及PD-1等。本研究中我們發(fā)現(xiàn)阿德福韋酯治療后，HBV DNA快速下降期（0~4周），外周血Treg的比例也顯著下降，二者間呈正相關(guān)，同時(shí)，抗病毒的HBV特異性T細(xì)胞功能逐漸恢復(fù)，這與Stoop等的研究是一致的，提示病毒負(fù)荷下降后，Treg細(xì)胞的減少，抑制作用下調(diào)，有利于特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答的恢復(fù)來(lái)清除病毒。進(jìn)入HBV DNA的緩慢下降期后，Terg數(shù)量沒(méi)有繼續(xù)下降，而是進(jìn)入了相對(duì)平衡期；這可能是宿主自身免疫調(diào)節(jié)作用，到一定程度時(shí)避免Treg過(guò)度調(diào)節(jié)導(dǎo)致自身免疫病理的發(fā)生。這種情況類似于急性肝炎發(fā)病初期較低的Treg數(shù)量有利于特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)對(duì)病毒的清除，而恢復(fù)期Treg數(shù)量的增加則有利于抑制炎癥反應(yīng)對(duì)感染組織的損傷。Treg細(xì)胞的改變?cè)贖BeAg陰轉(zhuǎn)組和未陰轉(zhuǎn)組間無(wú)差異，因此，Treg調(diào)節(jié)T細(xì)胞的功能，僅是免疫調(diào)節(jié)的一部分，并不能在免疫清除中起絕對(duì)作用。 
   NKG2D是NK細(xì)胞的活化受體，它的表達(dá)與NK細(xì)胞活化功能緊密相關(guān)。NK細(xì)胞通過(guò)活化受體與病毒感染細(xì)胞表面配體特異性識(shí)別誘導(dǎo)感染細(xì)胞死亡；在病毒感染早期清除病毒及免疫誘導(dǎo)T細(xì)胞成熟方面有著重要作用。本研究中慢性乙型肝炎患者NK細(xì)胞NKG2D的表達(dá)較健康人低，NKG2D在CHB患者的低表達(dá)，反映了NK細(xì)胞的部分活化能力處于抑制狀態(tài)，CHB患者天然免疫NK細(xì)胞功能不全。已有研究提示慢性乙型肝炎患者NK細(xì)胞功能不全，不足以清除病毒，卻與肝細(xì)胞的損傷直接相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，抗病毒治療后，隨著HBV DNA和HBeAg水平的下降，NKG2D的表達(dá)逐漸增高，并在48周時(shí)達(dá)到最高峰。HBV DNA下降與NKG2D表達(dá)上調(diào)間形成負(fù)性相關(guān)。由此可見(jiàn)，慢性HBV感染的高病毒負(fù)荷對(duì)NK細(xì)胞的活化有抑制作用，降低病毒負(fù)荷后，外周血NK細(xì)胞活性增強(qiáng)。 
   本研究中，同步觀察抗病毒治療HBV DNA下降的過(guò)程，外周血Treg細(xì)胞比例下降，并出現(xiàn)NK細(xì)胞NKG2D的表達(dá)上調(diào)和部分HBV 特異性CD4+T細(xì)胞功能的恢復(fù)，NK細(xì)胞、T細(xì)胞與Treg間的動(dòng)態(tài)變化呈負(fù)相關(guān)。已有研究結(jié)果提示，Treg通過(guò)TGF-β的途徑，抑制NK細(xì)胞的功能，Treg細(xì)胞可下調(diào)NK細(xì)胞上NKG2D的表達(dá)。據(jù)此推測(cè)，病毒被抑制，Treg頻數(shù)下降有利于T細(xì)胞功能的恢復(fù)，同樣有利于NK細(xì)胞活性的恢復(fù)。NK細(xì)胞功能的恢復(fù)，是病毒載量下降直接影響，還是Treg下降后對(duì)NK細(xì)胞的抑制減弱，從而促進(jìn)其功能恢復(fù)，還需進(jìn)一步的研究。
本研究結(jié)果顯示非特異性免疫（Treg和NK）細(xì)胞的改變與HBeAg血清學(xué)陰轉(zhuǎn)無(wú)明顯相關(guān)性，非特異性免疫僅是改變了機(jī)體的免疫環(huán)境，促進(jìn)了特異性免疫應(yīng)答的恢復(fù)，并不直接影響HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。而HBV特異性T細(xì)胞功能的恢復(fù)與HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換密切相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)決定HBV感染轉(zhuǎn)歸的主要因素是HBV特異性T細(xì)胞免疫應(yīng)答的強(qiáng)弱。 

   以上來(lái)源：鄭琦，朱月永，陳靖，劉豫瑞，游佳，曾達(dá)武，林蘇，江家驥。《抗病毒治療后慢性乙型肝炎患者外周血免疫細(xì)胞的改變與HBeAg血清學(xué)陰轉(zhuǎn)的關(guān)系》。《中華肝臟病雜志》。2012年11月第20卷第11期

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