王宇明教授-談慢性乙肝的免疫調控治療

　　【編者按】近年來人們對慢性乙肝的認識越來越深入，慢性乙肝的治療也有了很大的進展，也有了很多新的藥物，目前普遍認為乙肝之所以慢性化是和機體的免疫耐受是分不開的，因此非常重要的一個治療方案就是免疫調控治療。

　　干擾素具有基于免疫調控的抗病毒作用

　　主持人：像慢性乙肝的基因免疫調控抗病毒治療主要指干擾素治療是嗎?

　　王宇明：乙肝抗病毒治療目前為止有兩大類，一類是單純的抗病毒治療，基本上沒有免疫調控的作用。比方說核苷類似物，只是把病毒降下來了，比如E抗原減少了、HBV減少了以后有一過性的細胞免疫的增高，但是增高的時間非常短暫，免疫調控時間也非常短暫。

　　而真正具有免疫調控的作用應該說最好的是干擾素治療，干擾素有直接的抗病毒治療作用，同時又通過一系列的免疫調節，即免疫重建的這種方法，來達到抗病毒治療的作用，這個作用往往是持續的。

　　很多人說，我服了很多年的藥物為什么停了以后又會反彈、復發，出現這種情況，主要是因為從作用機制上沒有達到很好的免疫控制，所以現在比較傾向于，最好的還是要患者自身的免疫方面做出發言、做出回應。

　　主持人：就是說干擾素治療慢性乙肝不僅有抗病毒，還可以提高人體自身的免疫力。

　　王宇明：干擾素本身是一個細胞因子，本身就有免疫的環境，這個環境可以刺激很多方面，這些方面就達到抗病毒治療的作用。當然也不是針對特意某一個病毒，是針對各種各樣的病毒，甚至包括腫瘤細胞方面也是存在的。

　　主持人：我們生活中看到很多病人在增強免疫力的時候使用一些免疫球蛋白，這種屬不屬于免疫調控治療呢?

　　王宇明：這問題很好，免疫球蛋白我們一般認為叫被動免疫。免疫中一種叫主動免疫，一種叫被動免疫。主動免疫，比如抗原下去了以后讓身體自己產生免疫力了，包括細胞免疫。免疫球蛋白打下去的話是一種被動免疫。所謂被動就是說，比方說母親可以把免疫球蛋白帶給孩子，為什么孩子剛出生時很少患傳染病呢?就是母親把這個免疫球蛋白帶給他了。比如像非典期間，有些病人恢復期的血型對非典的病毒是有耐受的，這種打給他們是有一定免疫保護的作用。但是因為是被動獲得的，往往持續的時間比較短。而且針對有些病原是有特異的，有些病原可以作用，有些病原就不行，比方像乙肝就不行，所以對于乙肝來說免疫球蛋白效果是不好的。

　　當然對有些病人，比如他是有重度肝炎的，白細胞很低，整個機能紊亂， 你給他一些靜脈的免疫球蛋白打下去，這些病人還是有保護作用，但是乙肝病人靠這個免疫球蛋白是做不到的。

　　青壯年是干擾素治療的最佳人群

　　主持人：還有一個問題，像這種免疫調控抗病毒治療可能有自己的適用人群。

　　王宇明：對，有適應癥，現在按照我們國家的指南。全世界有一個指南，基本適應癥大概轉氨酶，英文縮寫SGTD，現在我們用ALT，這個一般在兩倍以上，現在干擾素基本上要求這種。其中就有老百姓講的大三陽、小三陽，老百姓講的小三陽對E抗原陰性，基本上都是兩倍以上的，同時病毒也是存在的，對于大三陽來說一般都是10的六次方以上這個水平。

　　但是這個當中在選擇干擾素的人群上面，干擾素是希望年齡更加偏輕一點，初次發作，女性，身體狀況還不錯的，特別是青壯年希望在有限的時間內把整個療程完成。比方說像現在一些單位要求這個病人一段時間內，你是一個有用人才，我需要你，但是你必須要趕快把它治好，如果你天長日久的話我就不考慮了，對療程有限的病人是可以考慮的。

　　其實還有很多的，也有一些比如說他要找對象，除了找工作之外還有結婚、生育，他們都希望一個很有限的療程，同時尤其是初次發作，干擾素還會有一些副反應，這個副反應主要在治療凱斯階段，治療后期基本也沒有什么問題，相對來說他們的耐受比較好，這樣病人治療完以后該結束就結束了，以后也不用擔心有復發，堅持很長時間比較適合。當然如果我們把所有條件比較的話，還有一些DNA的水平。

　　當然還有很重要的病人要和醫生配合更好，這個醫生應該是專科醫生，這個醫生給病人非常正確的指導，不能三天打魚兩天曬網，不能隨意的停藥和更換藥物，這樣療效在我們國家我看提高的余地還是很大的，E抗原轉換也可以達到在30%左右，最高可以達到40%左右。配合干擾素還可以高一些。比方說有一些治療掌握的更好一點可以達到50%，如果早期治療好以后會提高的，提高余地還是有的。

　　主持人：你剛剛談到普通干擾素大概能達到百分之三四十。

　　王宇明：不過這個跟報道還是有點差距的，因為很多種因素，人群不太一樣，所以差距比較大。比方說像E抗原變成了E抗體，各地還是有差異的，有的比如30%到50%之間，低一點的可能是二十八九。

　　如何監測并且提高干擾素治療效果

　　主持人：聽到這個問題，可能很多網友就會問，我們早期如何治療?效果會有多好?

　　王宇明：這個問題很好。因為干擾素打下來有的效果就比較好，4周就有效果了，然后推測6周怎么樣，12周怎么樣，24周怎么樣。

　　不管怎么說，對丙肝預測價值是比較高的。但是乙肝現在還沒有非常成熟的經驗。原因在哪里?因為乙肝患者使用干擾素治療的應答有很多種類型，有一種是很快就起效，但是還有一種我們稱為延遲起效，因為干擾素的直接抗病毒只占其中一部分，通過免疫調控調節了以后，有些病人就會出現這樣的情況，在早期的時候效果并不是很好，所以這個時候醫生和病人之間的配合非常重要，我們病人應該知道有些應答并不是一開始就可以發展到這么高水平的，可能是延遲的。

　　再加上有時候還有一個情況，你知道是通過免疫調控進行治療的，所以有時候DNA可能降低比較緩慢一點，有的時候轉氨酶反而會增高一點，這樣病人就感覺到有點不放心，覺得我轉氨酶高了，DNA下來的不是太快，好像血清轉換也沒有發生，這三條就會使病人有一些想法，這個時候我想他跟醫生之間的溝通還是很重要的。

　　我們說現在干擾素有很多應答我們遠遠沒有達到非常明顯的狀態，為什么呢?我們的潛力還是很大的，但是主要就是有很多種情況，醫生和病人之間一定要溝通。轉氨酶有的時候太高一點，沒有很快下來，病人有時候就會得出一個結論：無效。這樣是不正確的。事實證明，我看國外有很多，當然有很多國外高一點的。我看有一條就是我們要提高病人的依從性，中國人不大用這個，依從性就是病人和醫生就像一個團隊一樣的，在我看來都是配合。就像我們乒乓球為什么威儀天下，我們上面、下面配合的簡直就是完全團結的一家人一樣的。

　　主持人：有關有些病人就比較擔心長期打下去畢竟效果最高也就是50%，那治療多長時間就可以判斷減下來有效果呢?需要持續多長時間呢?

　　王宇明：其實嚴格來講至少有半年，但是半年是不是結論就完全出來了?其實現在還不敢說，我們現在總結了，有的病人，是在半年以后，比方說九個月甚至一年才出現效果。

　　表面抗原血清學轉換過去傳統認為大概達到百分之三到五已經不錯了，現在通過劑量調節、療程延長，并且檢測苗頭，能夠提高很多。這個苗頭很重要的，我們過去做的乙肝的兩對半都是用國產制劑，但是遇到這種情況還是定量比較重要，像電化學發光法就可以做定量，可以把表面抗原和表面抗體消長情況反映出來，這個是非常有趣的現象。我們作為一個臨床醫生經常看到一些病人E抗原下來的時候E抗體就上去了，經常是一個常數，最后保持恒定的數字。

　　當然我們現在承認表面抗原是一個理想的目標，表面抗原發生轉換這是肯定的，這個我們叫脫帽子。因為如果你是一個三抗體的話，按照現在全世界公認的就算好了，盡管有人說三抗體發生以后有的病人還可以帶帶病毒，可能肝功能就算正常的還能存在一段時間。但是就我來說，我還沒有看到哪個病人三抗體出現了以后，出現大三陽又發病，即使有也罕見，至少還沒有看到。

　　所以理想目標現在看起來有提高的余地，就是說我們現在一邊報的是2%、3%、5%，我覺得這些數字看起來還有提高。比方我今天舉的例子，有的報道可以到9%、10%、12%也有，但是有些還是不一樣的，但是不管怎么我們還是有提高余地的。

　　主持人：影響因素還是挺多的。

　　王宇明：對。

　　干擾素治療期間重要的監測指標

　　主持人：您剛剛提到監測，監測的具體指標能不能說一下?

　　王宇明：打干擾素，監測幾個東西是非常重要的，一個是肝功，另外還有乙肝兩對半，當然有的病人還要看表面抗原和抗體的趨勢。E抗原變成E抗體以后，如果再由表面抗原到表面抗體，發生反彈到后面就更不容易了，我們就可以看成是治愈，不是說百分之百的準確，基本上百分之七八十，應該可以看成是自由人，應該說就算達標了，所以這些都是需要監測的。

　　另外，對白細胞、血小板有影響的都要監測，一般來說主張半個月監測一下。但是有一些，剛剛講了年輕人，身體狀況也不錯的，有時候打下去，但是血清學沒有什么變化，臨床醫生是很難做到控制一切的，這種情況下你自己掌握，有時候通過電話讓醫生查一查，不至于局勢失控。有的病人不管三七二十一，你知道中國的很多病人，我是買藥治病，把醫生的功能看的不是很重要，這個跟海外是不太一樣的，所以我說專家以及溝通的重要性。

　　干擾素治療慢性乙肝如何個性化?

　　主持人：您剛剛談了這么多干擾素的治療，干擾素治療慢性乙肝是非常個性化的問題，就是說非常注重個體化的治療方案，像這種個性化的治療方案體現在哪些方面?

　　王宇明：我覺得大致是這樣的，很多病人現在通過上網，實際上他們對乙肝了解相對多一點，但是有一個問題我們這些讀者是比較多的。

　　比如上面我講的百分比，有些時候各家報起來為什么相差這么大，我有時候也會仔細比較，他們為什么這么大，是因為人群，還是別的什么原因，重要的是我們怎么去粗取精、去偽存真，這是非常重要的過程。包括我個人體會是這樣的，假如我們和病人第一次見面，病人和醫生的對話在我看起來是很重要的，一般這樣統計，核苷類藥物如果花25分鐘左右或者大概20分鐘左右，那么干擾素，特別象聚乙二醇干擾素，一般來說給病人交談的時間還要長，最少再增加10分鐘。

　　我們覺得好像講個40分鐘，而且這40分鐘是不是我給他上一堂課就聽懂了，不見得，他有些問題橫過來、豎過來問又是一個問題，可能有時候醫生不耐煩說他智商是不是有問題，不是的，就像你問我生活上的很多東西我也不懂，所以醫生要理解這個病人，要和病人首先做一個簡單的介紹，把不同藥物的特點適合哪些病人這些做簡單的介紹。

　　另外，我們也要根據病人的各種情況進行考慮，比方說他這個療程計劃多長，他什么時候生孩子，這些東西我們都需要給病人詳細的介紹，然后你要回答很多問題。有的病人可能暫時你問他有沒有問題，他說沒有問題，你以為我們就可以開始了嗎?不一定，實際上醫生要和他們交流的。我們科有一個E—Mail的地址，我們有一些醫生、專業教授專門來回答病人問題，最后大家考慮成熟了，那以后的治療就有保證了。

　　開始治療了，不僅僅是病人留下電話號碼、電子郵件回答他們，有的時候我們的秘書主動打電話問病人怎么樣，這是非常好的病患關系了，這是我們成功最主要的原因。

　　我為什么講個體化治療?個體化治療就意味著我們治療過程中不是一成不變的，比如有的人白細胞降低，有的病人可能全身癥狀，像流感的癥狀、發熱的癥狀，有些人精神方面可能睡不著覺，有時候吃飯也吃不好。這個時候就需要我們為病人減減壓，病人就輕松很多，等到他整個都適應以后，我覺得這是個整個配合的過程。像剛剛說的轉氨酶增高的問題，DNA相對不太明顯的問題，還有乙肝兩對半，E抗原沒有發生轉換的事情，都需要給病人解釋清楚。

　　免疫調控的抗病毒治療是乙肝治療方向

　　主持人：今天的訪談也接近尾聲了，非常感謝王教授給我們做了這么多淺顯易懂的講解，最后請王教授給我們基因免疫調控抗病毒做一個展望和總結?

　　王宇明：我首先感謝搜狐的邀請，讓我有機會和大家討論有關方面的問題，但今天我還是談了很多，包括現在我們作為一個臨床專家怎么樣看，這個地方我想引用德國麥斯教授講的一個話，“聽起來應該是免疫學家回答這個問題更重要”，因為乙肝的發病機制是慢性發病，而且這么長時間內攜帶病毒，機體免疫功能肯定起到重要作用，但是如果完全忽略病毒就有問題，最后什么時候結束，能不能達標。

　　當然我們不是說核苷類似物就不談免疫，因為它也有免疫調節的作用，但是一般的時候還是取決于身體的免疫功能，如果沒有這個也是不行的。

　　所以嚴格來講，基于免疫調控抗病毒治療是一個方面，整個調控的免疫治療應該是代表一個方向。未來可能會有一個聯合，像我們參加巴塞羅那奧運會一樣，看起來聯合的話好像免疫方面的突出成就比較高。其他的核苷類似物經常有好多病人處于維持的病人，這種病人必須維持，因為不維持就有風險。相對來說在很多條件下，只要免疫功能還可以調動起來的話，應該讓免疫來回答最后的這個問題，就是麥斯教授講的，所以我認為基于免疫調控的治療是非常重要的，因為只有這樣整個全面控制下去才行。

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