肝常用的抗病毒藥物各有哪些利弊?

　　目前，乙肝基本上是不能徹底治愈的，治療的目標(biāo)有兩個(gè)，即保證肝功能正常運(yùn)轉(zhuǎn);延緩或阻止肝臟病理性惡化(即肝硬化、肝癌等病變)。要達(dá)到上述兩個(gè)目標(biāo)，就需要阻斷肝細(xì)胞炎癥而發(fā)生壞死，而乙肝病毒是導(dǎo)致肝細(xì)胞炎癥而發(fā)生壞死的根本原因，由此可見,抗病毒是最重要、最根 本的手段。目前被專家公認(rèn)的乙肝抗病毒藥物一共兩大類，共五種，分別是干擾素類(普通干擾素、長效干擾素)和核苷類(拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋)。那么，五種藥物各有哪些利弊呢?

　　1.干擾素：療效與麻煩同在的“富人藥”

　　有人將干擾素的出現(xiàn)譽(yù)為乙肝抗病毒藥物的第一個(gè)里程碑，從上個(gè)世紀(jì)八十年代末九十年代初起，干擾素廣泛應(yīng)用于乙肝治療，也標(biāo)志著歷史推進(jìn)到“干 擾素時(shí)代”。剛剛出道的干擾素便帶給人們不小的驚喜，顯示出前所未有的療效。經(jīng)過干擾素正規(guī)治療的慢性乙肝患者，大約有35%以上能達(dá)到預(yù)定療效，若在此基礎(chǔ)上再聯(lián)合使用胸腺肽，療效還可更上一層樓。干擾素是一種注射用2藥，藥物半衰期短，要維持藥效須隔天注射一次，這給病人帶來不小的痛苦和不便。 2005年，羅氏公司的長效干擾素派羅欣通過美國FDA批準(zhǔn)，被正式用于乙肝治療，使這個(gè)問題得到一定程度的緩解，因?yàn)樗�只需每周注射一次�?

　　醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)，治療前轉(zhuǎn)氨酶高(但低于正常值的10倍)、DNA指標(biāo)小于2×108者以及女性患者使用干擾素治療效果相當(dāng)?shù)暮茫�此外，病程短、非母嬰傳播�?a title=肝纖維化 href=http://m.358cha.cn/hepatopathy/fibrosis/ >肝纖維化程度輕且無合并其他肝炎病毒感染者使用效果也相當(dāng)不錯(cuò)。

　　另外，據(jù)高志良教授透露，干擾素還有一項(xiàng)特別的能耐，它居然能使一部分人的乙肝表面抗原轉(zhuǎn)陰，不過這個(gè)數(shù)量不大，只有3%，而這是拉米夫定等核苷類藥物所不能做到的。

　　“路遙知馬力，日久見人心”，隨著干擾素劑量的不斷加大，以及療程的不斷延長，干擾素的缺點(diǎn)越來越清晰地呈現(xiàn)在人們面前。在使用干擾素的開始幾天，醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)很多病人都像得了重感冒一般：發(fā)熱、頭痛、乏力、全身肌肉和關(guān)節(jié)疼痛……不過，這種癥狀在注射三五次后便可消失。

　　有些病人用完干擾素后，發(fā)現(xiàn)脫發(fā)開始增多，有時(shí)拿起梳子一梳，頭發(fā)便一縷縷往下掉。很多使用者的骨髓受到抑制，血小板和白細(xì)胞都 會(huì)降低，病人感覺很難受。有少部分病人可能出現(xiàn)精神方面的損害，如抑郁、妄想癥、重度焦慮。不過，這些不良反應(yīng)只是在部分病人身上出現(xiàn)，而且其損傷是一過性的，停用后幾天到幾個(gè)月，上述不良反應(yīng)便可煙消云散。所以，在用藥過程中，病人需要密切留意這些不良反應(yīng)的出現(xiàn)，有異常情況馬上告訴醫(yī)生，這樣醫(yī)生便可 根據(jù)不良反應(yīng)的程度來調(diào)整劑量和給藥頻率。肝功能失代償(轉(zhuǎn)氨酶高于正常值的10倍以上)的病人要特別小心，因?yàn)樗麄円坏┯昧烁蓴_素，肝功能將發(fā)生急劇的損害，出現(xiàn)嚴(yán)重黃疸。

　　高志良教授特別強(qiáng)調(diào)，使用干擾素者應(yīng)密切監(jiān)測副反應(yīng)，要每3個(gè)月檢測1次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標(biāo)。如治療前就已存在甲亢，最好先用藥物控制好，再開始干擾素治療。另外，應(yīng)定期評估精神狀態(tài)，尤其是對出現(xiàn)明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應(yīng)立即停藥并密切監(jiān)護(hù)。

　　不良反應(yīng)較多，是限制干擾素廣泛使用的一大瓶頸。價(jià)格昂貴，則是干擾素的另一大缺點(diǎn)。普通干擾素70塊錢左右一支，隔天打一支，一個(gè)月下來就耗 去一千多塊錢。長效干擾素貴得更是驚人，一支的價(jià)格在1000～1400元(具體價(jià)格以門店價(jià)格為準(zhǔn))之間，這樣一個(gè)月下來也要5000多塊，優(yōu)勢是一個(gè)星期打一次就行了，效果優(yōu)于普通干擾素。干擾素的療程至少半年，這半年下來普通干擾素大約要六七千元，長效干擾素大約要三萬五。這還僅僅是抗病毒花掉的錢，算上保肝降酶藥等其他藥 物，還有一系列的檢查費(fèi)用，這不是一個(gè)普通收入的病人可以輕易承受的。何況，有些病人療程還不止半年。

　　2.拉米無限好，只是近黃昏?

　　被全世界普遍認(rèn)可的乙肝抗病毒藥物，除了干擾素之外，還有另一大門派——核苷類藥物，這類藥物在上個(gè)世紀(jì)九十年代中后期開始廣泛用于治療乙肝。這一門派的大師兄便是赫赫有名的拉米夫定(商品名“賀普丁”)。拉米夫定被譽(yù)為乙肝抗病毒第二個(gè)里程碑性的藥物。

　　當(dāng)年，拉米夫定剛出道時(shí)風(fēng)光無限，呼聲很高，在很多乙肝病友的記憶中也許還依稀能記起當(dāng)時(shí)的媒體給了拉米夫定怎樣的評價(jià)——“(拉米夫定)的面世為無數(shù)乙肝患者帶來了希望與福音”。

　　拉米夫定進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)通過抑制HBV過程中必需的酶――HBV聚合酶，有效阻止病毒的合成和復(fù)制，適用于HBV活動(dòng)性復(fù)制的慢乙肝成年病人 (16歲以上)。拉米夫定起效非常快，很多病人用藥大約1周后就后顯現(xiàn)療效，HBV-DNA平均陰轉(zhuǎn)時(shí)間比干擾素治療提前2個(gè)月。拉米夫定第二個(gè)優(yōu)點(diǎn)是 HBV-DNA下降幅度大，陰轉(zhuǎn)率高，在使用的頭2~3個(gè)月，DNA一般能下降2~3個(gè)對數(shù)級，如從107下降到105~104，用到半年左右有超過一半 的人DNA都能陰轉(zhuǎn)。拉米夫定第三個(gè)優(yōu)點(diǎn)是適應(yīng)范圍廣，由于其毒副作用低，一些病情危重不宜使用干擾素的病例在使用拉米夫定后能夠獲得較好療效，加上拉米夫定只需每天口服一粒，較干擾素大為方便。

　　然而，拉米夫定好是好，可是用久了容易使乙肝病毒產(chǎn)生“審美疲勞”，居然可以在拉米夫定的眼皮底下，不屈不撓茁壯成長。是什么讓病毒不再懼怕拉米夫定?科學(xué)家們仔細(xì)分析后發(fā)現(xiàn)，原來病毒的基因已出現(xiàn)變異，對拉米夫定已不再“感冒”。

　　隨著用藥時(shí)間的延長，患者發(fā)生病毒變異的比例增高，第一年為14%，也就是說使用拉米夫定滿一年的病人中，有14%的人再用拉米夫定已經(jīng)無效; 第二年這個(gè)數(shù)字變?yōu)?8%;第三年變?yōu)?9%;第四年變?yōu)?6%。高變異率限制了拉米夫定的長期應(yīng)用。有些病人在發(fā)生病毒耐藥變異后會(huì)出現(xiàn)病情加重，少數(shù)甚至發(fā)生肝功能失代償。

　　3.阿德福韋：拉米耐藥后的新希望

　　拉米夫定的病毒耐藥變異問題一直讓醫(yī)生和病人們非常頭疼。拉米夫定耐藥后該怎么辦，人們迫切期待著新的藥物出現(xiàn)，阿德福韋(有兩種產(chǎn)品，包括國產(chǎn)的“代丁”和進(jìn)口的“賀維力”)的上市無疑是一場及時(shí)雨，讓對拉米夫定耐藥的病毒株重新低頭。

　　其實(shí)，阿德福韋在抗病毒能力方面并不比拉米夫定強(qiáng)，甚至可以說弱于后者。這體現(xiàn)在其抗病毒速度沒有拉米夫定快，起效時(shí)間慢，而且抗病毒的強(qiáng)度不夠高。阿德福韋一般使用3個(gè)月后才起效，很少在1~2個(gè)月DNA就能陰轉(zhuǎn)的。所以阿德福韋一度被列為二線藥物，只有在拉米夫定耐藥時(shí)才替補(bǔ)登場。然而，專家們認(rèn)為，阿德福韋同樣可作為一線藥物使用，只不過患者需要有更久的耐心，等待療效的出現(xiàn)。

　　阿德福韋同樣會(huì)產(chǎn)生耐藥，但出現(xiàn)的機(jī)會(huì)比拉米夫定更小，出現(xiàn)耐藥病毒變異的時(shí)間也更晚一些。由于“代丁”和“賀維力”都是2005年才剛剛在國 內(nèi)上市，大多數(shù)病人用藥尚不滿一年，所以關(guān)于阿德福韋的耐藥問題，國產(chǎn)還缺乏相關(guān)資料。賀維力在國外使用較早，參考國外的研究資料，阿德福韋耐藥發(fā)生率數(shù)據(jù)是第1、2、3年分別為0%、1.6%、3.1%。

　　阿德福韋還有個(gè)缺點(diǎn)，就是可能會(huì)導(dǎo)致腎功能的損害。阿德福韋上市之前做臨床試驗(yàn)時(shí)，曾經(jīng)有4種不同的規(guī)格和劑量用在不同的病人身上，有些用量較大 的病人(30mg/天)中有部分出現(xiàn)腎功能損害。為此，醫(yī)生們現(xiàn)在將每天應(yīng)用的劑量減少到10mg，這個(gè)劑量被認(rèn)為是比較安全的。盡管如此，對于長期應(yīng)用阿德福韋治療者，在治療過程中應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測腎功能。

　　在藥店的隨訪過程中，記者留意到，在拉米夫定的藥盒中有這樣一句警示性文字：“請遵醫(yī)囑用藥和停藥。”這樣一句話，與一般藥品的說明有所區(qū)別：一般藥品只強(qiáng)調(diào)了“請遵醫(yī)囑用藥”，而拉米夫定，則特別地強(qiáng)調(diào)了“停藥也需遵醫(yī)囑”。

　　拉米夫定在使用過程中，沒有停藥指征之前不能隨便停藥，否則一停藥就容易反跳，輕重程度不一。有的人反跳癥狀比較輕，只是表現(xiàn)為一過性的轉(zhuǎn)氨酶升高。但是有大約8%的人反跳癥狀比較嚴(yán)重，出現(xiàn)黃疸和肝功能失代償，拉米夫定近年來惹出的糾紛和官司基本上都是出在這些病人身上。高志良教授也指出，由于病人依從性較差，經(jīng)常吃吃停停，停停吃吃，這也是加速拉米夫定耐藥的一個(gè)重要原因。除了拉米夫定，阿德福韋、恩替卡維也要遵醫(yī)囑停藥。


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　　4.五種藥物，有沒有絕對“大腕”?

　　也許很多人要問：“乙肝抗病毒藥物現(xiàn)在有這么多，我該如何選擇呢?”

　　實(shí)際上，抗病毒藥物并沒有誰是真正絕對的“大腕”，它們各有利弊和優(yōu)劣，使用的適應(yīng)癥、劑量、療程以及不良反應(yīng)各不相同，所以正確掌握乙肝抗病毒治療的藥物選擇、治療時(shí)機(jī)以及療程格外重要。

　　“治療前應(yīng)做肝穿。患者在進(jìn)行抗病毒之前最好先做一次肝穿檢查，明確肝內(nèi)病毒分布及數(shù)量、肝臟炎癥和纖維化程度，以決定使用哪種抗病毒藥物和抗病毒治療方案。”

　　如果是首次使用抗病毒治療，以上幾種抗病毒藥物，選擇其中一種進(jìn)行治療都可以。但是需要和病人密切協(xié)商，醫(yī)生應(yīng)充分了解根據(jù)病人的經(jīng)濟(jì)、身體、工作、生活、婚姻、生育等等情況，選定最為合適的治療方案和藥物，由于抗病毒治療時(shí)間長、投入精力、物力、財(cái)力巨大，治療方案一定要切實(shí)可行、實(shí)事求是。 “具體選用，需要注意以下幾個(gè)問題：有明確家族乙肝背景(垂直傳播，即母親在妊娠分娩時(shí)傳給孩子)者，干擾素效果不佳;如肝功能失代償階段(晚期肝硬化)、高黃疸者不能使用干擾素;拉米夫定最好不要用于兒童;阿德福韋最好用于拉米夫定治療發(fā)生病毒變異者。拉米夫定可用于肝功能失代償?shù)牟∪恕Ｖ匦透窝住⒏斡不�腹水的病人如果乙肝病毒�?fù)制指標(biāo)為陽性，可以選擇拉米夫定和恩替卡維。”

　　患者進(jìn)行抗病毒治療前，最好和醫(yī)生探討病情，包括病毒復(fù)制指標(biāo)，肝臟功能狀態(tài)，肝臟病理表現(xiàn)，的確需要抗病毒治療，不要輕易錯(cuò)過抗病毒治療的時(shí)機(jī)。同時(shí)患者也因清楚利害輕重：第一，抗病毒治療要冒一些風(fēng)險(xiǎn)，如有些患者抗病毒治療的錢可能會(huì)肉包子打狗——有去無回;第二，有一部分即使做了抗病毒治療，病情還是不能很好地控制。

　　5.擔(dān)憂的聲音

　　對“真正的”抗病毒藥物有一定了解的慢性乙肝患者，存在著種種的疑慮，主要是以下三種，這使得他們在抗病毒治療大門外徘徊不定，擔(dān)憂不已。

　　“應(yīng)用拉米夫定最可怕的就是產(chǎn)生乙肝病毒變異，一旦變異病情將加重甚至死亡。”

　　變異卻并非洪水猛獸，專家們研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生變異后可有如下幾種情況：①已獲療效(DNA轉(zhuǎn)陰)，病人沒有不適感，轉(zhuǎn)氨酶也不升高。這時(shí)可繼續(xù)用 藥，不必停。②轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，但低于用藥前水平，病人沒有癥狀。也可繼續(xù)用藥。③除轉(zhuǎn)氨酶輕度升高外，病毒指標(biāo)如HBV DNA也有輕度升高，但仍低于用藥前水平。還可繼續(xù)用藥，不必停。前3種情況多見，占變異病例的70%。④轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，HBV DNA也明顯升高，這時(shí)需要停藥或更換其他藥物。

　　許多乙肝病人長期服用拉米夫定，多年后出現(xiàn)了乙肝病毒變異，這時(shí)乙肝病毒復(fù)制指標(biāo)再次轉(zhuǎn)陽，肝功出現(xiàn)異常，此時(shí)不要輕易停用拉米夫定，防止野生毒株的反跳，此時(shí)可以加用阿德福韋，與拉米夫定并用一個(gè)月，之后停用拉米夫定，長期使用阿德福韋抗病毒治療，阿德福韋出現(xiàn)病毒變異的概率很小。

　　“拉米夫定用了就停不掉，停了就復(fù)發(fā)”。

　　這不是事實(shí)。所有抗病毒藥物都是有療程的，不會(huì)一輩子用下去，在專科醫(yī)生指導(dǎo)下可以如期停藥。停藥后有可能復(fù)發(fā)，但不是必然復(fù)發(fā)。乙肝復(fù)發(fā)問題的確沒有解決，復(fù)發(fā)率可達(dá)到30%～50%。不過，復(fù)發(fā)后再度應(yīng)用抗病毒藥繼續(xù)有良效，這就是抗病毒藥物應(yīng)用的反復(fù)性。怎樣看待乙肝的復(fù)發(fā)?復(fù)發(fā)是指康復(fù)階段后病情又反復(fù)了，你不能小看這個(gè)“康復(fù)階段”，有了這一階段，就阻止或推遲了向肝硬化的進(jìn)展，為防止發(fā)生肝癌(專題 訪談 咨詢)立了功。因?yàn)槟壳斑�沒有“一勞永逸”的藥物，不用抗病毒藥物，真正的“康復(fù)階段”都沒有，況且，并非人人都會(huì)復(fù)發(fā)。實(shí)際上，不少復(fù)發(fā)者存在用藥不規(guī)范、濫用藥、過多用藥、飲酒、生活不規(guī)律等問題，如注意到這些問題，復(fù)發(fā)是可能減少和預(yù)防的，有許多慢性乙肝病人就沒有經(jīng)受“復(fù)發(fā)”的挫折。

　　“用了拉米夫定耐藥，再上阿德福韋，阿德福韋不行就上恩替卡韋，以后抗病毒藥真的就不能停嗎?那豈不是陷入到一個(gè)無底洞之中去了嗎?”

　　這個(gè)顧慮反映了乙肝病人的普遍心聲，很多人擔(dān)心現(xiàn)在的抗病毒藥物“能上不能下”，不能隨便停藥，要求長期甚至終生服藥，可能永遠(yuǎn)沒有終點(diǎn)。等哪天病毒變異了，還得上下一個(gè)。這悲慘的場景就好像沒抗病毒的時(shí)候，屬于老老實(shí)實(shí)呆在岸上的安全者，抗了病毒則就是上了抗病毒藥物的“賊船”：上得去，下不來，以后不得不抗……于是，各種稱呼就出來了：拉米夫定那陣就叫“上了拉米夫定的賊船”，以后可能還有“上了阿德福韋的賊船”，或是“上了恩替卡韋的賊船 ”……

　　高志良教授對“無底洞”一說亦不完全否認(rèn)，的確有相當(dāng)多的病人在拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋之間不停輪換，抗病毒治療始終停不下來。迄今為止，還沒有抗病毒藥物能夠理想地清除乙肝病毒，所以就必須換藥，我們只能慢慢等待更好的抗病毒藥物的出現(xiàn)。

　　但他同時(shí)一針見血地指出問題的核心：將這么多錢砸向拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋……，是為了為抑制病毒、保護(hù)肝臟、延緩肝硬化肝癌爭取更多的時(shí)間。有部分病人吃完拉米夫定(或阿德福韋，或恩替卡韋等)已經(jīng)成功地抑制了病毒;另一部分病人不幸出現(xiàn)耐藥情況，這些人就不得不一直治療下去，用更先進(jìn)更高級的藥物繼續(xù)維持抗病毒治療。抗病毒治療與否，其重癥肝炎發(fā)生率、死亡率有非常顯著的差異。

　　“并非所有的病人都會(huì)掉到無底洞中去。”高志良教授如是說。而這，相比于將錢砸向那些毫無保障，未被證實(shí)效果的保健品、亂七八糟的藥品上面，要明智得多。

　　那么，抗病毒，抗到什么時(shí)候才到頭?高教授告訴記者，這其實(shí)就是治療終點(diǎn)的問題。拉米夫定和阿德福韋，都有停藥的指標(biāo)。“大三陽”要轉(zhuǎn)到“小三陽”，“小三陽”要治療到乙肝病毒DNA連續(xù)兩年陰性，達(dá)到這個(gè)目的后還是有一部分病人可以停藥的。

　　有治療指征的大三陽病人變?yōu)樾∪�陽后，再連續(xù)使用半年抗病毒藥就可以把藥停掉，如果其病毒DNA觀察一年都是陰性的，這種病人今后復(fù)發(fā)的機(jī)會(huì)較少。不管是拉米夫定、阿德福韋還是恩替卡韋，如果沒轉(zhuǎn)到小三陽，那就得一直吃下去，否則停藥后病情就可能反跳。若已轉(zhuǎn)成小三陽，一般不反跳。

　　對于有治療指征的小三陽病人，DNA轉(zhuǎn)陰后至少還要服用兩年的抗病毒藥。

　　高教授最后指出，抗病毒雖是乙肝治療中最重要的環(huán)節(jié)，但并非治療的全部，一般在抗病毒的同時(shí)也要結(jié)合1~2種護(hù)肝降酶藥，以求更全面的治療效果。

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