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                    中醫(yī)藥治療肝纖維化和肝硬化的臨床實踐
    
                
    
                    
    來源： 《肝臟》     作者：徐列明   瀏覽：    發(fā)布時間：2008-10-9 11:12:00
    
                
    
                
    
                
                
    
                    
    
                    
    
                    
    
                        
    
                        
                        
    
                        
      
                        
    
                    
    
                     
        我國是肝病高發(fā)地區(qū)，僅慢性乙型肝炎患者就達3000多萬人，絕大多數(shù)患者伴有肝纖維化。如未接受適當(dāng)治療，20%以上的慢性乙型肝炎患者可發(fā)展為肝硬化。范慧敏等對219例HBsAg陽性且血清ALT持續(xù)正常6個月以上的HBV攜帶者進行了肝組織病理學(xué)檢查，結(jié)果纖維化程度在2期以上者占41.5%，其中有8.6%炎癥或纖維化程度在3級（期）以上。作者指出：這些攜帶者中“病變已發(fā)展至較重者近9%，如果以1.2億作為基數(shù)來計算，其嚴重性不言而喻”。除了慢性乙型肝炎以外，我國還有相當(dāng)數(shù)量的慢性丙型肝炎、酒精性或非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、藥物性肝炎、慢性血吸蟲病以及一些代謝性或先天性的慢性肝病，這些疾病的患者，都可能通過肝纖維化發(fā)展成肝硬化。 
    

     
    

        有關(guān)慢性肝病須重視肝纖維化治療的最精辟論述，當(dāng)代肝臟病學(xué)奠基人Hans Popper教授20多年前說過的至理名言：“誰能阻止或延緩肝纖維化，誰將能醫(yī)治大多數(shù)慢性肝病”。抑制、阻斷或逆轉(zhuǎn)肝纖維化，可使肝硬化進展延緩、停止發(fā)展甚至有所減輕。遺憾的是，近30年來，西方發(fā)達國家對肝纖維化和肝硬化的發(fā)病機制研究雖很深，但在肝纖維化的治療方面成果卻不多。人們在熱衷于抗病毒等病因?qū)W治療的同時，又或多或少忽視了抗肝纖維化。Roberts等分析了1968-1999年英文文獻，西方肝硬化的死亡率居高不下。
    

     
    

        我國肝病研究者經(jīng)過不懈的努力，使得中醫(yī)藥抗肝纖維化的優(yōu)勢逐漸顯示出來。維普網(wǎng)顯示2004年1月-2007年5月國內(nèi)公開發(fā)表的關(guān)于肝纖維化的論文1960篇，其中涉及中醫(yī)藥內(nèi)容的為513篇，涉及肝纖維化臨床治療研究的文獻僅占1960篇中26%左右。在這些有關(guān)臨床治療研究的文獻中，約30%的文章是純用西藥治療，如干擾素γ、抗病毒藥物、胸腺肽、秋水仙堿等，而大多數(shù)論文（約70％）是使用經(jīng)典的或自擬的中藥復(fù)方（如大黃  蟲丸、烏雞白鳳丸、扶正化瘀膠囊、復(fù)方鱉甲軟肝片、安絡(luò)化纖丸、復(fù)方861等）、單味中藥（如丹參、黃芪、當(dāng)歸、三七、冬蟲夏草等）、提取的中藥成分（如丹參酚酸B鹽、苦參素、姜黃素、川芎嗪、甘草甜素等）或中藥與西藥合用治療肝纖維化，已證實具有相當(dāng)?shù)寞熜В梢娭嗅t(yī)藥在我國抗肝纖維化研究領(lǐng)域已占據(jù)重要地位。盡管目前我國中醫(yī)藥抗肝纖維化的研究轟轟烈烈，但在研究深度上并未走出多遠。突出的問題是臨床研究中多中心的隨機雙盲對照研究不多，基礎(chǔ)研究中對藥物的作用機制研究不深。 
    

     
    

        我們研究所研制的扶正化瘀膠囊（原名：肝平膠囊，扶正化瘀方、319方），由6味中藥組成，方中丹參活血祛瘀為君藥；冬蟲夏草補虛損、益精氣，桃仁助丹參活血化瘀，共為臣藥；松黃益氣潤燥，七葉膽清熱解毒，同為佐藥；五味子味酸為引經(jīng)使藥。該藥針對肝纖維化正虛血瘀的基本病機而設(shè)，臨床療效顯著，作用機制明確，是國家“八五”科技攻關(guān)的成果，受國家發(fā)明專利的保護，已經(jīng)獲得國家中藥Ⅲ類新藥證書，相關(guān)研究榮獲2003年國家科技進步獎二等獎。我們從改善肝功能、改善血清肝纖維化指標、改善肝臟病理變化、調(diào)節(jié)免疫功能、對氨基酸平衡代謝的影響、對內(nèi)分泌激素的調(diào)節(jié)作用、降低門靜脈壓力等七個方面觀察研究了該藥臨床治療肝纖維化和肝硬化的療效。同時從保護肝細胞、抗脂質(zhì)過氧化、抑制肝星狀細胞增殖、促進活化肝星狀細胞凋亡、抑制促肝纖維化細胞因子、抑制膠原合成與分泌、促進膠原降解等七個方面較為系統(tǒng)地揭示了該方抗肝纖維化的作用機制，從而增強了臨床療效的可信度。
    

     
    

    1. 扶正化瘀膠囊治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床觀察：采用多中心、隨機、雙盲、平行對照方法治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者24周（扶正化瘀膠囊試驗組110例，和絡(luò)舒肝膠囊對照組106例）。結(jié)果顯示：兩組治療后血清白蛋白、ALT、AST、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶均顯著改善。試驗組對γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、白蛋白、球蛋白、ALT、總膽紅素及直接膽紅素的治療作用均顯著優(yōu)于對照組；試驗組治療后血清中透明質(zhì)酸、Ⅳ型膠原、Ⅲ型前膠原與層黏蛋白含量較治療前均顯著下降，前三項指標與治療前的差值均顯著大于對照組。對其中93例患者作了治療前后肝活組織檢查，結(jié)果表明，試驗組（50例）纖維化分期均值較治療前顯著下降（2.33與1.80，P<0.01），其改善率與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（52%與23%，P<0.01）。試驗組的肝組織炎癥活動度（G）治療后也顯著下降，優(yōu)于和絡(luò)舒肝膠囊對照組（48%與21%，P<0.05）。治療后試驗組顯效率較和絡(luò)舒肝膠囊對照組明顯上升（73%與27%, P<0.01）。
    

     
    

    2. 扶正化瘀膠囊治療肝硬化預(yù)防食管靜脈曲張破裂出血的臨床觀察：在五家醫(yī)院選擇肝硬化伴有不同程度食管靜脈曲張的患者，開展多中心隨機對照臨床試驗。181例患者隨機分組，分別用扶正化瘀膠囊、安慰劑、普奈絡(luò)爾或扶正化瘀膠囊聯(lián)用普奈絡(luò)爾治療2年，觀察這些患者在治療期間食管靜脈曲張破裂出血的發(fā)生率、生存率與對照組之間的差異；觀察扶正化瘀膠囊治療前后患者血清生化和門靜脈系統(tǒng)血流狀況等指標的改變。結(jié)果顯示：食管靜脈輕度曲張患者治療觀察期間，安慰劑組累計不出血概率為77%，扶正化瘀膠囊組為96%，兩者相比, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；扶正化瘀膠囊對乏力、口干苦、目糊和齒鼻衄等證候的臨床療效明顯優(yōu)于安慰劑；扶正化瘀膠囊組有15例患者隨訪2年結(jié)束后復(fù)查了胃鏡，其中8例食管靜脈已無曲張、5例無變化、2例曲張程度加重為中度，無曲張的累計概率為64%，而對照組復(fù)查胃鏡的9例中，食管靜脈無曲張者僅1例、3例無變化、5例加重，無曲張的累計概率為12%，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；經(jīng)治后扶正化瘀膠囊組患者血清總膽紅素在治療6個月后下降，而在安慰劑組則呈升高的趨勢。扶正化瘀膠囊組患者治后門靜脈左、右支流速均加快，其差值和安慰劑組相比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。
    

     
    

        食管靜脈中重度曲張但未出過血患者治療期間，扶正化瘀膠囊組（30例）中有5例患者食管靜脈曲張破裂出血，累計不出血的概率為76%，普奈洛爾組（30例）中有8例患者食管靜脈曲張破裂出血，累計不出血的概率為57%，扶正化瘀膠囊組和普奈洛爾聯(lián)用組（30例）只有3例患者食管靜脈曲張破裂出血，累計不出血的概率為88%。扶正化瘀膠囊組和聯(lián)用組的累計不出血的概率均高于普奈洛爾組（P<0.05和P<0.01），聯(lián)用組的累計不出血的概率有高于扶正化瘀膠囊組的趨勢，但兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
    

     
    

        肝硬化食管靜脈中重度曲張曾出過血患者治療期間，普奈洛爾組17例患者中有10例出現(xiàn)食管靜脈曲張破裂出血，累計不出血概率為24%，未出血的中位時間為（8.0±2.6）個月；扶正化瘀膠囊和普奈洛爾聯(lián)用組18例患者中7例出現(xiàn)食管靜脈曲張破裂出血，累計不出血概率為45%，未出血的中位時間為（22±1.4）個月，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。
    

     
    

        在所有肝硬化食管靜脈中重度曲張患者中，扶正化瘀膠囊能減輕腹脹、脅痛、乏力和齒鼻衄等癥狀，療效比普奈洛爾明顯（P<0.05）；在治療6個月和12個月后，扶正化瘀膠囊組和聯(lián)用組的Child-Pugh分數(shù)下降幅度與普奈洛爾組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；扶正化瘀膠囊組在治療6個月后及聯(lián)用組治療12個月后，患者的血清白蛋白較治療前明顯增加（P<0.05），而普奈洛爾組則變化不明顯；服用扶正化瘀膠囊后，扶正化瘀膠囊組和聯(lián)用組患者的門靜脈內(nèi)徑和左支內(nèi)徑均有縮小，而普奈洛爾組則有所增大，這兩個指標治療前后的差值與普奈洛爾組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05）。
    

     
    

    3. 以扶正化瘀膠囊為基礎(chǔ)的綜合治療方案治療乙型肝炎后肝硬化合并糖代謝異常的療效觀察。將乙型肝炎后肝硬化合并糖代謝異常的患者隨機分為對照組(68例)和治療組（74例），分別采用扶正化瘀肝糖綜合治療方案和中醫(yī)常規(guī)綜合治療方案治療3個月，檢測兩組治療前后空腹血糖，糖負荷后2h血糖，空腹胰島素等指標，計算胰島素抵抗指數(shù)，并記錄治療前后證候評分情況，通過統(tǒng)計分析，分別評定它們的中醫(yī)證候療效和糖代謝異常療效。結(jié)果顯示：治療組治療方案在證候總有效率（臨床癥狀、體征有明顯改善或消失，證候積分減少≥30%；81%與62%，P<0.05）方面顯著優(yōu)于對照組治療方案，尤其在改善納差、便溏、面色無華等證候表現(xiàn)上療效更顯著。治療組治療方案在糖代謝異常療效（治后：空腹血糖＜8.3mmol/L，餐后2h血糖＜10.0mmol/L，或血糖較治療前下降10%以上；85%與65%，P<0.01）方面也顯著優(yōu)于對照組治療方案。認為扶正化瘀肝糖綜合治療方案具有改善乙型肝炎后肝硬化合并糖代謝異常患者證候和糖代謝異常的療效。
    

     
    

        扶正化瘀方的新劑型扶正化瘀片劑將在美國開展治療慢性丙型肝炎的Ⅱ期臨床試驗，2006年底已獲美國FDA批準，目前已進入實施階段。
    

     
    

    參  考  文  獻 （略）
    

     
    
                     
                    
    
                        
                    
    
                    
    
    
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                        TAG：肝纖維化 肝硬化 慢性乙型肝炎 扶正化瘀 
    
                
    
                
                
    
                    
    
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