2型糖尿病是糖尿病的最重要的類型。肥胖與胰島素抗性密切相關，并且是最重要的2型糖尿病風險因子。將這兩種代謝疾病聯系在一起的分子機制目前還不清楚，而且目前的治療選擇也非常有限。  

    這篇文章的作者是哈佛公共衛生學院遺傳和復雜疾病系主任Gkhan  S.Hotam-isligil。2005年，他領導的研究組確定了導致糖尿病的一個重要分子途徑。獲得這個發現的基石是一個假設：肥胖-糖尿病聯系的關鍵可能存在于內質網中。當過多的物質如脂肪積累到內質網中時，這種細胞器就會出錯并且細胞進入一種緊急狀況模式并發出壓力信號，這種狀況稱為內質網壓力（ER  stress）。  

    Hotamisligil領導的研究組之前還確定出JNK基因是聯系炎癥和代謝信號的一個關鍵成分，并且是一個能干擾胰島素敏感性的基因。  

    在這項新的研究中，該研究組還首次找到了在細胞模型中能緩解內質網壓力的化合物，并且證明了兩種化合物PBA和TUDCA減小內質網壓力、抑制JNK基因活動和恢復2型糖尿病小鼠的正常葡萄糖動態平衡的機理。

    研究人員使用的一種ob/ob小鼠模型表現出嚴重的肥胖和胰島素抗性。對兩種化合物的動物試驗表明，PBA能夠在4天內將ob/ob小鼠的血液葡萄糖水平降低至野生型對照小鼠的水平，并且低水平葡萄糖狀態能維持3周，且與體重的改變無關。PBA的治療還改善了ob/ob小鼠的葡萄糖耐受性，減少內質網壓力的指標物水平并抑制JNK基因活化和外周組織中的胰島素活動。  

    研究組對另外一組ob/ob和野生型小鼠進行了TUDCA的藥物試驗，并且發現這種化合物能夠在一周內將肥胖小鼠的血糖降低到正常水平。TUDCA通過減小內質網壓力和抑制JNK基因活化來幫助改善機體對胰島素的應答。  

    TUDCA和PBA還能夠干擾肝臟中脂肪的儲存，從而顯著降低脂肪肝疾病的發生。目前，美國食品藥品管理局（FDA）已經批準PBA用于人類尿素循環疾病的臨床試驗。TUDCA已經被用作人類膽固醇郁滯性肝臟疾病的預防用藥。

TAG：糖尿病