多吉美臨床相關(guān)不良反應的研究

    概述

 

    與藥物有關(guān)的常見不良反應包括皮疹、腹瀉、手足綜合征、脫發(fā)、疲乏、瘙癢、惡心和高血壓。Sorafenib組與安慰劑組比較患者出現(xiàn)藥物相關(guān)疲乏、惡心、厭食和便秘的發(fā)生率相近。在I期、II期研究中觀察到的不良反應與III期雙盲、安慰劑對照研究中觀察到的一致。

     I期和II期研究中出現(xiàn)永久性停藥、暫時停藥或延緩給藥的情況與III期研究的情況相符。由于不良反應而導致永久性停用Sorafenib的病例比需要減量或暫時停藥的病例數(shù)要少，意味著可通過暫停用藥或減量讓產(chǎn)生毒性反應的患者恢復，而不需要徹底停止治療。

     特殊不良反應中均存在明顯的劑量相關(guān)性。隨著用藥劑量增加，總的藥物相關(guān)不良反應通常也逐漸增多, 通常400mg每日兩次的劑量比800mg或1600mg每日兩次的劑量有更好的耐受性。

研究11213中Sorafenib組發(fā)生較多和以上提到的不良反應中有臨床意義者認為是最可能和Sorafenib有關(guān)的不良反應，它們包括：

脂肪酶升高、淀粉酶升高、低磷血癥、白細胞減少、淋巴細胞減少、紅斑、出血（包括口唇出血、鼻出血、胃腸道出血、直腸出血、呼吸道出血、甲床出血和血腫）、乏力、疼痛（包括口疼、腹痛、頭痛、骨痛、關(guān)節(jié)痛和肌肉痛）在超過10%的患者中出現(xiàn)。剝脫性皮炎、痤瘡、脫皮、口炎（包括口干和舌痛）、消化不良、吞咽困難、食欲下降、體重下降、流感樣反應、發(fā)熱、貧血、中性粒細胞減少、血小板減少、暫時性轉(zhuǎn)氨酶升高、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、周圍感覺神經(jīng)病變（包括感覺遲鈍、觸覺下降和觸覺過敏）和聲嘶在1%-10%的患者中出現(xiàn)。少見的不良反應（指發(fā)生率0.1%-1%者）包括高血壓危象、毛囊炎、濕疹、多形性紅斑、胰腺炎、胃腸返流、胃炎、感染、INR值異常、超敏反應（包括皮膚反應和蕁麻疹）、脫水、低鈉血癥、堿性磷酸酶暫時升高、膽紅素升高（包括黃疸）、男性乳房發(fā)育和鼻漏。

在Sorafenib臨床研究報告中有臨床意義的不良事件還有：腦出血、暫時性

研究11213中84.6%服用Sorafenib的患者（325/384）和73.7%服用安慰劑的患者（283/384）出現(xiàn)了至少1種不良反應。表5-13列出了兩組中至少10%的患者出現(xiàn)過的不良反應。

NCI CTC：國立癌癥研究所常見毒性反應標準

皮膚病變、胃腸道反應和高血壓在Sorafenib組的患者中更為多見。Sorafenib組的患者發(fā)生感覺神經(jīng)病變（10.2%）也較安慰劑組患者（3.6%）多見（兩組發(fā)生率差異≥5%）。兩組患者咳嗽和疲乏的發(fā)生率接近（即兩組比較相差＜5%＝。

64例（16.7%）安慰劑組患者和97例（25.3%）Sorafenib患者發(fā)生了NCI CTC 3級的不良反應，而NCI CTC 4級的不良反應在兩組中各有19例（4.9%）。至少在2%患者中出現(xiàn)的NCI CTC 3-4級不良反應總結(jié)見表5-14。

a ：分母是所有進行了該項化驗的患者例數(shù)。

   盡管實驗室資料發(fā)現(xiàn)Sorafenib可引起白細胞減少，但大多數(shù)患者通常都不會出現(xiàn)與之相關(guān)的并發(fā)癥。實驗室資料發(fā)現(xiàn)Sorafenib可引起脂肪酶升高，但大多數(shù)僅為無癥狀性。Sorafenib引起低磷血癥的原因尚不清楚。未出現(xiàn)嚴重低磷血癥（指血清磷濃度低于1.0mg/dL）的患者，也未出現(xiàn)明顯的臨床并發(fā)癥。

由研究者提供的報告中，安慰劑組有171例（44.5%）患者，Sorafenib組有282例（73.4%）患者出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應。兩組患者中至少5%患者出現(xiàn)過的藥物相關(guān)不良反應見表5-15。與藥物有關(guān)的常見不良反應包括皮疹、腹瀉、手足綜合征、脫發(fā)、疲乏、瘙癢、惡心和高血壓。Sorafenib組與安慰劑組比較患者出現(xiàn)藥物相關(guān)疲乏、惡心、厭食和便秘的發(fā)生率相近。

在I期、II期研究中觀察到的不良反應與III期雙盲、安慰劑對照研究中觀察到的一致。

II期研究中632例（99.1%）患者出現(xiàn)治療相關(guān)不良反應，其中586例（91.8%）經(jīng)研究者判斷為與藥物相關(guān)。治療過程中發(fā)生率最高的不良反應是胃腸道反應（86.1%）、一般情況及體質(zhì)變化（84.5%）和皮膚及皮下組織病變（79.5%）。至少在10%患者中出現(xiàn)的藥物相關(guān)不良反應包括皮疹（38.4%）、腹瀉（37.5%）、肢端感覺異常綜合征（35.0%）、疲乏（33.2%）、脫發(fā)（23.7%）、紅斑（18.5%）、惡心（17.6%）、高血壓（16.8%）、皮膚干燥（15.0%）、體重下降（13.8%）、厭食（13.8%）和瘙癢（13.6%）。II期研究中至少在1%服用過Sorafenib的患者中出現(xiàn)的藥物相關(guān)不良反應包括高血壓（11.8%）、肢端感覺異常綜合征（7.5%）、腹瀉（4.1%）、疲乏（3.4%）、皮疹（2.8%）、紅斑（2.4%）、低磷血癥（1.4%）和谷草轉(zhuǎn)氨酶升高（1.3%）。

如前述，MedDRA中對肢端疼痛和感覺異常的定義通常與NCI CTC對手足綜合征的定義相符合。

I期研究中192例患者出現(xiàn)過至少一項治療相關(guān)不良反應，其中79.2%被認為與藥物相關(guān)。治療相關(guān)不良反應發(fā)生率最高的是胃腸道反應（77.2%）、一般情況和體質(zhì)變化（68.5%）、皮膚及皮下組織病變（61.9%）和實驗室化驗異常（59.9%）。發(fā)生率最高的藥物相關(guān)不良反應包括疲乏（45.2%）、腹瀉（43.1%）、厭食（41.6%）、惡心（31.5%）和發(fā)熱（25.4%）。治療過程中出現(xiàn)的藥物相關(guān)不良反應包括腹瀉（31.5%）、疲乏（25.9%）、厭食（20.8%）和各種皮膚毒副反應（包括脫發(fā)、皮膚干燥、肢端感覺異常綜合征——手足綜合征、瘙癢和皮疹）。皮膚副反應的發(fā)生率為10%-17%。治療過程中出現(xiàn)的3-4級藥物相關(guān)不良反應包括腹瀉（4.1%）、疲乏（4.1%）、皮膚反應（3.6%）、肢端感覺異常綜合征（3.0%）和脂肪酶升高（1.0%）。

以上總結(jié)了研究11213中接受Sorafenib單藥治療的患者和I期、II期研究中所有患者出現(xiàn)的不良反應和實驗室檢查異常。

 

研究11213中安慰劑組的9例患者（2.3%）和Sorafenib組的40例患者（10.4%）因為不良反應而對藥物減量。Sorafenib組患者引起劑量調(diào)整的最常見不良反應包括：手足綜合征（18例，4.7%）、腹瀉（5例，1.3%）和皮疹/脫皮（5例，1.3%）。部分患者由于出現(xiàn)1種以上的副反應（例如手足綜合征和皮疹）而需要減量。兩組中均未出現(xiàn)其他引起4例以上患者需要減量的副反應。

研究11213中安慰劑組的16例患者（4.2%）和Sorafenib組的55例患者（14.3%）因為不良反應而暫停用藥。Sorafenib組患者引起暫時停藥的最常見不良反應包括：手足綜合征（17例，4.4%）、腹瀉（8例，2.1%）、高血壓（5例，1.3%）和皮疹/脫皮（5例，1.3%）。兩組中均未出現(xiàn)其他引起4例以上患者需要停藥的副反應。安慰劑組患者引起停藥的最常見原因是腹瀉（4例，1.0%）。

研究100391和研究11213中由不良反應導致的停藥見表5-17。研究11213中有28例（7.3%）安慰劑組患者和24例（6.3%）Sorafenib組患者因為不良事件而停止使用研究藥物，其中也包括因為疾病進展而出現(xiàn)的不良事件。研究100391中有16例腎癌患者因腫瘤進展而停藥。

I期和II期研究中出現(xiàn)永久性停藥、暫時停藥或延緩給藥的情況與III期研究的情況相符。

由于不良反應而導致永久性停用Sorafenib的病例比需要減量或暫時停藥的病例數(shù)要少，意味著可通過暫停用藥或減量讓產(chǎn)生毒性反應的患者恢復，而不需要徹底停止治療。

I期研究中對藥物劑量與不良反應之間的關(guān)系進行了觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在所有不良反應和以胃腸道疾患、一般情況改變和皮膚皮下組織病變?yōu)榇�表的特殊不良反應中均存在明顯的劑量相關(guān)性。隨著用藥劑量增加，總的藥物相關(guān)不良反應通常也逐漸增多。更重要的是高劑量水平時的重度藥物相關(guān)不良反應（3-4級）發(fā)生率比低劑量水平時明顯上升（600mg每日兩次時的發(fā)生率為45%；800mg每日兩次時的發(fā)生率為61.5%；400mg每日兩次時的發(fā)生率為29.2%；100mg每日兩次時的發(fā)生率為23.8%）。藥物相關(guān)的腹瀉、口炎、疲乏、肢端感覺異常綜合征、脫發(fā)、瘙癢和皮膚反應均表現(xiàn)出劑量相關(guān)性。通常400mg每日兩次的劑量比800mg或1600mg每日兩次的劑量有更好的耐受性。

在已完成的單藥研究中，共有253例患者（包括研究11213中的85例，II期研究中的135例和I期研究中的33例）服用Sorafenib至少6個月，42例患者（包括研究11213中的6例，II期研究中的23例和I期研究中的13例）服用Sorafenib超過12個月。這些資料尚不足以得出關(guān)于Sorafenib最終的遠期安全性的結(jié)論。但是未觀察到明確的延遲性毒性（如神經(jīng)毒性或心臟毒性）。

截止至2005年1月28日，研究11213患者用藥30天內(nèi)死亡的有41例，其中18例為安慰劑組患者，23例為Sorafenib組患者。安慰劑組腎癌患者18例死亡中有13例（72%）死于腫瘤進展，Sorafenib組23例患者死亡中有18例死于腫瘤進展（78%）。安慰劑組中除腫瘤進展外的死亡原因包括：肺水腫和心肌梗塞各1例，循環(huán)呼吸功能衰竭2例，另有1例在資料統(tǒng)計時死因尚未明確。Sorafenib組中除腫瘤進展外的死亡原因包括：肺阻塞、心衰、硬化性心血管病和感染各1例，另有1例在資料統(tǒng)計時死因尚未明確。在開始研究藥物治療后30天內(nèi)發(fā)生的死亡率差異可歸因于研究設計和平均治療時間的長短差異。按原來的研究設計，所有出現(xiàn)病情進展的患者均被揭盲，Sorafenib組的患者在被研究者記錄為疾病進展后仍可繼續(xù)Sorafenib治療。Sorafenib組死亡的23例中有4例是已記錄為疾病進展后繼續(xù)服用Sorafenib治療的患者。研究11213中Sorafenib組的平均治療時間為135.8天，而安慰劑組為93.8天。

嚴重不良事件是指具有重要臨床意義的，威脅生命的，需要住院治療的，造成嚴重殘疾或致死的不良事件。治療相關(guān)的嚴重不良事件安慰劑組出現(xiàn)了68例（17.7%），而Sorafenib組出現(xiàn)了91例（23.7%）。發(fā)生率≥1%的與治療無關(guān)的不良事件詳見表5-16。

服用Sorafenib治療的患者會出現(xiàn)脂肪酶和淀粉酶升高，但大多數(shù)為無癥狀性。研究11213中兩組患者實驗室檢查都出現(xiàn)肝功能異常，而Sorafenib組患者多為輕度轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高，安慰劑組患者多為3級以上的肝功能指標異常，這表明以上指標的升高與原發(fā)疾病本身有關(guān)，而與Sorafenib無關(guān)。I期和II期研究的結(jié)果也支持以上結(jié)論。

研究11213中73例（21.6%）Sorafenib組患者和35例（10.4%）安慰劑組患者出現(xiàn)白細胞減少。Sorafenib對白細胞的作用主要表現(xiàn)為影響淋巴細胞，Sorafenib組有62例（18.5%），安慰劑組有36例（10.7%）患者出現(xiàn)淋巴細胞減少，其中Sorafenib組有29例，安慰劑組有19例患者淋巴細胞減少為3-4級。Sorafenib對中性粒細胞計數(shù)的影響較小，17例（5.1%）Sorafenib組患者和6例（1.8%）安慰劑組患者出現(xiàn)3-4級中性粒細胞減少。白細胞減少的發(fā)生率通常在用藥的前3個療程逐漸升高至到達平臺期。服藥4療程后才出現(xiàn)白細胞減少的患者很少，但這些事件可能影響對上述資料的觀察。

以上實驗室檢查異常未產(chǎn)生明顯的臨床后果。淋巴細胞減少和中性粒細胞減少在所有患者中都未報告為嚴重不良反應，也未導致劑量調(diào)整、中斷或停用研究藥物。

血小板減少少見，研究11213中Sorafenib組發(fā)生率輕度升高。該研究還按CTC標準對凝血功能指標PT-INR和PTT相對于其基線期值和超出正常值上限的改變進行了分析。大多數(shù)患者在整個研究過程中INR均較基線期無變化。Sorafenib組有53例患者INR值升高1級，7例患者INR值升高2級，5例患者INR值升高3級。安慰劑組患者INR異常的發(fā)生率較低：38例患者INR值較基線期升高1級，4例患者INR值升高2級，6例患者INR值升高3級。

Sorafenib組患者CTC各級凝血指標異常的發(fā)生率也較高，Sorafenib組342例患者中83例INR值異常（占24.3%），而安慰劑組336例患者中72例異常（占21.4%）。Sorafenib組252例患者中40例PPT超過正常值上限（占15.9%），而安慰劑組231例患者中25例異常（占10.8%）。但是3級INR異常（指INR＞正常值上限即ULN的2倍）的發(fā)生率在兩組患者中相似：Sorafenib組17例（5.0%），安慰劑組21例（6.3%）。且兩組中作為不良事件報告的凝血功能異常發(fā)生率也相似。作為不良事件報告的INR值異常在安慰劑組有4例（均為3級），而Sorafenib組發(fā)生率為0.3%（1級，指INR升高＞ULN的1.5倍）。作為不良事件報告的PTT異常在安慰劑組有1例，Sorafenib組有2例（均為1級即＜1.5倍ULN，或2級即ULN的1.5-2倍＝。

研究100391中200例患者中134例（67.0%）出現(xiàn)血紅蛋白（Hb）下降，貧血的發(fā)生率在兩組中是一致的。87例患者（43.5%）出現(xiàn)1級Hb下降，33例患者（16.5%）出現(xiàn)2級Hb下降，11例患者（5.5%）出現(xiàn)3級Hb下降，4例患者（1.5%）出現(xiàn)4級Hb下降。43例患者Hb較基線期下降1級，15例患者Hb下降2級，2例患者Hb下降達 3級。研究11213中Hb下降也是最常見的血液學異常，但資料表明貧血與服用Sorafenib無關(guān)。安慰劑組的145例（43.2%）患者和Sorafenib組的112例（33.1%）患者出現(xiàn)了Hb下降。貧血作為不良事件報告的病例在安慰劑組有26例，Sorafenib組有18例；安慰劑組14例（3.6%）患者出現(xiàn)了3級以上的貧血，而Sorafenib組僅出現(xiàn)3例（0.8%）。以上資料表明Sorafenib與Hb下降無關(guān)，而貧血可能是腎癌本身的并發(fā)癥。

研究100391中最常見的代謝類實驗室化驗異常是低磷血癥，188例患者中有101例（53.7%）出現(xiàn)低磷血癥，其中33例（17.6%）為3級。未出現(xiàn)相關(guān)的血清鈣濃度改變。低磷血癥也是研究11213中常見的實驗室異常，Sorafenib組患者中有139例（40.5%）出現(xiàn)，安慰劑組患者中有25例（7.4%）出現(xiàn)。Sorafenib組患者有102例（29.7%）出現(xiàn)2級低磷血癥（2.0-2.5mg/dL），37例（10.8%）出現(xiàn)3級低磷血癥（1.0-2.0 mg/dL）。未出現(xiàn)嚴重低磷血癥（指血清磷低于1.0 mg/dL）的病例。基線期時379例安慰劑組患者中的21例（5.5%）和377例Sorafenib組患者中的73例（19.4%）伴有1級或更嚴重的低磷血癥。低磷血癥的發(fā)生率通常在開始用藥的前3個療程逐漸升高，此后達到穩(wěn)定。但少數(shù)患者服藥4療程后才出現(xiàn)低磷血癥，可能影響對上述資料的結(jié)論。未出現(xiàn)和低磷血癥相關(guān)的明顯臨床病癥。關(guān)于患者是否繼續(xù)用藥應在對風險/收益比做充分評估后決定。

在非臨床毒性研究中觀察到多器官系統(tǒng)的功能改變。組織病理學觀察到包括肝、腎、淋巴網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)/造血系統(tǒng)、消化道、胰腺、腎上腺、生殖器官、皮膚、牙齒和骨骼等多器官系統(tǒng)的退化和再生過程。

Sorafenib在鼠和兔中會引起畸胎和流產(chǎn)、胚胎吸收、骨骼發(fā)育遲緩和胎兒體重發(fā)育遲緩等胚胎毒性。觀察到產(chǎn)生胚胎毒性的最低劑量水平在鼠為6mg/m²/天，在兔為36mg/m²/天。有生育能力的女性在服用Sorafenib期間應避免懷孕。只有在估計其治療收益超過可能對胎兒產(chǎn)生危害的情況下Sorafenib才能用于妊娠期婦女。

Sorafenib的代謝活性物在體外可引起染色體畸變，但在細菌回復突變實驗或鼠的核小體形成實驗中未表現(xiàn)出遺傳學毒性。

重復劑量毒性試驗的結(jié)果表明Sorafenib有潛在的生殖能力損害。因此在服藥期間和完成治療后2周內(nèi)應采取足夠的避孕措施。

哺乳期鼠類服用Sorafenib后27%從乳汁中分泌。因此應建議婦女在服用Sorafenib期間停止哺乳。

在多次給藥后的發(fā)育期幼狗體內(nèi)可觀察到對骨和牙齒的影響，包括股骨骺板增厚伴骨髓連接細胞減少和牙質(zhì)成分的改變。

現(xiàn)尚無已上市的其它RAF激酶抑制劑。現(xiàn)有一個VEGF抑制劑——貝伐單抗已獲準上市。貝伐單抗是一種競爭抑制VEGF活性的重組人化單克隆抗體，它于2004年2月被美國FDA批準上市與包括5-FU在內(nèi)的化療方案聯(lián)用治療結(jié)腸癌。貝伐單抗治療多種腫瘤患者出現(xiàn)的不良反應包括胃腸道穿孔、傷口裂開、出血、血栓形成、高血壓和蛋白尿。