復方丹參滴丸抗動脈粥樣硬化研究進展

   導讀：動脈粥樣硬化是誘發心血管疾病的關鍵因素，嚴重威脅人類健康，受到學者的極大關注。現代中藥制劑復方丹參滴丸具有多成分、多靶點、多環節的作用特點，廣泛應用于冠心病心絞痛的臨床治療，療效顯著。研究表明，復方丹參滴丸可通過調節機體脂質代謝、抗炎、抗氧化、改善血管功能、抑制血栓形成等多種機制發揮防治動脈粥樣硬化的作用。本文從以上幾方面綜述復方丹參滴丸抗動脈粥樣硬化的研究進展。

     動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種慢性炎癥性疾病，其發病機制十分復雜，涉及血管內皮細胞損傷、平滑肌細胞和膠原增殖、泡沫細胞形成、血小板黏附聚集、脂質代謝障礙等多個方面。由AS引發的心腦血管疾病，已成為嚴重危害人類健康的主要殺手。因此，如何有效預防及控制該病的發生與發展一直是當今醫學界關注的熱點。目前臨床廣泛用于治療AS的化學藥物作用單一、不良反應大，如他汀類藥物，用量較大時可能導致橫紋肌的溶解。中藥以整體觀為指導，系統治療、多靶整合起效，毒副作用小，對于復雜疾病的治療具有獨特優勢。其中，現代中藥制劑復方丹參滴丸具有活血化瘀、理氣止痛的功效，在臨床上主要用于心絞痛的治療。近年來，對于其在抗AS方面的研究也越來越多，作用機制日益受到國內外研究人員的關注，然而系統的綜述較少。鑒于此，本文將對復方丹參滴丸的概況及其抗AS的作用機制進行綜述。 

     1 復方丹參滴丸概況 
     復方丹參滴丸是天津天士力制藥集團有限公司研制，由丹參、三七、冰片3味中藥組成的復方。其中，丹參為君，三七為臣，冰片引經上行，為佐使劑，三者聯合使用，發揮協同互補之效。該復方主要適應癥為冠心病、心絞痛，對高血壓、高脂血癥、腦血栓、糖尿病等多種疾病也有很好的療效。2010年，復方丹參滴丸成為我國首例通過美國FDA II期臨床試驗的中藥多組分復方制劑，目前已進入全球Ⅲ期臨床研究的啟動準備階段。藥理學研究表明，復方丹參滴丸中酚酸類成分具有提高機體抗凝和纖溶活性、抑制血小板聚集、抗血栓形成、抗氧化及保護心臟微血管內皮細胞、改善微循環障礙等作用；皂苷類成分具有改善血管內皮細胞功能、抑制血管平滑肌細胞增殖、抗血栓形成、擴張血管及保護心肌等作用。

     2 復方丹參滴丸抗AS研究 
     內皮細胞受多種因素的刺激造成損傷后，發生功能性和器質性改變，滲透性增高。血液中的脂質以脂蛋白的形式進入內皮細胞間隙，內皮下低密度脂蛋白（LDL）脂質過氧化生成的輕度修飾LDL（mm-LDL）促使單核細胞黏于內皮，進而遷移至內膜下分化成巨噬細胞。巨噬細胞產生大量的活性氧（ROS），在ROS的參與下使mm-LDL進一步氧化成氧化低密度脂蛋白（Ox-LDL）。巨噬細胞攝取Ox-LDL成為泡沫細胞，凋亡后脂質堆積形成最初的脂肪斑。此外，血管損傷會誘使血小板黏附到內皮表面，當內皮受到炎癥刺激時，分泌大量血管性血友病因子（vWF），刺激血小板聚集并被暴露的膠原等激活，釋放出血栓素等物質，反饋性促使血小板進一步聚集。以上多種復雜因素的相互作用促使平滑肌細胞增殖并迅速合成膠原等細胞外基質，脂肪斑演變為纖維斑塊，最終形成AS。

     2.1 抗氧化及血管內皮保護作用 當血管遭受氧化應激，會誘導內皮細胞凋亡，血管內皮損傷導致其功能紊亂是形成AS的始動環節，在AS的發生發展中起重要作用。氧自由基除了直接損傷內皮細胞外，還可通過血漿LDL的氧化修飾激活細胞炎癥因子引起內皮損傷，加速AS形成。因此，抑制氧化應激、保護血管內皮是防治AS的重要環節。Zhao等發現，復方丹參滴丸具有較強抗氧化活性，能清除DPPH和超氧陰離子自由基，抑制羥自由基的產生，并具有一定的清除過氧化氫能力。

     血管內皮細胞能夠分泌多種細胞因子，如一氧化氮（NO）和內皮素（ET）、血栓烷A2（TXA2）和前列環素（PGI2）等，對防治AS具有重要的影響。NO和ET分別是血管舒張和收縮因子，共同維持血管張力，調節血管內皮功能；而TXA2和PGI2可對血管的舒縮和血小板聚集功能起調節作用，這一對血管活性物質在體內不穩定，其代謝產物TXB2、6-keto-PGF1α可反映其在體內的含量。許晶蘭等研究發現，復方丹參滴丸在預防組和治療組中，均能顯著提高過氧化氫（H2O2）損傷后的內皮細胞的活力，降低細胞內脂質過氧化物丙二醛（MDA）的產生，抑制自由基損傷過程。另外，復方丹參滴丸還可通過調控核因子κB（NF-κB）活性平衡NO的生成，發揮內皮細胞保護作用。吳俊蘭等選擇AS患者200例，給予復方丹參滴丸治療3個月后取血檢測，與治療前相比，患者ET、TXB2明顯降低，而6-keto-PGF1α明顯升高，說明復方丹參滴丸能夠調整、改善血管內皮細胞分泌功能的異常狀態。此外，血管內皮生長因子（VEGF）可增加血管通透性，促進內皮細胞增殖，加速血管損傷、重構及斑塊形成，而內皮抑素（ES）能拮抗其作用，選擇性調節血管內皮功能。王有等證實復方丹參滴丸使VEGF 水平降低，ES水平升高，表明復方丹參滴丸對血管內皮細胞具有明顯保護作用。

     2.2 抑制血小板聚集 內皮損傷后，血小板逐漸黏附并聚集于受損處，被暴露的膠原等激活釋放TXA2等，TXA2結合其受體（TPα /TPβ受體）及偶聯不同的G-蛋白，從多途徑對血小板產生正反饋，促進其活化，并且對抗PGI2解聚血小板和擴張血管的作用，加速血小板募集和血栓形成。復方丹參滴丸協同阿司匹林能顯著降低血小板聚集率及TXB2水平，這可能與減輕阿司匹林抵抗等不良反應及增強其抗凝作用有關。另有研究證實，復方丹參方能夠明顯升高6-keto-PGF1α的水平，提示復方丹參滴丸對這一靶點可能也有相似作用。血小板表面α顆粒膜糖蛋白（CD62p）、GPⅡb/Ⅲa 和血漿α顆粒膜蛋白-140（GMP140），是血小板活化的主要標志物。王志軍等建立高脂血癥大鼠模型，發現高脂血癥可引起血小板活化。與模型組相比，復方丹參滴丸能顯著降低血小板CD62p和GMP140的水平。張雷等建立高脂喂養的胰島素抵抗犬模型，觀察到復方丹參滴丸能顯著降低血小板內鈣離子濃度以及CD62p和GPⅡb/Ⅲa的表達。復方丹參滴丸抑制血小板聚集可能還與抑制細胞鈣內流、降低血小板蛋白激酶B的表達等有關。

     2.3 抗炎 隨著對AS機制研究的深入，人們逐步認識到AS是具有慢性炎癥反應特征的病理過程，炎癥反應貫穿從脂紋形成到斑塊破裂的全過程。在這一過程中，有一系列促進炎癥的細胞因子參與其中，如C-反應蛋白（CRP）、黏附分子、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等。C-反應蛋白（CRP）有直接的致炎效應，并且能誘導血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）及細胞間黏附分子-1（ICAM-1）表達，進而促進單核細胞、血小板等與內皮細胞的黏附，加速AS的發生。陳良等對新西蘭白兔應用球囊拉傷腹主動脈后，高脂飼養建立動粥模型，給予復方丹參
滴丸治療。結果表明，用藥后高敏C-反應蛋白（hs-CRP）有減少的趨勢；VCAM-1和ICAM-1 的分布及其mRNA 的表達有所降低。另有研究表明，復方丹參滴丸對內皮細胞表面黏附分子-E-選擇素也有抑制作用，降低黏附分子水平可能是復方丹參滴丸消退動脈粥樣硬化斑塊的重要機制。高血清同型半胱氨酸（Hcy）是一種能引起AS及血栓栓塞性疾病的氨基酸，近年來已被認為是引起AS的獨立危險因素。復方丹參滴丸能降低炎性標記物Hcy、hs-CRP以及炎癥因子TNF-α水平，進而防止AS斑塊的破裂，改善冠脈微循環。斑塊內炎癥還會引起
基質金屬蛋白酶（MMP）活化，MMP參與細胞外基質的降解，使膠原減少，纖維帽變薄，促進易損斑塊破裂，被認為是AS的炎癥標志。曹源等發現復方丹參滴丸明顯降低了冠心病患者血清中MMP-9和TNF-α水平，提示有利于減少細胞外基質降解，減輕炎癥反應，維持斑塊穩定。

     2.4 抑制平滑肌細胞增殖 血管平滑肌細胞（VSMCs）作為血管壁的重要組成，調節血管的收縮和舒張，并且分泌白細胞介素-8（IL-8）等多種細胞因子和膠原等細胞外基質。在AS早期VSMCs異常增殖可促進斑塊形成，而其凋亡與AS晚期斑塊的破裂密切相關。陳頻等通過高糖/高胰島素誘導兔胸主動脈VSMCs異常增殖，復方丹參滴丸給藥后發現NOS活性升高，NO含量增加，VSMCs的增殖受到抑制，并且這一效應會被NOS抑制劑部分阻斷，推測復方丹參滴丸可通過NO介導而干預VSMCs增殖。馬曉靜等在兔髂動脈球囊損傷模型中，觀察復方丹參滴丸對損傷內膜增生修復的影響，發現內膜增生、管腔狹窄程度明顯減輕，新生內膜中VSMCs和纖維組織減少，內皮較完整、光滑，表明復方丹參滴丸能促進損傷內膜修復，減少內膜增生。隨著劑量增加，滴丸可減少腹主動脈內膜中層厚度，使斑塊縮小、纖維帽變厚，且降低腹主動脈血流速度使斑塊表面所受切應力減小，一定程度上穩定斑塊，延緩AS的發生和進展。另外，有研究報道TNF-α會刺激VSMCs 使MMP-9表達增加和周期素依賴激酶抑制因子減少，復方丹參方可恢復改變的蛋白質水平從而抑制VSMCs增殖與遷移，這可能也是復方丹參滴丸治療AS的機制之一。

     2.5 調節血脂 高脂血癥是臨床常見的脂質代謝紊亂性疾病，主要指血液中膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）濃度偏高導致血脂異常。大量流行病學、臨床和實驗研究均證實血脂異常是AS形成的主要危險因素之一。在吳俊蘭等的研究中，服用復方丹參滴丸的患者血清中TC、TG和LDL均有明顯降低，顯示該藥有降脂作用。李向平等報道復方丹參滴丸有降脂和改善大動脈彈性的作用。復方丹參滴丸還可與辛伐他汀聯用，使調整血脂的作用顯著增強，有效消退AS斑塊，兩藥合用無明顯不良反應。

     2.6 其他 除以上作用外，復方丹參滴丸還可通過鈣拮抗作用使鈣內流減少，可能從而擴張血管，增加冠脈流量，改變細胞內外代謝或生理狀態，最終干擾AS病理過程，減輕病變程度。另外，復方丹參滴丸可以降低纖維蛋白原（FIB）活性，下調凝血酶活化的纖溶抑制劑（TAFI）水平，從而改善微循環，減少血栓形成，起到延緩AS的作用。

     3 結語 
     AS是由多種因素導致的復雜疾病，對這種疾病的治療應針對其病理發生發展的多個環節多個途徑進行干預。復方丹參滴丸作為臨床廣泛應用的一種中藥復方制劑，具有多成分、多靶點、多層次的作用特點，可通過清除氧自由基、抑制炎癥介質釋放、抗血小板聚集和調節脂質代謝等多個環節發揮防治AS的作用，在治療心血管疾病中具有獨特優勢。然而，復方丹參滴丸作為中藥復方，如何在整體觀的指導下闡明其抗AS藥效物質基礎還需要深入研究，多成分與多靶點之間的網絡交織關系也亟待進一步的詮釋。相信隨著研究工作的不斷進步，中藥理論體系的日益完善，復方丹參滴丸對心血管疾病的防治作用將會更多的科學依據，為其盡快推向國際市場奠定堅實的基礎。 
     來源：《中國新藥雜志》2012年第21卷第15期復方丹參滴丸抗動脈粥樣硬化研究進展 作者：王少青，劉朋，劉穎，張慧，李萍

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