復(fù)方丹參滴丸抗AS研究

    內(nèi)皮細(xì)胞受多種因素的刺激造成損傷后，發(fā)生功能性改變，滲透性增高。血液中的脂質(zhì)以脂蛋白的形式進入內(nèi)皮細(xì)胞間隙，內(nèi)皮下低密度脂蛋白（LDL）脂質(zhì)過氧化生成的輕度修飾LDL（mm-LDL）促使單核細(xì)胞黏于內(nèi)皮，進而遷移至內(nèi)膜下分化成巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量的活性氧（ROS），在ROS的參與下使mm-LDL進一步氧化成氧化低密度脂蛋白（Ox-LDL）。巨噬細(xì)胞攝取Ox-LDL成為泡沫細(xì)胞，凋亡后脂質(zhì)堆積形成最初的脂肪斑。此外，血管損傷會誘使血小板年輔導(dǎo)內(nèi)皮表面，當(dāng)內(nèi)皮收到炎癥刺激時，分娩大量血管性血友病因子（vWF），刺激血小板聚集并被暴露的膠原等激活，釋放出血栓素等物質(zhì)，反饋性促進血小板進一步聚集。以上多種復(fù)雜因素的相互作用促使平滑肌細(xì)胞增殖并迅速合成膠原等細(xì)胞外基質(zhì)，脂肪斑演變?yōu)槔w維斑塊，最終形成AS。

    2.1 抗氧化及血管內(nèi)皮保護作用 當(dāng)血管遭受氧化應(yīng)激，會誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致其功能絮亂是形成AS的始動環(huán)節(jié)，在AS的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。氧自由基除了直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞外，還可通過血漿LDL的氧化修飾激活細(xì)胞炎癥因子引起內(nèi)皮損傷，加速AS形成。因此，抑制氧化應(yīng)激、保護血管內(nèi)皮是防治AS的重要環(huán)節(jié)。Zhao等發(fā)現(xiàn)，復(fù)方丹參滴丸具有較強抗氧化活性，能清除DPPH和超氧陰離子自由基，機制羥自由基的產(chǎn)生，并具有一定的清除過氧化氫能力。

    血管內(nèi)皮細(xì)胞能夠分泌多種細(xì)胞因子，如一氧化氮（NO）和內(nèi)皮素（ET）、血栓烷A2（TXA2）和前列環(huán)素（PGI2）等，對防治AS具有重要的影響。NO和ET分別是血管舒張和收縮因子，共同維持血管張力，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能；而TXA2 和PGI2可對血管的舒縮和血小板聚集功能起調(diào)節(jié)作用，這一對血管活性物質(zhì)在體內(nèi)不穩(wěn)定，其代謝產(chǎn)物TXB2、6-keto-PGF1α可反映其在體內(nèi)的含量。許晶蘭等研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方丹參滴丸在預(yù)防組和治療組中，均能顯著提高過氧化氫（H2O2）損傷后的內(nèi)皮細(xì)胞的活力，降低細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化物丙二醛（MDA）的產(chǎn)生，抑制自由基損傷過程。另外，復(fù)方丹參滴丸還可通過調(diào)控核因子κB（NF-κB）活性平滑NO的生成，發(fā)揮內(nèi)皮細(xì)胞保護作用。吳俊蘭等選擇AS患者200例，基于復(fù)方丹參滴丸治療3個月后取血檢測，與治療前相比，患者ET、TXB2明顯降低，而6-keto-PGF1α明顯升高，說明復(fù)方丹參滴丸能夠調(diào)整、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌功能的異常狀態(tài)。此外，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）可增加血管通透性，促進內(nèi)皮細(xì)胞增殖，加速血管損傷、重構(gòu)及斑塊形成，而內(nèi)皮抑素（ES）能拮抗其他作用，選擇性調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能。王有等證實復(fù)方丹參滴丸使VEGF水平降低，ES水平升高，表明復(fù)方丹參滴丸對血管內(nèi)皮細(xì)胞具有明顯保護作用。

    2.2 抑制血小板聚集 內(nèi)皮損傷后，血小板逐漸黏附并聚集于受損處，被暴露的膠原等激活釋放TXA2等，TXA2結(jié)合其受體（TPα/TPβ受體）及偶聯(lián)不同的G-蛋白，從多途徑對血小板產(chǎn)生正反饋，促進其活化，并且對抗PGI2解聚血小板和擴張血管的作用，加速血小板募集和血栓形成。復(fù)方丹參滴丸協(xié)同阿司匹林能顯著降低血小板聚集率及TXB2水平，這可能與減輕阿司匹林抵抗等不良反應(yīng)及增強其抗凝作用有關(guān)。另有研究證實，復(fù)方丹參方能夠明顯升高6-keto-PGF1α的水平，提示復(fù)方丹參滴丸對這一靶點可能也有相似作用。血小板表面α顆粒膜糖蛋白（CD62p）、GPⅡb/Ⅲa和血漿α顆粒膜蛋白-140（GMP140），是血小板活化的主要標(biāo)志物。王志軍等建立高脂血癥大鼠模型，發(fā)現(xiàn)高脂血癥可引起血小板活化。與模型組相比，復(fù)方丹參滴丸能顯著降低血小板CD62p和GMP140的水平。張雷等建立高脂喂養(yǎng)的胰島素抵抗犬模型，觀察到復(fù)方丹參滴丸能顯著降低血小板內(nèi)鈣離子濃度以及CD62p和GPⅡb/Ⅲa的表達。復(fù)方丹參滴丸抑制血小板聚集可能還與抑制細(xì)胞鈣內(nèi)流、降低血小板蛋白激酶B的表達等有關(guān)。

    2.3 抗炎 隨著對AS機制研究的深入，人們逐步認(rèn)識到AS是具有慢性炎癥反應(yīng)特征的病理過程，炎癥反應(yīng)貫穿從脂紋形成到斑塊破裂的全過程。在這一過程中，有一系列促進炎癥的細(xì)胞因子參與其中，如C-反應(yīng)蛋白（CRP）、黏附分子、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等。C-反應(yīng)蛋白（CRP）有直接的致炎效應(yīng)，并且能誘導(dǎo)血管細(xì)胞黏附因子-1（VCAM-1）及細(xì)胞間黏附因子-1（ICAM-1）表達，進而促進單核細(xì)胞、血小板等于內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，加速AS的發(fā)生。陳良等對新西蘭白兔應(yīng)用球囊拉傷腹主動脈后，高脂飼養(yǎng)減量動粥模型，基于復(fù)發(fā)丹參滴丸治療。結(jié)果表明，用藥后高敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）有減少的趨勢；VCAM-1和ICAM-1的分布及其mRNA的表達有所降低。另有研究表明，復(fù)方丹參滴丸對內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附分子-E-選擇素也有抑制作用，降低黏附分子水平可能是復(fù)方丹參滴丸消退動脈粥樣硬化斑塊的重要機制。高血清同型半胱氨酸（Hcy）是一種能引起AS及血栓栓塞行疾病的氨基酸，近年來已被認(rèn)為是引起AS的獨立危險因素。復(fù)返丹參滴丸能降低炎癥標(biāo)記物Hcy、hs-CRP以及炎癥因子TNF-α水平，進而防止AS斑塊的破裂，改善冠脈微循環(huán)。斑塊內(nèi)炎癥還會引起基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）活化，MMP參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解，使膠原減少，纖維帽變薄，促進易損斑塊破，被認(rèn)為是AS的炎癥標(biāo)志。曹源等發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參滴丸明顯降低了冠心病患者血清中MMP-9和TNF-α水平，提示有利于減少細(xì)胞外基質(zhì)降解，減輕炎癥反應(yīng)，維持斑塊穩(wěn)定。

    2.4 抑制平滑肌細(xì)胞增殖 血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）作為血管壁的重要組成，調(diào)節(jié)血管的收縮和舒張，并且分泌白細(xì)胞介素-8（IL-8）等多種細(xì)胞因子和膠原等細(xì)胞外基質(zhì)。在AS早期VSMCs異常增殖可促進斑塊形成，而其凋亡與AS晚期斑塊的破裂密切相關(guān)。陳頻等通過高糖/高胰島素誘導(dǎo)兔胸主動脈VSMCs異常增殖，復(fù)方丹參滴丸給藥后發(fā)現(xiàn)NOS活性升高，NO含量增加，VSMCs的增殖收到抑制，并且這一效應(yīng)會被NOS抑制劑部分阻斷，推測復(fù)方丹參滴丸可通過NO介導(dǎo)而干預(yù)VSMCs增殖。馬曉靜等在兔骼動脈球囊損傷模型中，觀察復(fù)方丹參滴丸對損傷內(nèi)膜增生修復(fù)的影響，發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜增生、管腔狹窄程度明顯減輕，新生內(nèi)膜中VSMCs和纖維組織建設(shè)，內(nèi)皮較完整、光滑，表明復(fù)方丹參滴丸能促進損傷內(nèi)膜修復(fù)，減少內(nèi)膜增生。隨著劑量增加，滴丸可減少腹主動脈膜中層厚度，使斑塊縮小、纖維帽變厚，且降低腹主動脈血流速度使斑塊表面所受切應(yīng)力減小，一定程度上穩(wěn)定斑塊，延緩AS的發(fā)生和進展。另外，有研究報道TNF-α會刺激VSMCs使MMP-9表達增加和周期素依賴激酶抑制因子減少，復(fù)方丹參方可恢復(fù)改變的蛋白質(zhì)水平從而抑制VSMCs增殖與遷移，這可能也是復(fù)方丹參滴丸治療AS的機制之一。

    2.5 調(diào)節(jié)血脂 高脂血癥是臨床常見的脂質(zhì)代謝絮亂性疾病，主要指血液中膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）濃度偏高導(dǎo)致血脂異常。大量流行病學(xué)、臨床和實驗研究均證實血脂異常是AS形成的主要威脅之一。在吳俊蘭等的研究中，服用復(fù)方丹參滴丸的患者血清中TC、TG和LDL均有明顯降低，顯示該藥有降脂作用。李向平等報道復(fù)方丹參滴丸有降脂和改善大動脈彈性的作用。復(fù)方丹參滴丸還可與辛伐他汀聯(lián)用，使調(diào)整血脂的作用顯著增強，有效消退AS斑塊，兩藥合用無明顯不良反應(yīng)。

    2.6 其他 除以上作用外，復(fù)方丹參滴丸還可通過鈣拮抗作用使鈣內(nèi)流減少，可能從而擴張血管，增加冠脈流量，改變細(xì)胞內(nèi)外代謝貨生理狀態(tài)，最終干擾AS病理過程，減輕病變程度。另外，復(fù)方丹參滴丸可以降低纖維蛋白原（FIB）活性，下調(diào)凝血酶活化的纖溶抑制劑（TAFI）水平，從而改善微循環(huán)，減少血栓形成，起到延緩AS的作用。

    3.結(jié)語 
    AS是由多種因素導(dǎo)致的復(fù)雜疾病，對這種疾病的治療應(yīng)針對其病理發(fā)生發(fā)展的多個環(huán)節(jié)多個途徑進行干預(yù)。復(fù)方丹參滴丸作為臨床廣泛應(yīng)用的一種中藥復(fù)方制劑，具有多成分、多靶點、多層次的作用特點，可通過清除氧自由基、抑制炎癥介質(zhì)釋放、抗血小板聚集和調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等多個環(huán)節(jié)發(fā)揮防治AS的作用，在治療心血管疾病中具有獨特優(yōu)勢。然而，復(fù)方丹參滴丸作為中藥復(fù)方，如何在整體觀的指導(dǎo)下闡明其抗AS藥效物質(zhì)基礎(chǔ)還需要深入研究，多成分與多靶之間的網(wǎng)絡(luò)交織關(guān)系也亟待進一步的詮釋。相信隨著研究工作的不斷進步，中藥理論體系的日益完善，復(fù)方丹參滴丸對心血管疾病的防治作用將會更多的科學(xué)依據(jù)，為其盡快推向國際市場奠定堅實的基礎(chǔ)。

    來源：《中國新藥雜志》2012年第21卷第15期復(fù)方丹參滴丸抗動脈粥樣硬化研究進展 作者：王少青，劉朋，劉穎，張慧，李萍

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