氯沙坦/氫氯噻嗪(海捷亞)在中國人群高血壓治療中的地位與評價

1 摘 要
     本文檢索國內自2001年來關于氯沙坦50 mg/氫氯噻嗪(HCTZ)12.5 mg(商品名:海捷亞)的研究文獻,按照一定的標準篩選文獻52篇并進行薈萃分析。結果顯示,海捷亞具有降壓快速高效、達標率高、不良反應少、降低血尿酸水平等作用;能夠逆轉高血壓并發的左室肥厚,增加高血壓伴心力衰竭患者的射血分數;兼具服用方便、服藥量小等復方制劑特點,增強了患者的依從性,為需要聯合用藥的患者提供了一種良好的藥物選擇。

    2 背景與方法
     1. 背景
     海捷亞作為復方制劑在聯合用藥、固定復方和小劑量三方面符合《中國高血壓防治指南》與美國JNC 7中所推薦的降壓治療方案。海捷亞自2000年在我國上市以來,已廣泛用于臨床。本研究檢索了海捷亞上市以來的中文文獻,對其中隨機、對照研究進行匯總分析,現報告如下。
     2. 文獻篩選方法
     我們在2001年至2006年中國期刊網收錄的以海捷亞為主題的60篇文章中,篩選出52篇研究論文,共涉及患者1675例。所有研究均采取隨機、對照的方法進行。納入該分析的研究必須符合以下標準:安慰劑導入期2周,患者采用坐位血壓,輕、中度原發性高血壓患者(舒張壓為95~115 mmHg或收縮壓<180 mmHg),治療劑量為1~2片/天。降壓療效分析需選擇受試者入組疾病狀態、給藥方式和劑量、觀察指標、血壓測量方法較一致,且具有療效前后對照的文獻進行薈萃分析,而降壓療效比較的文獻則需要隨機分組的平行對照試驗。

     3. 數據分析方法
     薈萃分析中,為了得到多項獨立研究的綜合效應,我們將根據一定標準篩選出研究的相同觀察變量合并,并將數據分為兩類進行分析:
     (1)對于連續(定量)數據,常用均值±標準差表示,如血壓,采用其相對變化量來評定治療效果,先計算出各研究治療前后血壓均數的差值,然后以各自樣本量對相應均數的差值(血壓相對變化量)進行權重,求得合并的血壓變化量。
     (2)對于離散(定性)數據,直接計算出各研究中出現該現象例數之和后再除以這些研究中觀察的總例數。

    3 結 果
     1.降壓療效
     國內已有大量關于海捷亞降壓的研究,我們設立納入標準為:原發性高血壓Ⅰ~Ⅲ級;年齡18~80歲;停用其他降壓藥至少1周;氯沙坦50 mg/氫氯噻嗪12.5 mg、氯沙坦50 mg/d、依那普利10 mg/d、貝那普利10 mg/d、福辛普利10 mg/d、氨氯地平5 mg/d;療程≥4周;有自身前后對照。

     薈萃分析19項關于海捷亞治療高血壓的研究:療程平均8周,涉及患者1155例;男性808例,女性347例,平均年齡(60.9±9.3)歲,平均病程8.3年。結果顯示,海捷亞治療1周時,收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)分別降低了14.1 mmHg和7.9 mmHg。此后隨著療程的延長,收縮壓和舒張壓進一步降低(圖1)。治療4周時,降壓達標率為87.2%, 8周時達標率為88.1%。

     2. 減輕左室肥厚
     對海捷亞治療高血壓合并左室肥厚的5篇文獻進行薈萃分析,其均符合以下標準:超聲心動圖檢查證實有左室肥大,左室肥大的定義為左室質量指數(LVMI)男性≥125 g/m²,女性≥120 g/m²;年齡35~80歲;停用其他降壓藥至少1周;氯沙坦50 mg/氫氯噻嗪12.5 mg、氯沙坦50 mg/d、阿替洛爾25 mg/d、吲噠帕胺1.25 mg/d、依那普利10 mg/d;療程≥8周;活性藥物平行對照研究;有自身前后對照。該項薈萃分析共涉及242例患者,男性141例,女性101例,平均年齡59.1歲。結果顯示,高血壓合并左室肥厚的患者在服用海捷亞、阿替洛爾或吲噠帕胺治療平均9個月后,海捷亞組患者左室后壁厚度(LVPW)與LVMI均明顯小于治療前,而阿替洛爾和吲噠帕胺對兩項指標無顯著作用(圖2)。
     3. 治療心力衰竭
     對海捷亞治療高血壓合并心功能不全的3篇文獻進行了分析,均符合以下標準:患者心功能等級Ⅱ~Ⅳ級;年齡30~88歲;停用其他降壓藥至少1周;氯沙坦50 mg/氫氯噻嗪12.5 mg、卡托普利12.5 mg/d、吲噠帕胺1.25 mg/d;療程≥4周;活性藥物平行對照研究;有自身前后對照。結果顯示,海捷亞、吲噠帕胺或卡托普利治療后均可增加左室射血分數(LVEF),海捷亞組治療后LVEF可增加23.9%,而吲噠帕胺、卡托普利治療后LVEF分別增加了19%和5%;海捷亞可顯著提高患者的E/A比值,與治療前及組間進行比較均具顯著差異(圖3)。因此,高血壓并發心力衰竭患者使用海捷亞有利于緩解癥狀,改善心室收縮和舒張功能。

     4.降低血尿酸水平和心腦血管事件發生率
     篩選4篇有關海捷亞降血尿酸的研究,符合以下標準:原發性高血壓Ⅰ~Ⅱ級;年齡18~80歲;停用其他降壓藥至少1周;氯沙坦50 mg/氫氯噻嗪12.5 mg、依那普利10 mg/d、貝那普利10 mg/d;療程≥4周;血尿酸為觀察指標之一;有自身前后對照。該研究共涉及患者141例,平均年齡為58.9歲,排除繼發性高血壓及合并糖尿病、心肌梗死、心力衰竭、腦卒中、肝腎功能不全的患者,療程8周,均為隨機、平行對照研究。結果顯示,與血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)相比,海捷亞可顯著降低血尿酸水平。海捷亞治療后血尿酸水平下降達14.7%,與治療前相比具顯著差異;而依那普利和貝那普利對血尿酸幾乎沒有影響。

     5. 安全性
     (1)干咳發生率
     海捷亞組的治療不良反應發生率明顯低于ACEI組,服用海捷亞平均8周,干咳發生率只有0.5%,而貝那普利、福辛普利、卡托普利和依那普利的發生率分別達11.4%、16.7%、19.4%和20%。
     (2)水腫發生率
     海捷亞與氨氯地平的對照研究表明,兩者降壓幅度相當,但前者水腫發生率顯著低于氨氯地平。

    4 討 論
     通過對國內海捷亞的臨床研究分析我們可以看出,海捷亞在降壓療效、安全性、臟器保護方面都顯著優于其他抗高血壓藥物,這些都歸功于復合制劑的以下特點:

     1. 不同機制的雙重阻斷作用 氯沙坦阻斷血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)與AT1結合,從而降壓并保護靶器官。氫氯噻嗪抑制遠曲小管近端和髓袢升支粗段鈉重吸收,間接減少血漿容量而起到降壓的作用。

     2. 抑制負調節機制,發揮協同降壓作用 氫氯噻嗪在利尿降壓的同時反射性激活腎素血管緊張素醛固酮系統(RAAS),引起醛固酮和AngⅡ水平升高;而氯沙坦可抑制激活RAAS,減少不良反應的發生;在選擇性阻斷AngⅡ受體的同時,利尿劑的降壓作用亦得到加強。氯沙坦與氫氯噻嗪聯用時降壓作用疊加。

     3. 互補的血液動力學和體液效應氫氯噻嗪可輕度抑制碳酸酐酶的作用,減少H⁺分泌和H⁺ 與Na+交換,從而增加尿HCO₃^-的排出,最終導致血尿酸水平升高。而氯沙坦的一價陰離子可抑制尿酸鹽/陰離子交換,從而增加尿酸鹽的排泄,降低血尿酸水平。這也正是氯沙坦優于其他血管緊張素受體阻滯劑(ARB)的獨特優勢。

     4. 減少氫氯噻嗪單用所致的不良反應 低血鉀是氫氯噻嗪長期應用的主要不良反應之一,而氯沙坦通過抑制RAAS來阻止醛固酮分泌,減少了鉀的丟失;氫氯噻嗪可引起尿酸的輕度升高,而氯沙坦有降低尿酸的作用,從而減輕利尿劑所致的高尿酸血癥。

    5 結 論
     綜上所述,海捷亞作為一種新型ARB和利尿劑組成的復方制劑,具有降壓作用強(尤其對收縮壓的降壓效果強于其他藥物)、服用方便、服藥量小等特點。