高血壓一線治療藥-沙坦類(lèi)藥物品種介紹

    自1994年血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體抑制劑上市后，研究人員在其母核的基礎(chǔ)上，對(duì)其化合物結(jié)構(gòu)加成、衍生、修飾，不斷增強(qiáng)了其降血壓療效，延長(zhǎng)了作用時(shí)間，減少毒副作用，進(jìn)一步推動(dòng)了這類(lèi)藥物的發(fā)展進(jìn)程，從而形成了稱之為“沙坦類(lèi)”的系列化學(xué)藥物。

    沙坦類(lèi)藥物是抗高血壓一線治療用藥，具有全新的降壓機(jī)理，降壓平穩(wěn)、療效好、作用時(shí)間長(zhǎng)、患者耐受性好。目前有研究機(jī)構(gòu)正在開(kāi)展治療糖尿病和心衰的臨床研究，試圖增加更多新的適應(yīng)癥，以獲取更大的效益。

    AngⅡ受體有四種亞型，即AT1、AT2、AT3和AT4。在人體心血管、腎上腺皮質(zhì)和腎臟中，AT1受體占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，目前用于臨床治療的藥物是具有選擇性的AT1受體抑制劑。

    近年來(lái)，由于分子生物學(xué)、生物化學(xué)研究技術(shù)的發(fā)展，AngⅡ受體抑制劑的研究進(jìn)展迅速，并有了重大的突破。目前臨床使用的AngⅡ受體抑制劑為非肽類(lèi)藥物，依據(jù)結(jié)構(gòu)可分為三類(lèi)：

A、聯(lián)苯四氮唑類(lèi)：氯沙坦鉀、厄貝沙坦、坎地沙坦、他索沙坦。
B、非聯(lián)苯四氮唑類(lèi)：依普沙坦、替米沙坦。
C、非雜環(huán)類(lèi)：纈沙坦。

    到2000年底，相繼有8個(gè)單方制劑和3個(gè)復(fù)方制劑經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。2001年全球沙坦類(lèi)藥物的總銷(xiāo)售額為56億美元，氯沙坦鉀、纈沙坦、厄貝沙坦和坎地沙坦進(jìn)入了最暢銷(xiāo)的200種處方藥行列，銷(xiāo)售額合計(jì)為47.37億美元。在國(guó)外有10多個(gè)研發(fā)廠家展開(kāi)激烈競(jìng)爭(zhēng)。據(jù)IMS預(yù)測(cè)，2004年，沙坦類(lèi)藥物將占?xì)W洲抗高血壓市場(chǎng)銷(xiāo)售額的19.5％左右。

    除上述藥物外，日本三共公司的olmesartan(Medoｘomil/CS－866)目前正處于市場(chǎng)開(kāi)發(fā)階段，2000年向德國(guó)和美國(guó)提出申請(qǐng)后獲準(zhǔn)上市。隨著新化合物的不斷問(wèn)世，及各沙坦類(lèi)藥物與氫氯噻嗪聯(lián)合應(yīng)用的推廣，未來(lái)沙坦類(lèi)藥物的市場(chǎng)將會(huì)有較理想的發(fā)展前景。

▲ 氯沙坦鉀(Losartan ；Cozaar；科素亞)　

    氯沙坦鉀是由默克公司開(kāi)發(fā)的第一代口服非肽類(lèi)血管緊張素Ⅱ受體抑制劑，在全球沙坦類(lèi)藥物中名列榜首。1994年6月首先在瑞典上市，現(xiàn)已在全球75個(gè)國(guó)家作為臨床治療藥物廣泛應(yīng)用。該品的專(zhuān)利已于2000年4月到期。中國(guó)藥科大學(xué)開(kāi)展了氯沙坦鉀的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)，2000年國(guó)家藥監(jiān)局(SDA)批準(zhǔn)作為四類(lèi)新藥生產(chǎn)。

    該藥是抗高血壓的一線用藥，其藥效強(qiáng)、作用時(shí)間長(zhǎng)、耐受性好、具有極少發(fā)生干咳不良反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)。同時(shí)還具有對(duì)腎臟的保護(hù)作用機(jī)制。美國(guó)高血壓學(xué)會(huì)第16屆科學(xué)大會(huì)發(fā)表的論文進(jìn)一步揭示了氯沙坦鉀對(duì)2型糖尿病、腎病的良好作用。

    氯沙坦鉀是默克公司3個(gè)暢銷(xiāo)藥品之一，其與氫氯噻嗪的復(fù)方制劑在歐美上市后，再次推動(dòng)了該系列產(chǎn)品市場(chǎng)份額的上升。1996年其銷(xiāo)售額為3.39億美元；1999年銷(xiāo)售業(yè)績(jī)比1996年增長(zhǎng)了近4倍，為13.85億美元，在默克公司所有產(chǎn)品中排名第3位；2000年的銷(xiāo)售額已達(dá)17.15億美元；2001年的銷(xiāo)售額又創(chuàng)新高，已達(dá)19.05億美元，同比增長(zhǎng)11.1％，在世界最暢銷(xiāo)處方藥中排名第19位。

    1996年，氯沙坦鉀在中國(guó)獲得行政保護(hù)，杭州默沙東制藥公司進(jìn)口分裝的產(chǎn)品氯沙坦鉀片劑，于1998年7月在我國(guó)正式上市，為《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄》中乙類(lèi)藥品。2000年在重點(diǎn)城市大型醫(yī)院的銷(xiāo)售量比上一年增長(zhǎng)了97％。2001年在上海樣本醫(yī)院的前100位藥品中排序第45位。目前在全國(guó)的處方用藥銷(xiāo)售金額已突破1億元，成為繼舒降之之后銷(xiāo)售額較大的心血管治療新藥之一。

▲ 纈沙坦(Valsartan；Diovan ；伐沙坦，維爾沙坦，戊沙坦，代文)　

    是第二個(gè)AngⅡ受體抑制劑，由瑞典汽巴制藥和瑞士諾華公司開(kāi)發(fā)，1996年獲得美國(guó)ＦDA批準(zhǔn)，首先在德國(guó)上市，其復(fù)方制劑是CoDiovan(Valsartan/HCTZ)。該品1997年在英、美、瑞士、阿根廷等國(guó)臨床使用，1998年由北京諾華公司進(jìn)口分裝并在國(guó)內(nèi)上市，爾后在日本上市。1998年在全球的銷(xiāo)售額為2.18億美元，2001年達(dá)11.13億美元。

    纈沙坦是國(guó)家“九五”科技攻關(guān)項(xiàng)目，2000年SDA批準(zhǔn)深圳天一時(shí)科技開(kāi)發(fā)公司生產(chǎn)四類(lèi)新藥纈沙坦原料藥及制劑，2001年又批準(zhǔn)內(nèi)蒙古醫(yī)藥高科技開(kāi)發(fā)公司、北京恩澤嘉事制藥有限公司生產(chǎn)原料藥及膠囊。

▲ 厄貝沙坦(Irbesartan；伊貝沙坦；科蘇；吉加)　

    厄貝沙坦是法國(guó)賽諾菲圣德拉堡與百時(shí)美施貴寶公司共同開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品，1997年先后在英國(guó)、德國(guó)、意大利和西班牙上市，爾后在多國(guó)上市。其復(fù)方制劑為Coaprovel(Irbesartan/HCTZ)。2000年，百時(shí)美施貴寶銷(xiāo)售的厄貝沙坦已達(dá)3.81億美元，同比增長(zhǎng)了49％。賽諾菲圣德拉堡的銷(xiāo)售額為3億歐元，同比增長(zhǎng)54％。

    厄貝沙坦的上市，帶動(dòng)了沙坦類(lèi)藥物格局的調(diào)整，促進(jìn)了其廣泛使用。2001年該產(chǎn)品在全球的銷(xiāo)售額估計(jì)同比增長(zhǎng)28％左右，兩大公司的銷(xiāo)售額達(dá)8.89億美元。在口服非肽類(lèi)AngⅡ受體抑制劑的銷(xiāo)售排名中上升至第2位。

    厄貝沙坦為長(zhǎng)效及強(qiáng)效AT1受體抑制劑，口服后迅速吸收，副反應(yīng)小，比氯沙坦鉀和纈沙坦的降壓效果更好。該藥還是歐盟首次批準(zhǔn)用于治療高血壓、2型糖尿病、腎病患者的主要降壓用藥。

    該品在國(guó)內(nèi)有許多科研單位與企業(yè)合作研制開(kāi)發(fā)，2000年8月31日經(jīng)SDA批準(zhǔn)，浙江華海藥業(yè)、海正藥業(yè)、海南普利制藥、深圳海濱制藥、江蘇恒瑞醫(yī)藥、揚(yáng)子江藥業(yè)等藥廠和成都市高新區(qū)醫(yī)藥生物技術(shù)研究所獲得了厄貝沙坦原料藥及其制劑新藥證書(shū)和生產(chǎn)批件。

▲ 坎地沙坦(Candesartan；康得沙坦)　

    是20世紀(jì)末由日本武田公司研發(fā)成功的新產(chǎn)品，并與阿斯利康公司合作開(kāi)發(fā)，1997年底在瑞典首先上市，同年在芬蘭、丹麥、英國(guó)用于臨床治療，1998年后在美、法、意、日、加拿大、西班牙、澳大利亞多國(guó)上市。1998年在全球的銷(xiāo)售額為0.44億美元，2000年達(dá)到5.02億美元。

    該藥以無(wú)活性的前體藥酯形式口服后，在胃腸道吸收過(guò)程中完全水解，轉(zhuǎn)化為活性代謝物，發(fā)揮其降血壓作用。2001年日本武田公司的坎地沙坦銷(xiāo)售額為4.16億美元，比上年增長(zhǎng)99.2％；阿斯利康公司的坎地沙坦銷(xiāo)售額達(dá)4.14億美元，也增長(zhǎng)了41.3％。是市場(chǎng)預(yù)言家普遍看好的產(chǎn)品之一。

▲ 依普沙坦(Eprosartan；依普羅沙坦)　

    依普沙坦由史克必成公司于1997年開(kāi)發(fā)成功，1998年在德國(guó)上市，商品名Teveten，國(guó)外售價(jià)400mg×100粒為94美元。該藥為選擇性AT1受體抑制劑，臨床研究表明，其口服吸收迅速，生物利用度為13％，蛋白結(jié)合率為98％，肝腎功能不全者或飽食后服用本品，血藥濃度峰值和AUC均可增加約50％，對(duì)老年病人可增加2～3倍。據(jù)Datamonitor預(yù)測(cè)，依普沙坦2010年銷(xiāo)售收入可達(dá)6億美元。

▲ 替米沙坦(Telmisartan/Micardis 泰米沙坦)　

    替米沙坦由德國(guó)勃林格殷格翰、葛蘭素惠康開(kāi)發(fā)的選擇性AT1受體抑制劑，1999年3月首先在美國(guó)上市，同月在德國(guó)獲準(zhǔn)上市，2000年2月在英國(guó)上市。該藥能特異性抑制AT－Ⅱ的作用，從而可完全阻滯腎素－血管緊張素系統(tǒng)，是抗高血壓新藥。上述公司還在開(kāi)發(fā)替米沙坦與氫氯噻嗪的復(fù)方制劑。

    該化合物最早在1992年9月9日獲得歐洲專(zhuān)利， 1997年在美國(guó)申請(qǐng)了專(zhuān)利，其美國(guó)專(zhuān)利于2014年1月7日到期，新藥保護(hù)期至2003年11月10日。從臨床療效與經(jīng)濟(jì)學(xué)角度認(rèn)為，該品對(duì)高血壓病人的舒張壓降低作用比氯沙坦鉀或氨氯地平的作用更佳，比ACE抑制劑更安全、更理想。該藥在德國(guó)每日劑量花費(fèi)為1.30德國(guó)馬克(0.70美元左右)，在價(jià)格上占有一定的優(yōu)勢(shì)。我國(guó)2001年已有替米沙坦進(jìn)口，國(guó)內(nèi)也已有單位作為四類(lèi)新藥上報(bào)臨床備案。

▲ 他索沙坦(Tasosartan/Verdia )　

    美國(guó)家庭用品公司研制的新型沙坦類(lèi)藥物，1998年上市。該藥能有效降低高血壓，且在降壓方面顯示出量效關(guān)系，口服后易被胃腸道吸收，1小時(shí)達(dá)血藥濃度峰值，半衰期為6.6小時(shí)，作用時(shí)間可持續(xù)24小時(shí)以上。