腫瘤靶向治療研究進(jìn)展

      由于免疫學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，我們對(duì)腫瘤形成過程中的受體、基因和信信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有了比較深入的了解。在此基礎(chǔ)上發(fā)展的靶向治療近年來有了突破性性進(jìn)展。靶向藥物的研究無疑是當(dāng)前臨床研究最活躍的領(lǐng)域之一。這些領(lǐng)域包括具有靶向性的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）阻斷劑，針對(duì)某些特定細(xì)胞標(biāo)志物的單克隆抗體，針對(duì)某些癌基因和癌的細(xì)胞跗學(xué)標(biāo)志的藥物，抗腫瘤血管生成的藥物，抗腫瘤疫苗，基因治療等等。它們的共同特點(diǎn)是：具有非細(xì)胞毒性和靶向性；具調(diào)節(jié)器節(jié)作用和細(xì)胞穩(wěn)定（cytostatic）性作用；毒性的作用譜和臨床表現(xiàn)與現(xiàn)在常用的細(xì)胞毒類（cytostatic）藥物有很大區(qū)別；與常規(guī)治療（化療、放療）合用有更好的效果等等。本文扼要對(duì)發(fā)展的現(xiàn)狀和經(jīng)過批準(zhǔn)已經(jīng)上市的產(chǎn)品加以介紹。 

一、人類發(fā)現(xiàn)和發(fā)展新藥的歷史
       傳統(tǒng)上，新藥的研究與生命科學(xué)的進(jìn)步密不可分。19世紀(jì)和20世紀(jì)前頁(yè)，藥物的來源主要是從天然產(chǎn)物中分離和提取。這一時(shí)期的代表藥如嗎啡、奎寧、阿司匹林、磺胺類藥物、胰島素、青霉素和激素。100多年前，德國(guó)細(xì)菌學(xué)家保羅·艾利克（Paul Ehrlich ，1854-1915）觀察到有些染料特異必于濃聚于某些微生物，并推論朋可能利用這各對(duì)于細(xì)菌的特異性毒性物質(zhì)達(dá)到治療的目的。他提出了化學(xué)治療（chemotherapy）這一名詞，從而開創(chuàng)了尋找“魔彈”的新時(shí)代。但直到20世紀(jì)40年代提純青霉素并證明在動(dòng)物和臨床具有突出抗感染作用以后，他的設(shè)想才真正得到實(shí)現(xiàn)。青霉素的作用是破壞DNA合成過程中重要的酶，所以對(duì)增殖活躍的細(xì)菌有殺傷作用，而哺乳動(dòng)物細(xì)胞一般拼無細(xì)胞壁，因之毒性很小。這無疑是抗感染化學(xué)治療的一個(gè)重要里程碑。根據(jù)同樣設(shè)想，人們開始了針對(duì)腫瘤細(xì)胞可能存在的“特異性”靶點(diǎn)，其中包括生物化學(xué)，免疫學(xué)和分子生物學(xué)方面的特點(diǎn)。但迄今抗腫瘤化學(xué)尚未達(dá)到抗感染化療的水平。其原因是除了來源于胎盤活躍的增殖。因之，現(xiàn)在的藥物攻擊的靶點(diǎn)多集中于細(xì)胞的活躍增殖，或?qū)е庐惓Ｔ鲋车奈镔|(zhì)如DNA，蛋白質(zhì)和基因等，這就是我們常駐說的細(xì)胞毒類藥物。公正地說這些藥物也都有作用的靶點(diǎn)，只是特異性不強(qiáng)而已，以致常常被人們錯(cuò)認(rèn)為“敵我不分”。
        1960年以來，醫(yī)學(xué)藥物的發(fā)展方向逐漸轉(zhuǎn)為以病因?yàn)榘悬c(diǎn)，這時(shí)出現(xiàn)了鈣拮抗劑、非甾體抗炎藥、抗病毒藥和免疫抑制劑等。但是由于腫瘤是一類多病因和多階段的進(jìn)展性疾病，多數(shù)很難從病因解決。我現(xiàn)解，和其他疾病菌一樣對(duì)病因明確的腫瘤（例臺(tái)乳頭狀病毒引起的子宮頸癌，HBV導(dǎo)致的肝癌、HIV導(dǎo)致的NHL和多發(fā)性血管肉瘤等）無論從預(yù)防和治療的角度來考慮，抗病毒治療仍然是最好的選擇。
        近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的提高和從細(xì)胞受體和增殖調(diào)控的分子水平對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，開始了針對(duì)細(xì)胞受體、關(guān)健基因和調(diào)控分子為靶點(diǎn)的治療。人們稱之為“靶向治療”。這些領(lǐng)域包括具有靶向性的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）阻斷劑，針對(duì)某些特定細(xì)胞標(biāo)志物的單克隆抗體，針對(duì)某些癌基因和癌的細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)志的藥物，抗腫瘤血管生成的藥物，抗腫瘤疫苗，基因治療等等，并在不到10年內(nèi)有了長(zhǎng)足的進(jìn)步。它們實(shí)際屬于病理生理治療，也就是封閉腫瘤發(fā)展過程中的關(guān)鍵受體和糾正其病理過程。它們?cè)谂R床上的共同特點(diǎn)是：具有非細(xì)胞毒性和靶向性；具調(diào)節(jié)作用和細(xì)胞穩(wěn)定（cytostatic）性作用；臨床研究中不一定非達(dá)到劑量限制性毒性（DLT）和最大耐受劑量（MTD）；毒性的作用范圍和臨床表現(xiàn)與細(xì)胞毒性（cytotoxic）藥物有很大的區(qū)別；與常規(guī)治療（化療、放療）合用有更好的效果等等。
 
二、 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑
      為了進(jìn)一步了解信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑，復(fù)習(xí)一下腫瘤形成過程中信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)理解發(fā)目前的靶向冶療藥物有益。信號(hào)（包括激素或生長(zhǎng)因子 及細(xì)胞因子）與細(xì)胞表面或細(xì)胞膜 中的受體結(jié)合，細(xì)胞遂接受分子信號(hào)，該信號(hào)再通過細(xì)胞膜經(jīng)一系列步驟傳遞給細(xì)胞內(nèi)分子，后者再活化轉(zhuǎn)錄因子。這一系列的信號(hào)活動(dòng)被稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。很多細(xì)胞外信號(hào)通進(jìn)誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而調(diào)控細(xì)胞活動(dòng)，這些通路最終會(huì)聚于一種蛋白激酶上，常常涉及受體蛋白的磷酸化，后者再磷酸化其他細(xì)胞蛋白，化學(xué)信號(hào)通過數(shù)種蛋白磷酸化最終影響轉(zhuǎn)錄因子，使細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子活化或失活。所有受體一般都有兩個(gè)主要部份：1）配基結(jié)合區(qū)（ligand-binding domain）它確保配基的特異性；2）效應(yīng)區(qū)（effector domain），它在配基繩索合受體后起動(dòng)，產(chǎn)生生物反應(yīng)。活化了的受體再與其他細(xì)胞成份發(fā)生作用，以完成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。受體激酶就是一組膜結(jié)合蛋白（受體蛋白），它有磷酸化能力，可使其他蛋白磷酸化。如受體酪氨酸激酶（PTK）與細(xì)胞外配基（Ligand）結(jié)合后，在膜內(nèi)二聚化，從而使激酶磷酸化，后者再使其他蛋白磷酸化從而啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，影響轉(zhuǎn)錄的變化。
       信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（Signal transduction）對(duì)多細(xì)胞機(jī)體的細(xì)胞生長(zhǎng)，分化及各種細(xì)胞功能的協(xié)調(diào)是必須的。目前已克隆了幾百種編碼各種受體、蛋白激酶、磷酸酶及其他調(diào)節(jié)蛋白的基因。許多這類基因產(chǎn)物皆與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)。如Ras在癌細(xì)胞中已經(jīng)發(fā)生變異。受信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控，決定  細(xì)胞是否繼續(xù)分裂，這無疑對(duì)腫瘤的增殖和治療都有重要意義。
       近年來針對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、生長(zhǎng)因子及其受體的正在研發(fā)幾種新型藥物，并且已經(jīng)有了重要的成果。2004年上半年FDA批準(zhǔn)四種抗腫瘤新藥上市，其中兩種均屬信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑。
從理論上說，影響信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的任一環(huán)節(jié)都有可能開發(fā)出新抗腫瘤藥，如抑制生長(zhǎng)因子受體結(jié)合（如Suramin），抑制蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶（如Staurosporine）,抑制酪氨酸激酶（如genistein, quercetin）等。首先進(jìn)入臨床研究的伊馬替尼選擇地抑制酪氨酸激酶及Bcr-Abl異常融合蛋白的表達(dá)并抑制有Bcr-Abl表達(dá)的白血病細(xì)胞的增殖。這樣，伊馬替尼（商品名格列衛(wèi)，Gleevec）由于對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病的突出療效，成為第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)在年上市的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑。此后，美國(guó)FDA在年又批準(zhǔn)第二個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑吉非替尼（商品名依麗薩，Iressa）用以治療非小細(xì)胞性肺癌。一般認(rèn)為它是抑制EGFR酪氨酸激酶，阻斷癌細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)刺激信號(hào)的傳導(dǎo)而發(fā)揮作用。
1、  伊馬替尼（imatinib myslate, Glivec, STI571） 商品名：格列衛(wèi) 本藥房有售
      為一種合成的苯氨嘧啶衍生物，主要治療慢性粒細(xì)胞性白血病和胃腸道基質(zhì)細(xì)胞瘤。
慢性粒細(xì)胞性白血病的分子病因是費(fèi)城染色體（Philadelphia Chromosome, Ph+），是由
染色體9和22易位所造成的。這一易位形成了P210 Bcr-Abl的融合蛋白，發(fā)生于所有CML病人保，還發(fā)生于一半Ph+的成人急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）中。Bcr-Abl已被證明是造成白血病的癌基因，大部分Ph+的兒童ALL和另一半Ph+的酸激酶的活性，可以將磷酸鹽從APT上轉(zhuǎn)到各種底物的酪氨酸殘基上面引發(fā)CML。因此，Abl蛋白酪氨酸激酶的抑制劑應(yīng)該能有效地選擇性地治療CML和其他Bcr-Abl陽性的白血病，格列衛(wèi)恰好能阻斷ATP連接到Bcr-Abl酪氨酸激酶，而抑制了后者的活性。現(xiàn)已證明它抑制所有Abl激酶，包括P210 Bcr-Abl，P185 Bcr-Abl，V-Abl和c-Abl酪氨酸激酶。此后，又證實(shí)了能抑制c-Kit酪氨酸激酶活性，而不抑制其他酪氨、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。同時(shí)，它又是PDGF-R抑制劑。這些都為它的靶向性治療打下重要的基礎(chǔ)。
       本品單藥能使98%（53/54）的慢粒白血病人獲床血液學(xué)的完全緩解（CR）,一般在給藥后3周內(nèi)出現(xiàn)。經(jīng)五個(gè)月的觀察，細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（Cytogenetic response）為53%（17/31），其中10%獲CR。在急性變期病人中，55%（21/38）有效，45%（17/38）。本品的Ⅱ期臨床研究在532名干擾素治療失敗的患者中，經(jīng)3-9個(gè)月的治療有28%的患者獲細(xì)胞遺傳學(xué)的緩解。在260名急性變期患者中，62%有效，中位生存期為6-9個(gè)月。此藥商品名Gleevec，在我國(guó)也已經(jīng)上市商品名格列衛(wèi)。
       令人十分意外的是伊馬替尼在晚期、轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)腫瘤（Gastrointestinal Stromal Tumors, GIST）的治療中，也取得了突破性的進(jìn)展。其原因是GIST表達(dá)的原癌基因c-kit并常有功能有獲得性kit突變而導(dǎo)致配體依賴性激酶活化。最初，Blanks等對(duì)36名不可切除性轉(zhuǎn)移性GISTS 病人進(jìn)行了觀察，經(jīng)免疫組化（IHC）檢查c-kic陽性表達(dá)的患者有效率為54%（19/35）。另有34%（12/35）的患者為穩(wěn)定（SD）,總的臨床受益率為88%。從而開創(chuàng)了GIST治療的新途徑。

2、  吉非替尼（gefitinib, ZD1839, Iressa）商品名：易瑞沙 本藥房有售
      是苯胺奎哪唑啉化合物（anilinoquinaziline），強(qiáng)有力的EGFR酪氨酸激酶抑制劑。EGFR在相當(dāng)一部分腫瘤中都有不同程度的表達(dá)。如結(jié)直腸癌、頭頸鱗癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、腎癌和腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等。EGFR是一種糖蛋白的跨膜受體，是酪氨酸激酶生長(zhǎng)因子受體家族的又一成員，也叫Her-1。這個(gè)家族一共4個(gè)成員，分別叫Her-1 、Her-2、Her-3和Her-4。現(xiàn)在已知EGFR在腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、修復(fù)和存活等方面具有極重要的作用，它的過度表達(dá)常預(yù)示病人預(yù)后差、轉(zhuǎn)移性、生存較短等等。EGFR抑制劑可能是通過促凋亡、抗血管生成、抗分化增殖和抗細(xì)胞遷移等主面而起作用。一旦特異性配體（ligand）如EGF或TGF-α結(jié)合上去，就能夠通過相應(yīng)酪氨酸激酶的自身磷酸化作用（autophosphorylation）而激活受體，從而激發(fā)了細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)連索反應(yīng)使DNA合成、細(xì)胞生長(zhǎng)和存活。
       吉非替尼首先在日本進(jìn)行Ⅰ期研究，主要的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、皮膚反應(yīng)等。大量的研究集中在Ⅱ、Ⅲ期觀察上，Ⅱ期在歐、美、日的結(jié)果有效率為12～19%。另有30%的病人癥狀改善、病情穩(wěn)定。是一個(gè)很好的二、三線藥物。兩國(guó)病人對(duì)吉非替尼的反應(yīng)有相當(dāng)差異。因之目前在我國(guó)和世界各地正在進(jìn)行廣泛的臨床研究。臨床前研究表明吉非替尼能提高很多高見抗腫瘤藥物的抑瘤效果，但在臨床上尚無結(jié)論。
       2004年一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)是美國(guó)Lynch等對(duì)17例肺癌病人EGFR基因突變的研究，他們發(fā)現(xiàn)在9例吉非替尼治療有效的病人中8例有基因突變；而8例無效病人均無突變。同時(shí)，Meyerson等的研究則證實(shí)5例有效病人均有EGFR基因突變；而4例無效病人也均無突變。他們還檢測(cè)日本肺癌病人基因突變率為15/58；而美國(guó)病人則為1/61，從而解釋了吉非替尼在兩國(guó)肺癌病人療效的差異。因此，資料表明EGFR基因突變可預(yù)測(cè)病人吉非替尼的反應(yīng)。因此大大提高了人們對(duì)本品的興趣。

3、  OSI-774（Tarceva）商品名：特羅凱 本藥房有售
      是另一種奎哪唑啉類化合物，可選擇性的直接抑制EGFR酪氨酸激酶并減少EGFR的
自身磷酸化作用，從而導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)停止和走向凋亡。OSI-774在Ⅱ期臨床研究中表明，經(jīng)檢查EGFR陽性的15名非小細(xì)胞患者在鉑類失敗后，有3名PR3名穩(wěn)定（SD），40%獲益。42名頭頸癌有3名PR7名SD，24%獲益。另一項(xiàng)Ⅱ期研究中的78名頭頸鱗癌經(jīng)治療后13%（10/78）PR，29%（23/78）SD。此外，在Flinkler等進(jìn)行的對(duì)晚期鉑類藥物抗拒的卵巢癌研究研究中，30名可評(píng)價(jià)患者里有4名（13%）取得PR，14名（46%）取得SD，整組的中位生存期為242天，有14名的生存超過300天。目前，結(jié)合化、放療的聯(lián)合應(yīng)用也正在進(jìn)行中。
 
三、 針對(duì)分子靶點(diǎn)的單克隆抗體
       近幾年內(nèi)美國(guó)FDA連續(xù)批準(zhǔn)6個(gè)單克隆抗體上市，第一個(gè)是治療非何杰金氏淋巴瘤美
羅華，其他是治療B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞性白血病的Campath (Alemtuzumab)，治療CD33受體陽性急性細(xì)胞性白血病Cemtuzumab (mylotarg)，治療Her-2過度表達(dá)的乳腺癌的赫賽汀，治療大腸癌的Avastin和Ctuximab。這無疑是臨床醫(yī)學(xué)制藥領(lǐng)域中的巨大突破。
1、  美羅華（Rituximab，MabThera，）通用名：利妥昔單抗 本藥房有售 
       為針對(duì)B細(xì)胞CD20抗原研制的高純度單克隆抗體。部分可變區(qū)為鼠原，其他部分和穩(wěn)
定區(qū)為人原，進(jìn)入人體后，美羅華和CD20特異性結(jié)合導(dǎo)致B細(xì)胞溶解，從而抑制B細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡和提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。1997年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。我們?cè)?0例CD20陽性的淋巴瘤病人中CR3例，PR10例，有效率為43%。和CHOP并有，有效率可達(dá)90%以上。并且不引起骨髓抑制，只有輕微的生物治療反應(yīng)。目前已在我國(guó)上市。
2、  赫賽汀（Trastuzumab, Herceptin）通用名：曲妥珠單抗   本藥房有售
       為一種重組DNA人源化IgG單克隆抗體。乳腺癌約有1/4的病人Her-2 基因過度表達(dá)，
臨床表現(xiàn)為惡性度較高，容易轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)并對(duì)治療性藥物抗拒，預(yù)后一般都不好。赫賽汀和Her-2調(diào)控的細(xì)胞表明蛋白結(jié)合，通過內(nèi)吞噬作用而離開胞膜進(jìn)入核體內(nèi)，從而使腫瘤細(xì)胞受到抑制而處于穩(wěn)定狀態(tài)。因此，HER-2不只是一個(gè)生長(zhǎng)因子受體崦是一個(gè)網(wǎng)絡(luò)受體（networking receptor）。大量臨床資料證實(shí)Herceptin單用在乳腺癌的有效率為21%，但最精彩的是它與化療的聯(lián)合應(yīng)用上。明顯提高了AC（環(huán)磷酰胺+阿霉素）或紫杉醇的有效率和生存時(shí)間。已經(jīng)于1996年經(jīng)過FDA批準(zhǔn)上市。
       體內(nèi)的研究表明，赫賽汀和去甲長(zhǎng)春花堿（Vinorelbine）有明顯的協(xié)同作用。再加上后者的無心臟毒性，非血液學(xué)毒性也不嚴(yán)重，每周給藥方法等優(yōu)點(diǎn)，使這一聯(lián)合治療很有吸引力。美國(guó)的一個(gè)Ⅱ期研究觀察了40名轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者耐受良好，整組有效率為75%，HER-2+++者有效率為80%。赫賽汀加EC（表阿霉素和環(huán)磷酰胺）的研究正在進(jìn)行，以驗(yàn)證是否心臟損害作用較阿霉素低。赫賽汀加希羅達(dá)（Xeloda）和激素的研究也在計(jì)劃中以驗(yàn)證能否克服對(duì)激素的抗拒性。所有這些研究最終將幫助醫(yī)生了解什么是最適赫賽汀加化療的方案來對(duì)付各種情況的乳腺癌。
        我們應(yīng)用赫賽汀治療30例Her-2高表達(dá)到晚期乳腺癌病人，療效滿意，特別是本品可以提高腫瘤對(duì)化療的敏感性使部分原來應(yīng)用化療無效的病人，再次獲得緩解。赫賽汀目前在我國(guó)已經(jīng)上市。

3、  C225（Cetuximab）商品名：愛必妥 通用名：西妥昔單抗 本藥房有售
     是免疫球蛋白IgGl的人源化嵌合單抗，可以阻斷EGF和TGFα與EGFR的結(jié)合。這一
競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合的后果是抑制了相關(guān)配體結(jié)合后的酪氨酸激酶活性和其后的腫瘤生長(zhǎng)。臨床上對(duì)結(jié)腸癌、頭頸部腫瘤有效。
     臨床上對(duì)121名經(jīng)5Fu和CPT-11治療后失敗的結(jié)腸癌患者進(jìn)行了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)其中72%
經(jīng)檢查為EGFR陽性。加用與以前治療無效時(shí)相同劑量的CPT-11。結(jié)果又有17%（21/121）患者獲得PR和31%（37/121）獲穩(wěn)定。總的有48%患者獲益。目前正在研究C225+CPT-11+5Fu+CF在繩索腸癌的一線治療效果。最近，M.D.Andeson腫瘤中心Hong W.K.等人報(bào)道了96名化療后轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)性頭頸部腫瘤的治療情況。在穩(wěn)定和進(jìn)展的患者中用C225加PDD4個(gè)療程。結(jié)果穩(wěn)定的患者中又有獲24%（10/41）的有效率和61%（25/41）的穩(wěn)定率；進(jìn)展的患者中獲23%（5/22）的PR率為27%（6/22）的穩(wěn)定率。以上事實(shí)說明只要阻斷了EGFR，就能重新獲得對(duì)化療的敏感性，EGFR抑制劑在一線聯(lián)合化療方案的使用有可能效果會(huì)更好。2004年FDA批準(zhǔn)C225上市。

 4、  Avastin (bevacizumab) 商品名：阿瓦斯丁

      第一種抗血管生長(zhǎng)藥物，可以阻斷對(duì)腫瘤生長(zhǎng)十分重要的血液供應(yīng)，使腫瘤不能在體
內(nèi)播散。通過Ⅲ期臨床試驗(yàn)說明能提高CPT11的療效并延長(zhǎng)病人的生存期。美國(guó)FDA在2004年已經(jīng)批準(zhǔn)用于結(jié)直腸癌的一線治療。
 
四、 針對(duì)腫瘤血管生成的血管生成抑制劑
       上世紀(jì)70年代初，哈佛大學(xué)的Folkman最早提出腫瘤生長(zhǎng)的血管依賴性假說。目前已經(jīng)成為被廣泛承認(rèn)的學(xué)說。上世紀(jì)90年代，美國(guó)NCI主要采用人臍靜血管上皮細(xì)胞培養(yǎng)法，觀察藥物對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、管腔形成、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的抑制；也使用雞胚囊膜等伴體內(nèi)試驗(yàn)；Folkman等建立的家兔及大鼠眼角膜內(nèi)腫瘤移植試驗(yàn)；此外，還建立了針對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子及其受體等測(cè)試方法。這些方法的進(jìn)展大大推動(dòng)了藥物的發(fā)展。
       近年來血管生成抑制劑的研究已成為抗癌的熱點(diǎn)之一，幾乎每年皆召開這方面的專題討論會(huì)。迄今已發(fā)展了不少血管生成抑制劑正在臨床試用。Avastin單克隆抗體是第一個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的血管生成抑制劑。抗血管生成劑的最大優(yōu)點(diǎn)之一是它不會(huì)產(chǎn)生腫瘤耐藥，在聯(lián)合化療中十分有利。
 
五、以芳香化酶為靶點(diǎn)的芳香化酶抑制劑
他莫昔芬（三苯氧胺）近30年來一直是乳腺癌激素治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物。近年來發(fā)現(xiàn)作用機(jī)制不同的芳香化酶抑制劑對(duì)雌激素敏感的乳腺癌有明顯療效。它們不阻斷雌激素的作用，但通過抑制雌激素合成的關(guān)雌激素合成的關(guān)鍵酶芳香化酶，影響雌激素合成而發(fā)揮作用。近年來美國(guó)FDA連續(xù)批準(zhǔn)了三個(gè)芳香化酶抑制劑即來曲唑（Femara, letrozole）依西美坦（Aromasin, exemestane）和芮寧德(Arimidx，anastrozole)。三者均對(duì)絕經(jīng)后晚期乳腺癌有效。近2-3年來資料表明晚期病人的療效超過他莫昔芬；在輔助治療中可以和他莫昔芬序貫應(yīng)用，減少長(zhǎng)期應(yīng)用他莫昔芬導(dǎo)致的不良事件如子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的發(fā)生。
 
六、我國(guó)正在開展的臨床研究
     我國(guó)首先開展了人參有產(chǎn)成分之一Rg3的臨床研究，初步結(jié)果說明和常用抗治療藥合用有一定增效作用。新近完成的新生血管抑制劑YH-16經(jīng)過多中心雙目對(duì)比研究證明能有效提高臨床療效和延長(zhǎng)病人的生存期。
 
七、展望：
      內(nèi)科腫瘤學(xué)是一門正在發(fā)展中的學(xué)科。腫瘤研究的各個(gè)領(lǐng)域所取得的進(jìn)展如分子生物學(xué)研究、腫瘤發(fā)展過程中的調(diào)控、單克隆抗體、基因治療等方面新藥的研究都必然會(huì)促進(jìn)臨床內(nèi)科治療的進(jìn)展。從以上討論，不難看出腫瘤靶向治療在短短幾年內(nèi)迅速發(fā)展成為一個(gè)豐富多彩的研究領(lǐng)域。這對(duì)腫瘤治療的個(gè)體化和進(jìn)一步提高療效具有十分重要的意義。 在另一方面，很多藥物也存在相當(dāng)不良反應(yīng)，臨床經(jīng)驗(yàn)也還不多。所以需要對(duì)病人、腫瘤、藥物三方面特別深入了解，謹(jǐn)慎試用也很重要。我相信隨著臨床經(jīng)驗(yàn)的積累、治療策略和用藥藝術(shù)的提高，內(nèi)科治療在綜合治療中的地位必然會(huì)有所提高，而且會(huì)給病人帶來較大的裨益。 

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