乳酸是十分有價(jià)值的腫瘤治療靶點(diǎn)

　　【摘要】乳酸被認(rèn)為是糖酵解的最終代謝廢物。腫瘤內(nèi)乳酸的產(chǎn)生和堆積能促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，且與腫瘤的預(yù)后不良有關(guān)。最近研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞也可以攝取和利用乳酸。隨著腫瘤代謝和基因治療研究的發(fā)展，已發(fā)現(xiàn)乳酸是十分有價(jià)值的腫瘤治療靶點(diǎn)。

　　腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中，組織增殖過(guò)快可造成局部組織嚴(yán)重缺氧和能量代謝不平衡。腫瘤細(xì)胞對(duì)缺血、缺氧的自身調(diào)節(jié)和適應(yīng)，主要是通過(guò)提高葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、糖酵解和形成血管體系來(lái)實(shí)現(xiàn)。而乳酸是糖酵解的最終代謝產(chǎn)物。最近研究發(fā)現(xiàn)，高血清乳酸水平與子宮頸癌、頭頸部腫瘤、高分化神經(jīng)膠質(zhì)瘤和非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后、總生存率、無(wú)瘤生存率和無(wú)轉(zhuǎn)移生存率不良有關(guān)。因此，乳酸不僅僅是一種腫瘤分子標(biāo)志物，而且具有十分重要的預(yù)后價(jià)值。

　　1 腫瘤的乳酸代謝

　　乳酸是葡萄糖轉(zhuǎn)化為谷氨酸最重要的中間產(chǎn)物，與丙酮酸之間的轉(zhuǎn)化是可逆的。正常哺乳動(dòng)物細(xì)胞，在有氧條件下糖酵解途徑受抑制，稱為Pasteur效應(yīng)。而腫瘤細(xì)胞即使在供氧充足的條件下，糖酵解代謝也明顯活躍，稱為Warburg效應(yīng)。腫瘤細(xì)胞通過(guò)活躍的糖酵解代謝產(chǎn)生大量的丙酮酸，但腫瘤細(xì)胞內(nèi)丙酮酸脫氫酶激酶可抑制線粒體內(nèi)丙酮酸脫氫酶的活性，從而抑制丙酮酸轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A進(jìn)入三羥酸循環(huán)。而腫瘤細(xì)胞內(nèi)缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α）可促進(jìn)乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH-A）和丙酮酸脫氫酶激酶的表達(dá)。大量堆積的丙酮酸在LDH-A的作用下生成乳酸。產(chǎn)生乳酸的過(guò)程為：丙酮酸 + NADH + H+→乳酸 + NAD+。

　　在供氧充足的條件下，乳酸也可以被氧化為丙酮酸，然后直接用來(lái)作為三羥酸循環(huán)的燃料。腫瘤血管旁的有氧腫瘤細(xì)胞通過(guò)單羥酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（monocarboxylate transporter，MCT）1攝取乳酸，在LDH-B的作用下轉(zhuǎn)化為丙酮酸，以作為線粒體有氧磷酸化的重要代謝底物用于產(chǎn)生能量。同事，有氧腫瘤細(xì)胞內(nèi)的乳酸氧化，有利于葡萄糖分配到無(wú)氧腫瘤細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行糖酵解，然后產(chǎn)生的乳酸在MCT4的作用下再次進(jìn)入有氧腫瘤細(xì)胞進(jìn)行氧化。乳酸氧化必須具備以下5個(gè)條件：①乳酸需進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)或由細(xì)胞直接產(chǎn)生；②需要膜耦聯(lián)單羥酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，如MCT1；③在進(jìn)入三羥酸循環(huán)之前需要LDH將乳酸轉(zhuǎn)化為丙酮酸；④需要足夠的氧氣；⑤需要能進(jìn)行三羥基循環(huán)的電子傳遞鏈的功能正常的線粒體。

　　乳酸是葡萄糖轉(zhuǎn)化為谷氨酸的最重要中間產(chǎn)物。谷氨酰胺是一種基本的氨基酸，谷氨酰胺被腫瘤細(xì)胞攝取后脫氫生成谷氨酸，后者在酶的作用下生成α-同戊二酸進(jìn)入三羥酸循環(huán)，部分氧化最終生成丙氨酸、天冬氨酸和乳酸等。同時(shí)，乳酸可向丙酮酸轉(zhuǎn)化，用于合成谷氨酸。

　　2 乳酸與腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移

　　惡性腫瘤內(nèi)乳酸堆積能夠促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。Vegran等為證實(shí)乳酸是否可以直接調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞表型，進(jìn)而調(diào)節(jié)腫瘤血管的形態(tài)學(xué)發(fā)生和灌注，進(jìn)行了一系列的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)乳酸可以通過(guò)MCT1進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞，引起IκBα的降解和磷酸化，進(jìn)而刺激自分泌核轉(zhuǎn)錄因子κB/白細(xì)胞介素8通路引起細(xì)胞的遷移和血管的形成。另外，他們還建立了人類結(jié)直腸癌和乳腺癌小鼠移植瘤模型，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞釋放的乳酸可以通過(guò)MCT4轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)一步刺激白細(xì)胞介素8依賴性腫瘤血管生成和腫瘤生長(zhǎng)。

　　高濃度的乳酸水平是腫瘤代謝適應(yīng)性的標(biāo)志，提示腫瘤預(yù)后不良。Yaligar等通過(guò)4.7T磁共振波譜成像和動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振對(duì)兩種大鼠前列腺癌生長(zhǎng)模型進(jìn)行研究。，結(jié)果發(fā)現(xiàn)乳酸能反應(yīng)前列腺癌的侵襲。另外，Bonuccelli等也研究發(fā)現(xiàn)，有氧糖酵解最終代謝產(chǎn)物3-羥基丁酸和L-乳酸均可以促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。最近，Goetze等通過(guò)Boyden小施分析研究乳酸對(duì)腫瘤細(xì)胞遷移性的影響，發(fā)現(xiàn)高濃度乳酸能抑制單核細(xì)胞遷移和細(xì)胞因子釋放，導(dǎo)致免疫逃避，從而促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。因此，腫瘤內(nèi)乳酸的堆積不僅可以反應(yīng)腫瘤的惡性程度，而且與其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。但目前仍需要進(jìn)行定量PCR和Western bolt等試驗(yàn)進(jìn)一步明確是否與糖酵解相關(guān)酶的表達(dá)和其轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)有關(guān)。

　　3 腫瘤內(nèi)乳酸的清除和利用

　　過(guò)去許多有關(guān)腫瘤乳酸的研究則重于乳酸的生成和積累。最近研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞不僅能夠攝取乳酸產(chǎn)生能量，而且可以利用乳酸生成氨基酸。在pH值依賴的條件下，試管內(nèi)宮頸癌SiHa細(xì)胞和乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞可以攝取乳酸。如腫瘤組織中乳酸的攝取與肌肉類似，則在血流豐富的區(qū)域內(nèi)乳酸的攝取率應(yīng)增加。雖肌肉和大腦組織能夠利用乳酸，但腫瘤微環(huán)境通常沒(méi)有足夠的氧氣和豐富的血管網(wǎng)以利于乳酸的利用。因此，腫瘤細(xì)胞內(nèi)乳酸的利用取決于氧氣的含量、乳酸的濃度、線粒體的狀態(tài)和MCT亞型的表達(dá)。

　　Kennedy和Dewhirst對(duì)試管內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞株和活體大鼠神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤的研究發(fā)現(xiàn)，外源性乳酸也是氧化代謝的重要物質(zhì)。將C6神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在5.5 mmol/L標(biāo)記的葡萄糖和11 mmol/L標(biāo)記的乳酸，或5.5 mmol/L標(biāo)記的葡萄糖和11 mmol/L未標(biāo)記的乳酸混合液中培養(yǎng)4 h后，收集樣品進(jìn)行核磁共振成像。根據(jù)磁共振波譜中丙氨酸和谷氨酸對(duì)應(yīng)的峰值，說(shuō)明乳酸既可以轉(zhuǎn)化成丙氨酸，也可以進(jìn)入三羥酸循環(huán)生成谷氨酸。另外研究發(fā)現(xiàn)乳酸比之葡萄糖，是更好的生成丙氨酸和谷氨酸的前體。

　　但是目前為止還沒(méi)有闡明影響乳酸利用的因素。如果乳酸的堆積與腫瘤的轉(zhuǎn)移、無(wú)瘤生存率和總生存率有關(guān)，腫瘤利用乳酸是否能夠延長(zhǎng)生命、抑制腫瘤的進(jìn)展；或者腫瘤利用乳酸能否減少乳酸的堆積，進(jìn)而減輕腫瘤惡性環(huán)境的負(fù)面影響；或者腫瘤利用乳酸能否使得腫瘤進(jìn)行有氧代謝而不是進(jìn)行Warburg效應(yīng)，從而抑制腫瘤的侵襲；乳酸氧化所需要的不斷增加的氧氣消耗是否會(huì)加重腫瘤的缺氧；而且，乳酸不一定被用于氧化供能，也可以通過(guò)轉(zhuǎn)氨基作用生成氨基酸，在這種狀態(tài)下，它是否會(huì)有利于腫瘤的蛋白合成，從而加快腫瘤的生長(zhǎng)。這些都是腫瘤乳酸代謝領(lǐng)域的重要問(wèn)題，需要更多的研究闡明腫瘤乳酸代謝的復(fù)雜機(jī)制。

　　4 乳酸與腫瘤治療

　　由于腫瘤內(nèi)乳酸堆積，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞外液成酸性，有利于腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。而且腫瘤內(nèi)酸性環(huán)境能夠增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的抵抗力。研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞內(nèi)外的pH值在腫瘤治療中有著巨大的潛力。嚙齒類動(dòng)物口服小蘇打可提高腫瘤外液的pH值，抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移和增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒藥物的反應(yīng)性，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。另外，Izumi等為解釋乳酸濃度和乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)與腫瘤侵襲性的關(guān)系，利用特異性RNA干擾技術(shù)干擾肺癌細(xì)胞株中MCT1和MCT4的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺癌細(xì)胞中MCT1和MCT4的表達(dá)和肺癌的侵襲力增強(qiáng)密切相關(guān)，進(jìn)而證明這些蛋白將成為抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的靶點(diǎn)。因此，乳酸代謝影響著腫瘤的預(yù)后、轉(zhuǎn)移和臨床治療。

　　抑制特異性高表達(dá)的糖酵解代謝酶可切斷腫瘤細(xì)胞能量供應(yīng)，而正常組織細(xì)胞不受影響。因?yàn)樵谔墙徒馔緩绞芤智闆r下，正常組織細(xì)胞可通過(guò)途徑靶向治療腫瘤已取得了有力的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，其中LDH-A是糖酵解過(guò)程的最后一個(gè)酶，塔催化丙酮酸轉(zhuǎn)化成乳酸。研究表明，LDH-A的表達(dá)降低可明顯抑制腫瘤細(xì)胞對(duì)乏氧的耐受，有望成為靶向糖酵解途徑治療惡腫瘤的靶點(diǎn)。

　　5 結(jié)語(yǔ)

　　不同腫瘤內(nèi)乳酸的含量差異很大，但即使同樣體積、同樣等級(jí)和同一實(shí)體腫瘤內(nèi)乳酸的含量差異也很大。差異性的原因和機(jī)制尚未明了，但腫瘤內(nèi)MCT的功能和相互作用的進(jìn)一步研究有利于解釋此差異性。隨著研究的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)MCT基因的表達(dá)可以抑制腫瘤細(xì)胞的遷移，增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)酸性，減低腫瘤微環(huán)境中氧濃度，間接殺死腫瘤細(xì)胞。因此，MCT基因的表達(dá)調(diào)節(jié)可以進(jìn)一步闡明腫瘤代謝與腫瘤微環(huán)境和腫瘤轉(zhuǎn)移特性的關(guān)系，但仍需更進(jìn)一步的深入研究。（來(lái)源：國(guó)際腫瘤學(xué)雜志2012年2月第39卷第2期《乳酸與腫瘤》趙士艷 黃鋼）

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