乳酸是十分有價值的腫瘤治療靶點

　　【摘要】乳酸被認為是糖酵解的最終代謝廢物。腫瘤內乳酸的產生和堆積能促進腫瘤的生長和轉移，且與腫瘤的預后不良有關。最近研究發現，腫瘤細胞也可以攝取和利用乳酸。隨著腫瘤代謝和基因治療研究的發展，已發現乳酸是十分有價值的腫瘤治療靶點。

　　腫瘤生長過程中，組織增殖過快可造成局部組織嚴重缺氧和能量代謝不平衡。腫瘤細胞對缺血、缺氧的自身調節和適應，主要是通過提高葡萄糖轉運、糖酵解和形成血管體系來實現。而乳酸是糖酵解的最終代謝產物。最近研究發現，高血清乳酸水平與子宮頸癌、頭頸部腫瘤、高分化神經膠質瘤和非小細胞肺癌的預后、總生存率、無瘤生存率和無轉移生存率不良有關。因此，乳酸不僅僅是一種腫瘤分子標志物，而且具有十分重要的預后價值。

　　1 腫瘤的乳酸代謝

　　乳酸是葡萄糖轉化為谷氨酸最重要的中間產物，與丙酮酸之間的轉化是可逆的。正常哺乳動物細胞，在有氧條件下糖酵解途徑受抑制，稱為Pasteur效應。而腫瘤細胞即使在供氧充足的條件下，糖酵解代謝也明顯活躍，稱為Warburg效應。腫瘤細胞通過活躍的糖酵解代謝產生大量的丙酮酸，但腫瘤細胞內丙酮酸脫氫酶激酶可抑制線粒體內丙酮酸脫氫酶的活性，從而抑制丙酮酸轉化為乙酰輔酶A進入三羥酸循環。而腫瘤細胞內缺氧誘導因子-1α（hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α）可促進乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH-A）和丙酮酸脫氫酶激酶的表達。大量堆積的丙酮酸在LDH-A的作用下生成乳酸。產生乳酸的過程為：丙酮酸 + NADH + H+→乳酸 + NAD+。

　　在供氧充足的條件下，乳酸也可以被氧化為丙酮酸，然后直接用來作為三羥酸循環的燃料。腫瘤血管旁的有氧腫瘤細胞通過單羥酸轉運蛋白（monocarboxylate transporter，MCT）1攝取乳酸，在LDH-B的作用下轉化為丙酮酸，以作為線粒體有氧磷酸化的重要代謝底物用于產生能量。同事，有氧腫瘤細胞內的乳酸氧化，有利于葡萄糖分配到無氧腫瘤細胞內進行糖酵解，然后產生的乳酸在MCT4的作用下再次進入有氧腫瘤細胞進行氧化。乳酸氧化必須具備以下5個條件：①乳酸需進入細胞內或由細胞直接產生；②需要膜耦聯單羥酸轉運蛋白，如MCT1；③在進入三羥酸循環之前需要LDH將乳酸轉化為丙酮酸；④需要足夠的氧氣；⑤需要能進行三羥基循環的電子傳遞鏈的功能正常的線粒體。

　　乳酸是葡萄糖轉化為谷氨酸的最重要中間產物。谷氨酰胺是一種基本的氨基酸，谷氨酰胺被腫瘤細胞攝取后脫氫生成谷氨酸，后者在酶的作用下生成α-同戊二酸進入三羥酸循環，部分氧化最終生成丙氨酸、天冬氨酸和乳酸等。同時，乳酸可向丙酮酸轉化，用于合成谷氨酸。

　　2 乳酸與腫瘤的生長和轉移

　　惡性腫瘤內乳酸堆積能夠促進腫瘤的生長和轉移。Vegran等為證實乳酸是否可以直接調節內皮細胞表型，進而調節腫瘤血管的形態學發生和灌注，進行了一系列的研究。結果發現乳酸可以通過MCT1進入內皮細胞，引起IκBα的降解和磷酸化，進而刺激自分泌核轉錄因子κB/白細胞介素8通路引起細胞的遷移和血管的形成。另外，他們還建立了人類結直腸癌和乳腺癌小鼠移植瘤模型，發現腫瘤細胞釋放的乳酸可以通過MCT4轉運，進一步刺激白細胞介素8依賴性腫瘤血管生成和腫瘤生長。

　　高濃度的乳酸水平是腫瘤代謝適應性的標志，提示腫瘤預后不良。Yaligar等通過4.7T磁共振波譜成像和動態對比增強磁共振對兩種大鼠前列腺癌生長模型進行研究。，結果發現乳酸能反應前列腺癌的侵襲。另外，Bonuccelli等也研究發現，有氧糖酵解最終代謝產物3-羥基丁酸和L-乳酸均可以促進腫瘤的生長和轉移。最近，Goetze等通過Boyden小施分析研究乳酸對腫瘤細胞遷移性的影響，發現高濃度乳酸能抑制單核細胞遷移和細胞因子釋放，導致免疫逃避，從而促進腫瘤的轉移。因此，腫瘤內乳酸的堆積不僅可以反應腫瘤的惡性程度，而且與其遠處轉移密切相關。但目前仍需要進行定量PCR和Western bolt等試驗進一步明確是否與糖酵解相關酶的表達和其轉運系統有關。

　　3 腫瘤內乳酸的清除和利用

　　過去許多有關腫瘤乳酸的研究則重于乳酸的生成和積累。最近研究發現，腫瘤細胞不僅能夠攝取乳酸產生能量，而且可以利用乳酸生成氨基酸。在pH值依賴的條件下，試管內宮頸癌SiHa細胞和乳腺癌MDA-MB-231細胞可以攝取乳酸。如腫瘤組織中乳酸的攝取與肌肉類似，則在血流豐富的區域內乳酸的攝取率應增加。雖肌肉和大腦組織能夠利用乳酸，但腫瘤微環境通常沒有足夠的氧氣和豐富的血管網以利于乳酸的利用。因此，腫瘤細胞內乳酸的利用取決于氧氣的含量、乳酸的濃度、線粒體的狀態和MCT亞型的表達。

　　Kennedy和Dewhirst對試管內神經膠質細胞株和活體大鼠神經膠質細胞瘤的研究發現，外源性乳酸也是氧化代謝的重要物質。將C6神經膠質細胞在5.5 mmol/L標記的葡萄糖和11 mmol/L標記的乳酸，或5.5 mmol/L標記的葡萄糖和11 mmol/L未標記的乳酸混合液中培養4 h后，收集樣品進行核磁共振成像。根據磁共振波譜中丙氨酸和谷氨酸對應的峰值，說明乳酸既可以轉化成丙氨酸，也可以進入三羥酸循環生成谷氨酸。另外研究發現乳酸比之葡萄糖，是更好的生成丙氨酸和谷氨酸的前體。

　　但是目前為止還沒有闡明影響乳酸利用的因素。如果乳酸的堆積與腫瘤的轉移、無瘤生存率和總生存率有關，腫瘤利用乳酸是否能夠延長生命、抑制腫瘤的進展；或者腫瘤利用乳酸能否減少乳酸的堆積，進而減輕腫瘤惡性環境的負面影響；或者腫瘤利用乳酸能否使得腫瘤進行有氧代謝而不是進行Warburg效應，從而抑制腫瘤的侵襲；乳酸氧化所需要的不斷增加的氧氣消耗是否會加重腫瘤的缺氧；而且，乳酸不一定被用于氧化供能，也可以通過轉氨基作用生成氨基酸，在這種狀態下，它是否會有利于腫瘤的蛋白合成，從而加快腫瘤的生長。這些都是腫瘤乳酸代謝領域的重要問題，需要更多的研究闡明腫瘤乳酸代謝的復雜機制。

　　4 乳酸與腫瘤治療

　　由于腫瘤內乳酸堆積，導致腫瘤細胞外液成酸性，有利于腫瘤的侵襲和轉移。而且腫瘤內酸性環境能夠增強腫瘤細胞對化療藥物的抵抗力。研究發現，調節腫瘤細胞內外的pH值在腫瘤治療中有著巨大的潛力。嚙齒類動物口服小蘇打可提高腫瘤外液的pH值，抑制腫瘤的轉移和增強腫瘤細胞對細胞毒藥物的反應性，具有重要的臨床應用價值。另外，Izumi等為解釋乳酸濃度和乳酸轉運體的表達與腫瘤侵襲性的關系，利用特異性RNA干擾技術干擾肺癌細胞株中MCT1和MCT4的表達，結果發現肺癌細胞中MCT1和MCT4的表達和肺癌的侵襲力增強密切相關，進而證明這些蛋白將成為抑制腫瘤侵襲和轉移的靶點。因此，乳酸代謝影響著腫瘤的預后、轉移和臨床治療。

　　抑制特異性高表達的糖酵解代謝酶可切斷腫瘤細胞能量供應，而正常組織細胞不受影響。因為在糖酵解途徑受抑情況下，正常組織細胞可通過途徑靶向治療腫瘤已取得了有力的實驗證據，其中LDH-A是糖酵解過程的最后一個酶，塔催化丙酮酸轉化成乳酸。研究表明，LDH-A的表達降低可明顯抑制腫瘤細胞對乏氧的耐受，有望成為靶向糖酵解途徑治療惡腫瘤的靶點。

　　5 結語

　　不同腫瘤內乳酸的含量差異很大，但即使同樣體積、同樣等級和同一實體腫瘤內乳酸的含量差異也很大。差異性的原因和機制尚未明了，但腫瘤內MCT的功能和相互作用的進一步研究有利于解釋此差異性。隨著研究的進展，發現調節MCT基因的表達可以抑制腫瘤細胞的遷移，增加腫瘤細胞內酸性，減低腫瘤微環境中氧濃度，間接殺死腫瘤細胞。因此，MCT基因的表達調節可以進一步闡明腫瘤代謝與腫瘤微環境和腫瘤轉移特性的關系，但仍需更進一步的深入研究。（來源：國際腫瘤學雜志2012年2月第39卷第2期《乳酸與腫瘤》趙士艷 黃鋼）

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